色瑞替尼及其中间体的制备方法与流程

技术特征：

1.色瑞替尼的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：

(1)于溶剂中，化合物1-二盐酸盐与2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺化合物3偶联生成5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐，化合物4；

(2)于溶剂中，化合物4加碱游离生成色瑞替尼：

反应式一所示

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2.根据权利要求1所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)：化合物3与化合物1的摩尔比为1.0～1.3﹕1，优选为1.1﹕1；反应温度50℃～95℃，优选87℃～95℃回流；反应时间10～36小时，优选18～24小时；反应溶剂为异丙醇。

3.根据权利要求1所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)：碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠；优选氢氧化钠；氢氧化钠与化合物4的摩尔比为2.0～3.0﹕1，优选2.3～2.5﹕1；反应温度为10℃～70℃，优选50℃～60℃；反应溶剂为乙醇。

4.中间体(4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-氨基-苯基)-哌啶盐酸盐，化合物1-二盐酸盐的制备方法：反应式二所示：

其特征在于，该方法包括下列步骤：

(1)由(4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-吡啶于溶剂中，使用还原剂还原反应得2-异丙氧基-5-甲基-4-(吡啶-4-基)苯胺；

(2)由2-异丙氧基-5-甲基-4-(吡啶-4-基)苯胺在溶剂中，加入盐酸，以金属催化剂催化氢化还原得(4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-氨基-苯基)-哌啶盐酸盐，化合物1-二盐酸盐。

5.根据权利要求4所述的中间体(4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-氨基-苯基)-哌啶盐酸盐，化合物1-二盐酸盐的制备方法，其特征在于，

步骤(1)所述还原剂选自钯碳、雷尼镍、锌粉或铁粉；优选为钯碳,；所述还原剂使用量为原料(4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基-苯基)-吡啶的0.5％～10％，优选为2％～5％，最优选为3％；反应溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，优选为甲醇；反应温度为10℃～60℃，优选为20℃～50℃，最优选为30℃～40℃；加氢化压力为0.1Mpa～1.0Mpa,优选为0.2Mpa～0.6Mpa,最优选为0.4Mpa～0.5Mpa；反应时间为1小时～25小时，优选为3小时～20小时，最优选为4小时～16小时。

6.根据权利要求4所述的中间体(4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-氨 基-苯基)-哌啶盐酸盐，化合物1-二盐酸盐的制备方法，其特征在于，

步骤(2)所述金属催化剂为铂碳，使用量为中间体2-异丙氧基-5-甲基-4-(吡啶-4-基)苯胺的1％～30％，优选为5％～15％，最优选为10％；反应溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，优选为甲醇；反应温度为10℃～60℃，优选为20℃～50℃，最优选为30℃～40℃；加氢压力为0.1Mpa～2.0Mpa,优选为0.7Mpa～1.2Mpa,最优选为1.0Mpa；反应时间为1小时～25小时，优选为6小时～20小时，最优选为12小时～16小时。

7.中间体2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺，化合物3的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：

(1)于溶剂中，加入碱，以2-巯基苯胺为原料与2-溴丙烷发生取代反应生成2-(异丙基)苯胺盐酸盐。

(2)于溶剂中，2-(异丙基)苯胺盐酸盐与2,4,5-三氯嘧啶在碱作用下，与嘧啶环4位氯发生取代反应，偶联生成2,5-二氯-N-(2-(异丙基硫基)苯基)嘧啶-4-胺，化合物2；

(3)于溶剂中，化合物2再经氧化剂发生氧化反应生成色瑞替尼关键中间体2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺，化合物3，

反应式三所示：

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8.根据权利要求7所述的中间体2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺，化合物3的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)2-溴丙烷与原料2-巯基苯胺的摩尔比为1.0～1.3﹕1，优选1.0﹕1；反应时间2小时～16小时，优选2小时；反应溶剂为乙醇。

9.根据权利要求7所述的中间体2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺，化合物3的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)反应温度为70～110℃，优选100～110℃回流。反应时间2～24小时，优选3～5小时；反应溶剂为异丙醇。

10.根据权利要求7所述的中间体2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺，化合物3的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)氧化剂为双氧水或间氯过氧苯甲酸；优选双氧水；双氧水与化合物2的摩尔比为2.5～4.0﹕1，优选为2.5～3.5﹕1，最优选为2.8﹕1；反应时间2～24小时，优选3～5小时；反应溶剂为冰醋酸。