乙基纤维素聚合物颗粒的粒度减小的制作方法

乙基纤维素聚合物颗粒的分散液适用于多种目的，例如制造可控的逐渐释放的医药配制物。出于多种目的，期望所分散的乙基纤维素聚合物颗粒的粒度尽可能小。s.schindhelm等人在“通过搅拌器珠磨机对乙基纤维素进行湿式超细研磨(wetultrafinegrindingofethylcellulosebyagitatorbeadmill)”(https：//www.oth-regensburg.de/fileadmin/media/fakultaeten/ei/forschung_projekte/arc_schindhelm.pdf)中揭露了使用研磨珠粒在0.6到0.8mm粒度范围内的搅拌器珠磨机生产乙基纤维素聚合物分散液。s.schindhelm等人陈述了适用粒度是1到4μm。期望提供一种生产其中粒度甚至更小的乙基纤维素聚合物分散液的方法。以下是本发明的陈述。本发明的第一方面是一种减小乙基纤维素聚合物颗粒粒度的方法，所述方法包含(a)提供浆液，所述浆液包含(i)水(ii)所述乙基纤维素颗粒，其中所述乙基纤维素聚合物颗粒具有100μm或更小的d50；(iii)表面活性剂，按所述浆液的固体重量计，所述表面活性剂包含1.2重量％或更多的阴离子型表面活性剂，其条件是如果阴离子型表面活性剂的量按所述浆液的固体重量计是2.5重量％或更小，那么所述表面活性剂按所述浆液的固体重量计进一步包含5重量％或更多的稳定剂，其中所述稳定剂选自由水溶性聚合物、水溶性脂肪醇和其混合物组成的群组；(b)在搅拌介质研磨机中研磨所述浆液，所述研磨机具有中值粒度为550μm或更小的一堆介质颗粒。本发明的第二方面是乙基纤维素聚合物颗粒于水性介质中的分散液，其中所述水性介质包含水，其中90体积％或更多的所述乙基纤维素聚合物颗粒具有2μm或更小的直径，并且其中所述分散液包含表面活性剂，按所述分散液的固体重量计，所述表面活性剂包含1.2重量％或更多的阴离子型表面活性剂，其条件是如果阴离子型表面活性剂的量按所述分散液的固体重量计是2.5重量％或更小，那么所述表面活性剂按所述分散液的固体重量计进一步包含5重量％或更多的稳定剂，其中所述稳定剂选自由水溶性聚合物、水溶性脂肪醇和其混合物组成的群组。以下是附图简要说明。图1绘示了搅拌介质研磨机的一个实施例。图2绘示了本发明的研磨步骤的一个实施例。图3绘示了搅拌介质研磨机的另一个实施例。以下是本发明的详细说明。如本文所用，除非上下文另作明确指示，否则以下术语具有所指定的定义。如本文所用，按组合物的重量计，水性组合物具有20重量％或更多的水。如本文所用，分散液是一种组合物，其含有在25℃下呈液态的连续介质且含有遍布于连续液体介质中的离散物质颗粒(本文中称为“分散颗粒”)。如本文所用，水性分散液是一种作为分散液的水性组合物，其中按连续液体介质的重量计，连续液体介质含有50重量％或更多的水。溶解于连续液体介质中的物质在本文中被认为是连续液体介质的一部分。所有分散颗粒的集合在本文中称为分散液中的“固相”。如本文所用，水性组合物中的“固体”是当水和具有250℃或更小沸点的化合物已经从水性组合物中除去时仍存在的物质。水性组合物的“固体重量”是固体的重量。如本文所用，水性组合物的“固含量”是固体的量。固含量是通过按水性组合物总重量计的重量百分比或按水性组合物总体积计的体积分率来表征。分散液是稳定的。即，当分散液在25℃下储存24小时时，90体积％或更多的分散颗粒仍遍布于连续介质中且不会沉降到容器底部或浮到分散液顶部或彼此凝结。如本文所用，浆液是连续液体介质与离散固体颗粒的混合物。浆液可以是稳定的或可以是不稳定的。当对浆液进行充分的机械搅拌时，固体颗粒将遍布于连续液体介质中。当机械搅拌不存在时，固体颗粒通过沉降到容器底部或浮到连续液体介质的顶部而可以或可以不与连续液体介质分离。一堆颗粒可以根据颗粒粒度表征。颗粒粒度是通过颗粒直径表征。如果颗粒不是球形，那么直径在本文中被认为是体积与颗粒相同的球体的直径。一堆颗粒的颗粒粒度是通过dxy形式的参数来表征，其中xy是01到99二位数。参数dxy是经选择的直径，以便集合中的颗粒xy体积％具有dxy或更小的直径。举例来说，d50是使得集合中50体积％的颗粒具有d50或更小直径的直径。如本文所用，乙基纤维素聚合物意指其中重复葡萄糖单元上的一些羟基转化成乙醚基团的纤维素衍生物。乙醚基团的数目可以变化。usp专论要求乙醚含量是44％到51％。如本文所用，乙基纤维素聚合物的粘度是那种乙基纤维素聚合物在溶剂中的5重量％溶液(按溶液重量计)的粘度。溶剂是80重量％甲苯和20重量％乙醇的混合物。溶液的粘度是用乌氏粘度计(ubbelohdeviscometer)在25℃下测量。如本文所用，脂肪酸是具有羧基和脂肪基团的化合物。脂肪基团是含有8个或更多个碳原子的彼此连接的碳原子的直链或分支链。烃脂肪基团仅含有碳原子和氢原子。如果将2克或更多化合物在25℃下溶解于100克水中，那么化合物在本文中被认为具有水溶性。只要2克或更多的化合物的水溶液在25℃下是稳定的溶液，那么所述化合物被认为具有水溶性，即使必需将水加热到高于25℃的温度才形成溶液。如本文所用，“聚合物”是由较小化学重复单元的反应产物组成的相对较大分子。聚合物可以具有单一类型的重复单元(“均聚物”)或其可以具有超过一种类型的重复单元(“共聚物”)。共聚物可以具有无规排列、依序排列、嵌段排列、按其它排列或其任何混合物或组合的各种类型的重复单元。聚合物具有2,000道尔顿或更高的重均分子量。如果聚合物当存在于水溶液中时，在3到11的任何ph下，任何共价结合的离子基团的量不明显，那么水溶性聚合物在本文中被认为是中性水溶性聚合物。如本文所用，“量不明显”意指每克聚合物的离子基团是0到0.001毫当量。如本文所用，阴离子型表面活性剂是一种含有一或多个脂肪基团和一或多个阴离子型基团的化合物分子。阴离子型基团是一种当存在于水中时、在包括ph8到9的ph范围内呈阴离子状态的基团。即，当水中存在多种阴离子型表面活性剂分子时，存在其中90摩尔％或更多的阴离子型基团呈阴离子状态的ph值范围，且ph范围包括8到9的ph值。如本文所用，脂肪醇是一种含有一或多个脂肪基团和一或多个羟基的化合物分子。脂肪醇分子不含与羟基不同的任何酸性基团。脂肪醇分子不含任何硫酸根、磺酸根、磷酸根或羧酸根基团。如本文所用，搅拌介质研磨机是一种装备，其包括容器、位于容器内部的研磨介质、一或多个对研磨介质施加机械搅拌的搅拌器以及任选的其它部件。本发明中可以使用任何乙基纤维素聚合物。乙基纤维素聚合物中的乙醚含量是44％或更多；优选47％或更多；更优选48％或更多。乙基纤维素聚合物中的乙醚含量是51％或更少；优选50％或更少。乙基纤维素聚合物的粘度优选2mpa-s或更高；更优选5mpa-s或更高；更优选12mpa-s或更高；更优选16mpa-s或更高。乙基纤维素聚合物的粘度优选120mpa-s或更低；更优选100mpa-s或更低；更优选80mpa-s或更低；更优选60mpa-s或更低；更优选40mpa-s或更低；更优选30mpa-s或更低。可以用于本发明的乙基纤维素聚合物的市售形式包括例如以名称ethoceltm购自陶氏化学公司(thedowchemicalcompany)的那些乙基纤维素聚合物。本发明实例中所用的乙基纤维素聚合物可以具有48.0到49.5％乙醚含量的ethoceltm标准物4、ethoceltm标准物7、ethoceltm标准物10、ethoceltm标准物20、ethoceltm标准物45或ethoceltm标准物100购自陶氏化学公司。适用于本发明实施例的其它市售乙基纤维素聚合物包括获自亚什兰公司(ashland，inc.)的某些等级的aqualontm乙基纤维素，以及获自ashacellulosepvt.ltd的某些等级的ashaceltm乙基纤维素聚合物。本发明涉及提供含有水、乙基纤维素聚合物颗粒和表面活性剂的浆液。优选的是，浆液中的连续液体介质含有按连续液体介质的重量计50％或更多；更优选70％或更多；更优选80％或更多的量的水。浆液含有d50为100μm或更小；优选50μm或更小；更优选25μm或更小的乙基纤维素聚合物颗粒。用于制备乙基纤维素聚合物颗粒的一些典型制造方法生产的颗粒集合具有超过100μm的d50。如果期望使用乙基纤维素聚合物颗粒的这种集合，那么可以对所述集合进行任何一或多种粒度减小方法中的一或多个操作，包括例如干磨、球磨、喷射研磨、在搅拌介质研磨机中进行的湿式研磨，或其组合。当必需使用粒度减小工艺生产d50为100μm或更低的颗粒集合时，优选的粒度减小方法是喷射研磨。浆液含有阴离子型表面活性剂。优选的阴离子型表面活性剂具有单一脂肪基团。表面活性剂中的优选脂肪基团具有10个或更多个碳原子。表面活性剂中的优选脂肪基团具有18个或更少碳原子；更优选16个或更少碳原子；更优选14个或更少碳原子。优选阴离子型基团是硫酸根、磺酸根、磷酸根和羧酸根；更优选硫酸根和磺酸根；更优选硫酸根。在一些实施例中，浆液含有一或多种选自水溶性聚合物、水溶性脂肪醇和其混合物的稳定剂。在水溶性聚合物中，优选聚乙烯醇(pva)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)，以及作为纤维素衍生物的中性水溶性聚合物。优选pva。在脂肪醇中，优选具有脂肪羧酸与多羟基醇所形成的酯的结构的脂肪酯(本文中称“e1酯”)，其中多官能醇上的一或多个羟基仍作为羟基存在。在e1酯中，优选其中多羟基醇的残基是甘油残基的那些酯。在e1酯中，优选剩有两个羟基的那些酯。在e1酯中，优选其中脂肪酸残基是具有14个或更多、更优选16个或更多碳原子的脂肪基团的脂肪酸的那些酯。在e1酯中，优选其中脂肪酸残基是具有22个或更少碳原子的脂肪基团的脂肪酸的那些酯。在e1酯中，优选脂肪酸残基是具有脂肪基团的脂肪酸的那些酯，所述脂肪基团是不具有双键的烃脂肪基团。优选的脂肪酸残基是硬脂酸残基。在脂肪醇中，优选分子量为1,000或更小；更优选750或更小；更优选500或更小的那些醇。按浆液的固体重量计，阴离子型表面活性剂的量是1重量％或更多。按浆液的固体重量计，当阴离子型表面活性剂的量是2.5重量％或更小时，还存在一或多种稳定剂。当存在稳定剂时，按浆液的固体重量计，稳定剂的量优选5重量％或更多；优选6重量％或更多。当存在稳定剂时，按浆液的固体重量计，稳定剂的量优选15重量％或更小；更优选12重量％或更小；更优选10重量％或更小。“浆液的固体重量”不包括任何研磨介质的重量。浆液的固体重量包括固体的重量，所述固体包括乙基纤维素聚合物、阴离子型表面活性剂、稳定剂(若存在)以及溶解于水性液体介质中或在水性液体介质中形成稳定分散液的任何物质。按浆液的固体重量计，当阴离子型表面活性剂的量超过2.5重量％时，任选地使用包括稳定剂的其它表面活性剂，然而优选使用包括稳定剂的其它表面活性剂。优选的是，按浆液的固体重量计，稳定剂的量是5重量％或更多(不论阴离子型表面活性剂的量)。优选的是，按浆液的固体重量计，阴离子型表面活性剂的量超过2.5重量％。优选的是，浆液含有极少的或不含有除水、乙基纤维素聚合物、阴离子型表面活性剂和稳定剂之外的物质。即，按浆液的固体重量计，除水、乙基纤维素聚合物、阴离子型表面活性剂和稳定剂之外的物质的量优选0到3重量％；更优选0到1重量％；更优选0到0.3重量％；更优选0到0.1重量％。本发明的方法涉及搅拌介质研磨机的使用。搅拌介质研磨机含有研磨介质。研磨介质是一或多种材料的颗粒，其中的每一者比乙基纤维素聚合物颗粒更硬。研磨介质优选玻璃、钢和陶瓷；更优选陶瓷；更优选含有氧化锆的陶瓷；更优选含有二氧化锆和氧化钇的陶瓷。研磨介质优选呈球形或近似呈球形的圆形颗粒。研磨介质优选具有2mm或更小；更优选1mm或更小；更优选500μm或更小的d50。搅拌介质研磨机包括搅拌器。搅拌器是相对于容器运动且促使研磨介质颗粒彼此间碰撞的物体。搅拌器优选附接有盘片或销或这两者的旋转轴杆和产生环形间隙的转子；更优选附接有盘片或销或这两者的旋转轴杆；更优选附接有盘片的旋转轴杆。旋转轴杆可以是空心或实心的。旋转轴杆优选圆柱形。旋转轴杆优选圆筒，所述圆筒以旋转轴与圆筒几何轴相同的方式旋转。使用旋转轴杆时，容器内部优选具有与旋转轴杆相同的几何轴的圆柱形容积。当销附接到旋转轴杆时，优选的是，销的圆柱形直径小于容器内部圆柱形容积的直径。当销附接到旋转轴杆时，销优选垂直于旋转轴。任选地，销附着在容器内壁上，使得附接到旋转轴杆的销靠近附着在内壁的销经过。当盘片附接到旋转轴杆时，优选的是，每个盘片的平面垂直于旋转轴。当盘片附接到旋转轴杆时，每个盘片的直径与容器圆柱形内部的直径比率是0.5∶1或更大；更优选0.75∶1或更大；更优选0.9∶1或更大。盘片任选地具有穿过盘片平面的孔。在使用旋转轴杆的搅拌介质研磨机中，研磨机可以垂直或水平地定向。本发明方法中的温度优选通过测量浆液在搅拌介质研磨机出口的温度来表征。温度可以通过温度计、电热调节器、热电偶或其它温度测量装置测量。优选的是，温度在制程期间仍低于20℃；更优选17℃或更低；更优选16℃或更低；更优选15℃或更低；更优选14℃或更低。温度优选高于0℃，更优选4℃或更高；更优选6℃或更高。适合搅拌介质研磨机的一个实例绘示于图1中。容器1的内部容积是封闭的。容器1是圆筒，其轴与轴杆3的旋转轴相同。那个内部容积内部是研磨介质2和旋转轴杆3和附接到旋转轴杆3的圆板4。预期研磨介质2的量大于图1所示的量。旋转轴杆3由驱动机构7驱动，所述驱动机构可以是电动机或附接到电动机的耦接件。旋转轴杆3围绕轴旋转，所述轴处于图平面中的旋转轴杆3的中心内。浆液通过入口5进入，遇到研磨介质2且通过网格8，所述网格让浆液通过，但截留了研磨介质2。浆液然后通过出口6离开。搅拌介质研磨机(如图1中所示)可以在空间中竖直或水平定向。如果其水平定向，那么网格8可能不是必需的，因为出口6位于研磨机的顶面。优选的是，浆液多次传送通过搅拌介质研磨机。优选的是，浆液通过再循环环路传送，其中浆液传送通过搅拌介质研磨机，然后传送通过热交换器，且然后再次传送通过搅拌介质研磨机。可接受的热交换器包括一或多种以下类型的热交换器：双管式、壳管式、板式、板壳式、绝热轮式和板翅片式。优选的是，热交换器使用冷却剂流体吸收浆液的热量，且使用制冷机构冷却冷却剂流体。图2中绘示了适合再循环环路的一个实例。浆液通过入口5进入搅拌介质研磨机1且通过出口6离开。使用温度测量装置22靠近出口6测量浆液温度。浆液通过传递管23传送。浆液传送通过热交换器25，所述热交换器由恒温调节机构24控制。浆液进入储槽27，其通过电动机驱动的搅拌器26搅拌。利用泵28使浆液移动通过传递管23。在热交换器中，优选如下热交换器：其中使浆液与一或多个金属板接触，且热交换流体位于那些金属板的另一侧，以便在浆液与热交换流体之间发生任何混合的情况下，使热量可以从浆液传递到热交换流体。优选的是，热交换流体在热交换器中循环。优选的是，热交换器装备有用于冷却热交换流体的设备。优选的是，本发明方法的产物是具有2μm或更小；更优选1μm或更小d90的乙基纤维素聚合物颗粒的水性分散液。优选的是，通过本发明方法产生的分散液中的表面活性剂的类型和量与上文关于方法中所用的浆液所述的那些相同。优选的是，按连续液体介质的重量计，分散液中的连续液体介质含有量为60重量％或更多；更优选70重量％或更多；更优选80重量％或更多；更优选90重量％或更多的水。优选的是，按固相的总干重计，水性分散液中的分散颗粒含有量为40重量％或更多；更优选50重量％或更多；更优选60重量％或更多的乙基纤维素聚合物。优选的是，按固相的总干重计，水性分散液中的分散颗粒含有量为90重量％或更少；更优选80重量％或更少的乙基纤维素聚合物。分散颗粒在本文中被认为含有位于颗粒内部的物质和位于颗粒表面上的物质，如分散剂或表面活性剂。按水性组合物的重量计，水性分散液优选具有5重量％或更多；更优选10重量％或更多；更优选15重量％或更多；更优选20重量％或更多的固含量。按水性组合物的重量计，水性分散液优选具有55重量％或更小；更优选50重量％或更小；更优选45重量％或更小；更优选40重量％或更小；更优选35重量％或更小的固含量。以下是本发明的实例。所用的材料和缩写如下：ex＝实例(编号结尾有“c”的实例是比较实例)珠粒1＝silibeadstm型zy钇稳定化氧化锆，得自sigmundlindner，粒度范围是“1.0mm”(0.8-1.0mm)珠粒2＝silibeadstm型zy钇稳定化氧化锆，得自sigmundlindner，粒度范围为“0.4mm”(0.3-0.4mm)ec1＝ethoceltmstd20乙基纤维素聚合物surf＝表面活性剂sds＝十二烷基硫酸钠(阴离子型表面活性剂)dsss＝磺基琥珀酸酯二辛钠(阴离子型表面活性剂)stab１a＝myveroltm18-04k乳化剂，得自kerry；单硬脂酸甘油酯stab1b＝myveroltm18-07k，得自kerry的乳化剂；单硬脂酸甘油酯，组成与stab1a相同，但等级不同stab2＝carbowaxtmsentrytmpeg300聚乙二醇，得自陶氏化学公司.stab3＝tweentm80聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，得自crodapva＝mowiwoltm8-88聚乙烯醇，得自sigma-aldrich.ca＝柠檬酸sa＝硬脂酸ssl＝硬脂酰乳酰乳酸钠(阴离子型表面活性剂)x-y℃＝温度值范围研磨程序：所有研磨均在netzschgmbh的labstartm1实验室搅拌器珠磨机(研磨室容积是0.5l)中、在含水浆液中进行。轴向抽吸悬浮液通过研磨机和具有空隙200或500μm筛网的筛分筒以阻止研磨珠粒离开研磨室。研磨室是衬有聚氨酯的不锈钢且搅拌器是不锈钢。研磨介质是珠粒1或珠粒2。温度控制是借助于再循环通过外部热交换器来提供。使用beckmancoulterls13320激光衍射粒度分析仪测量浆液样品的粒度分布(psd)。产生浆液(a)将水(4596g)、ec1乙基纤维素聚合物(477g)和珠粒1(1729g)混合在一起，且整体在不含表面活性剂的情况下，在温度保持12℃到13℃的情况下，使用0.5mm的出口筛孔尺寸，以3600rpm进行预研磨。总共14小时的研磨时间之后，使d90减小到12.3μm。实例1：浆液的研磨如上文所述产生的浆液(a)的一部分(790g)用水(200g)稀释，与stab1(4.89g)、sds(2.15g)和珠粒2混合且在温度保持11℃到12℃的情况下，使用0.2mm的出口筛孔尺寸，以3600rpm进行研磨。总共7.75小时的研磨时间之后，使d90减小到0.497um。实例2：其它样品使用实例1的方法，研磨多个其它样品。条件和结果如下：(1)温度(2)重量，按浆液的固体重量计(3)比能(kwh/kg)(4)未评价比较实例2-1-c到2-5-c由于其不具有阴离子型表面活性剂而具有对比性。比较实例2-6-c由于sds的量低于2.5％且不存在稳定剂而具有对比性。所有比较实例2-1-c到2-6-c均展示了相对较高的d50和d90值。编号2-72-8-c2-92-102-112-12介质(mm)0.40.40.40.40.40.4温度(1)(℃)14-1512-149-111311-1312-13阴离子型表面活性剂sds无sdssdssdssds阴离子型表面活性剂％(2)3.102.92.97.12.0稳定剂无stab1astab1astab1bpvastab1a稳定剂％(2)06.96.54.18.8％7.8比能(3)35.730.675.541.083.370.4d50(μm)0.448.90.460.290.170.35d90(μm)1.0118.11.880.660.520.74(1)-(4)如上比较实例2-8-c由于其不具有阴离子型表面活性剂而具有对比性，且其展示了相对较高的d50和d90值。实例2-7和2-9到2-12都展示了低得多的d50和d90值。编号2-132-142-15-c2-16-c介质(mm)0.40.410.4温度(1)(℃)11-129-1123-2625-27阴离子型表面活性剂sdssdsdsssdsss阴离子型表面活性剂％(2)3.1％3.31.651.65第一稳定剂stab1astab1b甘油甘油第一稳定剂％(2)6.93.39.99.9比能(3)66.2na(4)24.0na(4)d50(μm)0.160.3114.08.7d90(μm)0.500.7032.317.8(1)-(4)如上实例2-13和2-14展示了较低的d50和d90值。比较实例2-15-c和2-16-c因甘油不是脂肪醇而具有对比性，且因此2-15-c或2-16-c中不存在必需类型的稳定剂。编号2-172-182-192-20-c2-21-c2-22介质(mm)0.40.40.40.40.40.4温度(1)(℃)na(4)17-1917-231211-1214-31阴离子型表面活性剂dsssdsssdsssssl无sds阴离子型表面活性剂％(2)6.46.42.91.103.9第一稳定剂甘油甘油甘油stab1astab1astab1b第一稳定剂％(2)38.849.725.55.28.62.9第二稳定剂cacasa无stab2无第二稳定剂％(2)0.50.51.804.90第三稳定剂％无无stab3无无无第三稳定剂％(2)001.7000比能(3)26.5na(4)na(4)76.687.6na(4)d50(μm)5.21.22.91.35.51.7d90(μm)12.14.17.75.210.46.5(1)-(4)如上实例2-17到2-19属于本发明。然而，实例2-17到2-19使用dss作为阴离子型表面活性剂，且其表现不如使用sds作为阴离子型表面活性剂的实例那样好。比较实例2-20-c因阴离子型表面活性剂的量过低而具有对比性。比较实例2-21-c因不存在阴离子型表面活性剂而具有对比性。实例2-22属于本发明；其因为温度在制程期间的部分时间内上升超过20℃而展示了相对较大的d50和d90值，且实例2-22的表现不如其中温度在整个制程中保持低于20℃的实例那样好。实例3：温度效应如实例1中所述制备浆液且研磨。介质粒度是0.4μm。阴离子型表面活性剂是2.9％sds。稳定剂是6.5％stab１。在整个研磨过程中，每隔一定时间测量粒度，且温度在研磨过程中发生变化。结果如下：时间(小时)温度(℃)d90(μm)1.233022.92.53122.64.75319.07.253212.08.25226.89175.310.6164.911.5175.013117.415.511118.216.51113.517.25110.51实例3表明在高于15℃的温度下研磨11.5小时不会产生低于1μm的d90。当温度降低时，在11℃下再过6.25小时产生了低于1μm的d90。实例4：温度效应如实例1中所述制备且研磨浆液。介质粒度是0.4μm。阴离子型表面活性剂是3.1％sds。稳定剂是6.9％stab1。在整个研磨过程中，每隔一定时间测量粒度，且温度在研磨过程中发生变化。结果如下：时间(小时)温度(℃)d90(μm)13313.822811.122.52811.423.5248.546.25849.457962.6781066.959.25110.8210.25120.7实例4表明在高于15℃的温度下研磨3.5小时不会产生低于1μm的d90。当温度降低时，在8-12℃下再过4小时产生了低于1μm的d90。当前第1页12