本发明涉及一种吗啡酮类化合物的立体选择性还原方法。
背景技术：
中国专利cn101466381a报道过采用三仲丁基硼氢化钾、三仲丁基硼氢化钠的空间位阻作用而对吗啡酮类化合物进行立体选择性还原，一般操作步骤为：将待还原的吗啡酮底物溶于干燥的四氢呋喃溶液中，降温至零度附近，然后加入上述还原剂的四氢呋喃溶液，反应一段时间后进行后处理，得到所需构型产物，转化率100％，de＞99％。但是，三仲丁基硼氢化物制备非常麻烦、需要低温保存、隔绝氧气和水，目前市售的商品多为进口，价格昂贵，最重要的是该硼氢化物对生产设备具有极强的腐蚀性，并不适合工业化生产。另外该专利中还报道了利用三乙酰氧基硼氢化钠立体选择性还原吗啡酮类化合物的方法，但其转化率最高只能达到80％。
基于以上实际情况，需要提供一种以吗啡酮类化合物的立体选择性还原的方法，该方法所用还原剂应价低易得、反应条件简单易于操作、对生产设备无腐蚀，且转化率较高。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中吗啡酮类化合物的立体选择性还原反应使用的还原剂三仲丁基硼氢化钾或三仲丁基硼氢化钠制备非常麻烦、保存条件苛刻，价格昂贵，使用过程中设备腐蚀严重，和还原剂三乙酰氧基硼氢化钠转化率低等问题，而提供了一种吗啡酮类化合物的立体选择性还原方法。本发明使用的还原剂四甲基三乙酰氧硼氢化铵制备方便，价格低廉，易于保存的操作，对设备基本无腐蚀性，且反应收率基本可达到99％左右，de值可达98％以上。
本发明提供了一种如式i所示的吗啡酮类化合物的立体选择性还原方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，酸存在的条件下，所述的吗啡酮类化合物与四甲基三乙酰氧硼氢化铵反应，即可；
r1为氢、或取代或未取代的c1～4烷基；r2为氢或羟基保护基：r3为氢或羟基；所述的r1中取代的c1～4烷基中的取代基为乙烯基或环丙基。
其中，当r1为取代或未取代的c1～4烷基时，所述的c1～4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。当r2为羟基保护基时，所述的羟基保护基可以是本领域中常规的可以保护羟基的基团，其在应用于保护羟基的反应之后可以被除去而不会干扰化合物分子的剩余部分，优选为以下基团：c2～5烷酰基(例如乙酰基)、苯甲酰基、烯丙基、甲氧基乙氧基甲基、甲氧基甲基、苄基、苄氧基甲基、三甲基甲硅烷乙氧基甲基、四氢吡喃基、三异丙基硅基或三甲基硅基等。
优选地，当式i化合物为
优选地，当式i化合物为
优选地，当式i化合物为
优选地，当式i化合物为
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本发明所述的吗啡酮类化合物还可以以其盐的形式参与反应，所述的盐一般指所述的吗啡酮类化合物与酸形成的盐，所述的酸可为本领域常规的能与吗啡酮类化合物形成盐的酸；所述的酸可以为无机酸和/或有机酸，所述的无机酸一般为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等；所述的有机酸一般为乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富 马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸或水杨酸等。优选地，当所述的吗啡酮类化合物以其盐的形式参与反应时，所述的与吗啡酮类化合物形成盐的酸与所述的吗啡酮类化合物的立体选择性还原方法中使用的酸的种类一样。
本发明所述的立体选择性还原方法中，所述的反应的温度可以参照本领域该类反应的常规进行选择，本发明优选-20～25℃，更优选-15℃。
本发明所述的立体选择性还原方法中，所述的有机溶剂可以参照本领域该类反应的常规进行选择，本发明优选腈类有机溶剂；所述的腈类有机溶剂优选乙腈。所述的有机溶剂的用量可以参照本领域该类反应的常规进行选择，本发明中，所述的有机溶剂与所述的吗啡酮类化合物的体积质量比优选1.7ml/g～6.8ml/g，更优选3.4～5ml/g。
本发明所述的立体选择性还原方法中，所述的酸的种类可为本领域该类反应中能与所述的吗啡酮类化合物6位酮上的氧原子形成氧鎓盐，进而增加6位碳原子电正性的酸，本发明优选冰醋酸。所述的酸的用量可以参照本领域该类反应的常规用量进行选择，本发明中，所述的酸与所述的吗啡酮类化合物的摩尔比优选18∶1～74∶1，更优选25∶1～37∶1。
本发明所述的立体选择性还原方法中，所述的四甲基三乙酰氧硼氢化铵的用量可参照本领域该类反应的常规用量进行选择，本发明中，所述的四甲基三乙酰氧硼氢化铵与所述的吗啡酮类化合物的摩尔比优选至少为1，更优选1～3，进一步优选1.3～1.5。
本发明所述的立体选择性还原方法中，优选包括以下步骤：将所述的酸、所述的有机溶剂和所述的吗啡酮类化合物混合得混合液，将所述的混合液与所述的四甲基三乙酰氧硼氢化铵混合后反应，即可。其中，所述的混合液与所述的四甲基三乙酰氧硼氢化铵混合的温度优选-20～25℃，更优选-15℃。所述的混合液与所述的四甲基三乙酰氧硼氢化铵的混合方式没有特别限定，本发明优选将所述的四甲基三乙酰氧硼氢化铵加入到所述的混合液中，即可。
本发明所述的立体选择性还原方法中，所述的反应的进程可以采用本领 域中的常规测试方法(如tlc、hplc或nmr)进行监控，一般以所述的吗啡酮类化合物消失时为反应终点，优选反应时间2～10小时，进一步优选4小时。
本发明所述的立体选择性还原方法中，所述的反应结束后还可包括以下的后处理过程：淬灭反应，加碱调至碱性，有机溶剂萃取，浓缩，即可。其中，所述的淬灭反应可以参照本领域该类反应的常规进行选择，本发明优选使用氯化铵水溶液淬灭反应；具体步骤优选为将氯化铵的水溶液加入到反应液中，搅拌，即可。所述的氯化铵水溶液优选质量百分浓度为5～15％(更优选10％)的氯化铵水溶液。所述的氯化铵水溶液的用量一般为可以将反应液中剩余的四甲基三乙酰氧硼氢化铵消耗完全，即可；本发明中所述的氯化铵水溶液与所述的吗啡酮类化合物的体积质量比优选15～80ml/g，更优选17～30ml/g；所述的搅拌的时间为可以将反应液中剩余的四甲基三乙酰氧硼氢化铵消耗完全，即可；本发明优选1～60min，更优选10～20min。所述的碱可以为本领域常规使用的无机碱；所述的无机碱优选氢氧化钠、碳酸氢钠和碳酸钠中的一种或者多种；所述的无机碱可以以其水溶液的形式参与反应；当所述的无机碱以其水溶液形式参与反应时，所述的无机碱的水溶液的摩尔浓度优选1～3mol/l，所述的摩尔浓度是指无机碱的摩尔数与无机碱水溶液总体积的比例。所述的碱性一般指7＜ph≤13，更优选8≤ph≤9。所述的后处理过程中，所述的有机溶剂可以参照本领域的常规进行选择，本发明优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的萃取后，还可进一步包括干燥有机相的过程，所述的干燥可以采用无水硫酸镁或者无水硫酸钠进行干燥。
本发明中，所述的吗啡酮类化合物的立体选择性还原方法中主要是基于还原剂的诱导效应特异性地还原吗啡酮类底物，推测还原机理为：6位酮生成氧鎓盐后，还原剂四甲基三乙酰氧硼氢化铵上的负氢进攻6位碳，并与5位碳、5位上的氧、b原子形成五元环中间体；并且当羰基处于a位时，6位酮上的氢与还原剂上的乙酰基上形成氢键，有利于上述5元环的生成；从 而生成α-构型的产物(化合物ii)：
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明所使用的还原剂四甲基三乙酰氧硼氢化铵制备方便，价格低廉，易于保存的操作，并且对设备基本无腐蚀性。本发明基于还原剂的诱导效应特异性地还原吗啡酮类底物，且反应收率基本可达到99％左右，de值可达98％以上。
附图说明
图1为实施例2制得的化合物2的正相hplc对比图。a为按照专利us20050136031a1第p20页第[0222]段制得的含有α-构型产物和β-构型产物的hplc图；b为按照专利cn101466381a第p36实施例1制得的α-构型产物的hplc图；c为本发明的实施例2制得的化合物2的hplc图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在 所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1化合物1的制备
向50ml茄形瓶中加入纳洛酮盐酸盐(1.5g，3.76mmol)、n，n-二异丙基乙胺(2.91g，22.56mmol)和30ml二氯甲烷，冰浴条件下加入2-甲氧基乙氧基甲基氯(1.87g，15.04mmol)，反应过夜。反应液直接旋干，得到化合物1(黄色油状物)。
实施例2(6α)-3-(甲氧基乙氧基)甲氧基-17-烯丙基-4，5α-环氧吗啡喃-6，14-二醇(化合物2)的制备
向100ml圆底烧瓶中加入化合物1(2.33g，3.76mmol)、8ml乙腈和8ml(140mmol)冰醋酸，-15℃下加入四甲基三乙酰氧硼氢化铵(1.32g，4.89mmol)，反应4h结束。加入质量百分浓度为10％氯化铵水溶液(40ml)，搅拌10min，加入氢氧化钠至碱性，水相用二氯甲烷(30ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液得到黄色油状物(2.32g)；收率99.1％，de＞99.8％。
高效液相(hplc)的测定条件为：
色谱柱：fortissilica5μm(250×4.6mm)
流动相：a相＝正己烷，b相＝乙醇；a∶b＝80∶20
检测波长：210nm
柱温：30℃
流速：0.6ml/min。
图1中，a为以化合物1为起始原料按照专利us20050136031a1说明书第31页第[0222]段使用硼氢化钠为还原剂得到混旋体的hplc图，tr＝9.954min为α-构型产物(即本申请化合物2)，tr＝11.309min为β-构型产物；b为以化合物1为起始原料按照专利cn101466381a第p36实施例1使用三仲丁基硼氢化钾为还原剂得到α-构型产物的hplc图，tr＝9.954min；c为利用本发明的实施例2制备得到的化合物2的hplc图，tr＝9.936min。从图1可以明显的看出利用本发明的实施例2的制备方法，立体选择性地得到了化合物2。
实施例3
向100ml圆底烧瓶中加入氢吗啡酮(0.5g，1.75mmol)、2.5ml乙腈和2.5ml(44mmol)冰醋酸，25℃下加入四甲基三乙酰氧硼氢化铵(0.68g，2.62mmol)，反应4h结束。加入质量百分浓度为10％氯化铵水溶液(40ml)，搅拌10min，加入氢氧化钠至碱性，水相用二氯甲烷(30ml×3)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液得到黄色油状物(0.49g)；收率98.9％，de＞98％。
对比实施例1使用三乙酰氧基硼氢化钠替换四甲基三乙酰氧硼氢化铵， 其余的反应步骤和条件同实施例2，制备得到化合物2，转化率为81％，de值＞99.8％。