本发明涉及阿片受体拮抗剂缀合物及其应用。具体地，本发明涉及亲水性聚合物与阿片受体拮抗剂共价偶联的缀合物及其应用。
背景技术：
：疼痛是人类最常见的痛苦之一，也是患者最难忍受的症状之一。仅就癌症疼痛而言，据统计，全球每天至少有500万癌症患者在遭受着疼痛的折磨。我国每年新发癌症患者180万人，癌症死亡近140万人。这些患者中，50％有中度至重度的疼痛，其中30％为难以忍受的重度疼痛。到2020年，全球每年癌症新病例数将达到2000万，死亡人数每年将达到1600万，其中有70％的癌症病人将分布在发展中国家。而在发展中国家，就诊的癌症病人大部分是晚期癌症，晚期癌症病人的疼痛发生率高达75％以上。癌症疼痛对癌症病人、家庭及社会造成的危害是巨大的。阿片类药物是最古老的止痛药，也是迄今为止最有效的止痛药。阿片类止痛药的止痛作用强；长期用药无器官毒性作用；当病人的疼痛因肿瘤进展而加重时，可通过增加药物剂量来提高止痛治疗效果。who2000年提出：“对于中度及重度的癌症疼痛病人，阿片类止痛药具有无可取代的地位”。阿片类药物是目前治疗中重度疼痛最重要的药物，然而此类药物可引起恶心、呕吐、嗜睡等诸多不良反应。不过上述不良反应通常在一周内可被多数患者耐受；即使较为严重通气不足也极易被患者耐受。然而，惟独便秘不仅发生率高达90％～100％，而且最不易耐受。阿片类药物引起便秘的特点是患者不会因长期用药而对阿片类药物的便秘产生耐受，便秘不仅出现于用药初期，而且还会持续存在于阿片类药止痛治疗的全过程。便秘如得不到及时控制，可引起严重并发症，成为有效缓解疼痛的最大障碍。同时便秘可严重影响疾病的治疗，使治疗中断，大大延长患者住院时间，严重影响患者的生活质量。因此，预防和治疗便秘不良反应始终是阿片类药物止痛治疗期不容忽视的问题。最早发表的便秘评估标准包括以下8个特征性症状：腹胀、胃胀；排气减少；肠蠕动次数减少；溢出稀水样便；直肠胀满、受压迫；肠蠕动时直肠疼痛；便量减少；排便不尽感及里急后重(mcmillansc，williamsfa.1989)。而临床上比较常用的评估标准是：排便费力；排便次数减少；排便量减少且粪便呈硬块状。阿片类药物通过以下机制引起肠功能紊乱(galliganjj，vanners.2005)：①阿片类药物与肠道阿片受体结合，使肠蠕动缓慢，肠液分泌减少吸收增多；②降低肠肌层丛中兴奋性和抑制性神经元的活性；③增加肠壁平滑肌的肌张力并抑制协调性蠕动，从而使非蠕动性收缩增加。由于人体对阿片类药物肠作用耐受性的产生非常缓慢，所以治疗过程中肠功能紊乱将持续存在。一般便秘的预防措施有，开始服用阿片类药物时，患者要增加液体摄入、增加活动量或食用含纤维素的饮食，建立和保持规律的排便习惯，配合安静的排便环境和充足时间。然而，这些措施对每天服用阿片类药物的患者作用有限，最好的方法是在采用这些方法的同时，使用合适的药物治疗。在便秘的治疗方法中有使用缓泻剂、选择合适的阿片类药物和阿片拮抗剂类药物缓解或治疗长期使用阿片类药物镇痛药物引起的便秘；使用单一缓泻药通常无效，需要常规使用刺激性泻药，但缓泻药的作用不仅无特异性，效果也无法预测，而且经常会引起腹泻和痛性痉挛。此外，临床上某些患者即使大量使用缓泻剂，便秘仍然持续存在。由于不同的阿片类药物在中枢与胃肠道的药物分布比例也不同，从而导致便秘的严重程度也不同，所以选择合适的阿片类镇痛药也是一种避免或缓解便秘的方法。寻找一种既能阻断外周μ受体而又不影响阿片类中枢镇痛效果的药物，成为人们追求的目标；阿片受体拮抗剂本身对阿片受体并无激动作用,但对μ受体有很强的亲和力，对κ受体、δ受体和σ受体也有一定的亲和力，可移除与这些受体结合的阿片类镇痛药物，从而产生拮抗效应。目前的研究表明，阿片受体不仅存在于中枢神经系统，包括脑和脊髓，而且广泛存在于外周神经等部位。一般的阿片受体拮抗剂全身应用对中枢和外周阿片受体均有作用，在拮抗阿片药物外周作用的同时，也减弱了中枢镇痛作用，例如纳洛酮、纳曲酮和纳美芬。因此，需要降低对中枢神经系统毒副作用的阿片受体拮抗剂，同时使阿片类药物的镇痛效果不受影响。聚乙二醇化修饰技术是通过聚乙二醇衍生物链接到药物分子表面的技术，改变药物分子的部分性质。目前，国内外聚乙二醇化小分子药物在临床和上市是代表药物有nektar的nktr-102和nktr-118。技术实现要素：本发明人出人意料地发现经过亲水性聚合物(例如聚乙二醇)修饰的阿片受体拮抗剂能够显著改善其在体内组织分布，基本不对中枢神经系统发生影响，仅作用于外周系统，从而降低阿片受体拮抗剂对中枢神经系统的毒副作用，为临床应用提供了多样化的、灵活的诊疗方案。特别地，本发明人还出人意料地发现，相比于peg与纳洛酮的缀合物，peg与纳曲酮类阿片受体拮抗剂相缀合形成的缀合物表现出更高的活性以及更低比例通过血脑屏障。更特别地，本发明人还出人意料地发现双阿片受体拮抗剂偶联物比单阿片受体拮抗剂偶联物更难通过血脑屏障，因此能更好地靶向外周神经系统，从而在更好地拮抗阿片类药物的毒副作用的同时，使阿片类药物的镇痛效果不受影响。在一个方面中，本发明提供了如式(ⅰ)所示的缀合物及其药学上可接受的盐：p-(w)m(ⅰ)其中，p是亲水性聚合物；w是非纳洛酮阿片受体拮抗剂；m是1到10之间的自然数。在一些实施方案中，所述亲水性聚合物是聚乙二醇。在一些实施方案中，所述亲水性聚合物是具有2到45个-ch2ch2o-结构单元的聚乙二醇。优选地，所述聚乙二醇具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40个或者上述数值任意两者之区间的-ch2ch2o-结构单元。在一些实施方案中，所述聚乙二醇为单分散聚乙二醇。在一些实施方案中，所述非纳洛酮阿片受体拮抗剂来源于选自以下的化合物：6-氨基-14-羟基-17-烯丙基诺地索吗啡、纳曲恩哚、环丙甲羟二羟吗啡酮、纳曲酮、n-甲基纳曲酮、纳美芬、纳布芬、布托啡诺、环唑辛、戊唑辛、纳洛芬、纳曲吲哚、诺丙纳托非敏、奥昔啡烷、左洛啡烷、甲基纳曲酮、丁丙诺啡、塞克洛凡，以及羟吗啡酮、可待因、奥施康定、吗啡、盐酸乙基吗啡、二乙酰吗啡、氢吗啡酮、二氢可待因、二氢吗啡及甲二氢吗啡。特别地，所述非纳洛酮阿片受体拮抗剂来源于纳曲酮、n-甲基纳曲酮、纳美芬或纳布芬(nalbuphine)。在另一些实施方案中，所述非纳洛酮阿片受体拮抗剂选自以下化合物的活化形式或衍生形式：6-氨基-14-羟基-17-烯丙基诺地索吗啡、纳曲恩哚、环丙甲羟二羟吗啡酮、纳曲酮、n-甲基纳曲酮、纳美芬、纳布芬、布托啡诺、环唑辛、戊唑辛、纳洛芬、纳曲吲哚、诺丙纳托非敏、奥昔啡烷、左洛啡烷、甲基纳曲酮、丁丙诺啡、塞克洛凡，以及羟吗啡酮、可待因、奥施康定、吗啡、盐酸乙基吗啡、二乙酰吗啡、氢吗啡酮、二氢可待因、二氢吗啡及甲二氢吗啡。特别地，所述非纳洛酮阿片受体拮抗剂是纳曲酮、n-甲基纳曲酮、纳美芬或纳布芬(nalbuphine)的活化形式。本发明所使用的术语“活化形式”或者“衍生形式”(两者可互换地使用)是指，为了与亲水聚合物以共价键连接，本发明的阿片受体拮抗剂化合物的经修饰形式。优选地，上述活化形式基本上保留了阿片受体拮抗剂的活性。在另一些实施方案中，与亲水聚合物缀合之前的非纳洛酮阿片受体拮抗剂选自以下化合物：6-氨基-14-羟基-17-烯丙基诺地索吗啡、纳曲恩哚、环丙甲羟二羟吗啡酮、纳曲酮、n-甲基纳曲酮、纳美芬、纳布芬、布托啡诺、环唑辛、戊唑辛、纳洛芬、纳曲吲哚、诺丙纳托非敏、奥昔啡烷、左洛啡烷、甲基纳曲酮、丁丙诺啡、塞克洛凡，以及羟吗啡酮、可待因、奥施康定、吗啡、盐酸乙基吗啡、二乙酰吗啡、氢吗啡酮、二氢可待因、二氢吗啡及甲二氢吗啡。特别地，与亲水聚合物缀合之前的非纳洛酮阿片受体拮抗剂是纳曲酮、n-甲基纳曲酮、纳美芬或纳布芬。在一些实施方案中，m是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或者选自上述数值任意两者之区间的整数。优选地，m是2，即，有两个非纳洛酮阿片受体拮抗剂。在另一个方面中，本发明提供了选自下式(ii)的缀合物或其药学上可接受的盐：其中，n是2到20的自然数。在另一个方面中，本发明提供了选自下式(iii)的缀合物或其药学上可接受的盐：其中，n是2到20的自然数。在另一个方面中，本发明提供了选自下式(iv)的缀合物或其药学上可接受的盐：其中，n是2到20的自然数。在一些实施方案中，n为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或者选自上述数值任意两者之区间的整数。在一个实施方案中，所述亲水聚合物是具有8个-ch2ch2o-结构单元的单分散聚乙二醇，并且其中缀合之前的所述非纳洛酮阿片受体拮抗剂为2个纳曲酮。在又一个方面，本发明提供了选自下列的缀合物：peg3-(6-α-纳曲醚)2、peg4-(6-α-纳曲醚)2、peg6-(6-α-纳曲醚)2、peg8-(6-α-纳曲醚)2、peg10-(6-α-纳曲醚)2、peg4-(6-β-纳曲醚)2、peg6-(6-β-纳曲醚)2、peg8-(6-β-纳曲醚)2、mpeg6-(6-α-纳曲醚)、mpeg8-(6-α-纳曲醚)和mpeg6-(6-β-纳曲醚)。在另一个方面，本发明提供了如式(v)所示的缀合物或其药学上可接受的盐：w1-p-w2(v)其中，p是具有2-10个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10个或者选自上述数值任意两者之区间的整数)-ch2ch2o-结构单元的聚乙二醇，w1和w2各自独立地选自纳曲酮、n-甲基纳曲酮、纳美芬和纳布芬(nalbuphine)的活化形式或衍生形式。在一些实施方案中，w1和w2各自独立地具有以下结构：其中y是z是-oh，x是酰胺基、胺基、氨基甲酸酯基、硫醚基、醚基、脲基或者亚甲基。在一些实施方案中，w1和w2的构型各自独立地选自α和β。例如，w1和w2的构型为(α，α)、(β，β)、(α，β)或它们的混合物。在另一些具体实施方案中，w1和w2各自独立地为：在另一些具体实施方案中，w1和w2各自独立地为：或者在另一个方面中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物含有本发明的缀合物，以及任选地药学上可接受的载体。在一些实施方案中，所述药物组合物可以配制成片剂、注射剂、栓剂、丸剂、软和硬明胶胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂。在又一个方面中，本发明提供了根据本发明的缀合物或药物组合物在制造用于治疗阿片受体引起的肠功能紊乱例如便秘之药物中的用途。在又一个方面中，本发明提供了根据本发明的缀合物或药物组合物在制造用于与阿片类药物联用以治疗疼痛之药物中的用途。在又一个方面中，本发明提供了根据本发明的缀合物或药物组合物在制造用于减轻阿片类药物副作用之药物中的用途。在又一个方面中，本发明提供了根据本发明的缀合物或药物组合物在制造用于防止阿片类药物滥用之药物中的用途在又一个方面中，本发明提供了药盒，其包含根据本发明的缀合物或药物组合物，以及任选地包含使用说明书。在又一个方面中，本发明提供了缀合物和/或药物组合物，其用于治疗阿片受体引起的肠功能紊乱例如便秘。在又一个方面中，本发明提供了缀合物和/或药物组合物，其用于与阿片类药物联用以治疗疼痛。在又一个方面中，本发明提供了缀合物和/或药物组合物，其用于减轻阿片类药物副作用。在又一个方面中，本发明提供了缀合物和/或药物组合物，其用于防止阿片类药物滥用。在又一个方面中，本发明提供了一种用于治疗阿片受体引起的肠功能紊乱例如便秘的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的根据本发明的缀合物和/或药物组合物。在又一个方面中，本发明提供了一种用于与阿片类药物联用以治疗疼痛的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的根据本发明的缀合物和/或药物组合物。在又一个方面中，本发明提供了一种用于减轻阿片类药物副作用的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的根据本发明的缀合物和/或药物组合物。本发明的优点至少在于：通过水溶性聚合物聚乙二醇的改性可对纳曲酮提供保护，改善药物吸收，改变药物体内分布，降低血脑屏障通过率及避免毒副作用。附图说明下面通过对本发明的详细描述以及附图来清楚地说明本发明前面叙述的方面以及其他方面。为了举例说明本发明，在附图中的实施方案是目前优选的，然而，可以理解，本发明并不限于所公开的特定实施方案。图1：nal029拮抗盐酸洛哌丁胺的止泻作用的量效曲线。具体实施方式定义本文中所使用的术语“活化形式”或者“衍生形式”(两者可互换地使用)为在被偶联物的特定位置引入一个活性基团或改造使其具有一个活性官能团，使其便于与水溶性物偶联的化合物。本文中所述的“阿片受体拮抗剂”是一类与阿片类结构相似的化合物，但其本身对阿片受体并无激动效应，而能拮抗阿片类镇痛药，移除与受体结合的阿片类镇痛药物或与镇痛药竞争性的结合，并消除一些阿片类镇痛药使用引起的胃肠功能紊乱、呼吸抑制等副作用。本文中所述的“聚乙二醇”具有本领域普通技术人员通常理解的含义，既包括聚乙二醇(含不同结构的如线性、支链、星型等分叉结构)本身，也包括其末端修饰的衍生物，除非另有明确说明。例如，所述peg是甲氧基聚乙二醇(mpeg)。在本文中，如果没有特别指明，所述聚乙二醇(peg)既包括末端基团为羟基也包括末端为其它基团的类型。所述其它基团包括但不限于烷氧基、环烷氧基、环烷基氧基、烯基、芳氧基或芳烷基氧基。这些peg分子类型都是现有技术中已知的，并且在多肽修饰中常规使用。peg侧链可以是线性的、分枝的、分叉的或者由多个臂组成，不同的聚乙二醇可以具有不同的聚合链长度和聚合结构。在本发明的优选实施方案中，本发明的聚乙二醇是寡聚乙二醇，例如重复单元小于20、15、10等。更优选地，本发明的聚乙二醇是单分散的。本文中所述的“缀合物”，是指具有生物活性的分子(例如阿片受体拮抗剂)与亲水性聚合物(例如聚乙二醇)分子直接或者通过接头共价连接后形成的产物。本文中所述的“药学上可接受的盐”，可以是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、抗坏血酸盐等，及其组合。优选地，所述药学上可接受的盐为盐酸盐。本文中所述的“单分散”是指本发明的聚合物(例如聚乙二醇)具有均一性，例如非目标产物的摩尔百分比小于10％、8％、5％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.01％、或者0.001％。本文使用的术语例如“包含”、“含”、“含有”和“包括”不意在限制。此外，除非另有说明，“或”、“或者”意指“和/或”。另外应注意，如本说明书中所使用的，单数形式包括其所指对象的复数形式，除非清楚且明确的限于一个所指对象。而且如果提到一个特定的数值，至少会包括该数值，除非文章清楚的表明了其另有所指。当数值表示近似值，应理解为特定的数值形成了另一个实施方案。就如所使用的，“约x”(其中x是一个数值)是指±10％(包含)所列出值。如果存在，所有范围都是包括和可以组合的。本文使用的术语“药物组合物”表示组合在一起以实现某种特定目的的至少一种药物以及任选地可药用载体或辅料的组合。在某些实施方案中，所述药物组合物包括在时间和/或空间上分开的组合，只要其能够共同作用以实现本发明的目的。例如，所述药物组合物中所含的成分(例如根据本发明的缀合物)可以以整体施用于对象，或者分开施用于对象。当所述药物组合物中所含的成分分开地施用于对象时，所述成分可以同时或依次施用于对象。优选地，所述药学上可接受的载体是水、缓冲水溶液、、等渗盐溶液如pbs(磷酸盐缓冲液)、葡萄糖、甘露醇、右旋葡萄糖、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、0.3％甘油、透明质酸、乙醇或聚亚烷基二醇如聚丙二醇、甘油三酯等。所用可药用载体的类型尤其依赖于根据本发明的组合物是否配制为用于经口、鼻、皮内、皮下、肌内或静脉施用。根据本发明的组合物可包含润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色物质、矫味物质和/或芳香物质等作为添加剂。根据本发明的药物组合物可通过任何适宜的途径施用，例如可经口、鼻、皮内、皮下、肌内或静脉内施用。“施用”意指以在药理学上可用的方式向对象提供物质。本文使用的“药物有效量”、“有效量”是指足以显示其对于所施用对象益处的剂量。施用的实际量，以及施用的速率和时间过程会取决于所治疗者的自身情况和严重程度。治疗的处方(例如对剂量的决定等)最终是全科医生及其它医生的责任并依赖其做决定，通常考虑所治疗的疾病、患者个体的情况、递送部位、施用方法以及对于医生来说已知的其它因素。本文所使用的术语“对象”意指动物，包括温血哺乳动物，例如人和灵长类动物；鸟类；驯养的家养或农场动物，例如猫、狗、绵羊、山羊、牛、马和猪；实验室动物，例如小鼠、大鼠和豚鼠；鱼；爬行动物；动物园动物和野生动物等。除非另有定义，本文使用的所有科技术语具有本领域普通技术人员所理解的相同含义。除非另有说明，任何关于本方法和产品一种实施方案公开的组分、元素、属性或者步骤可以应用于任何其他在此公开的方法和产品。本公开的每项专利、专利申请、引用的出版物或者本文件中的描述以参考的方式整体并入文本中。本发明在下面的实施例中进一步的定义。应了解这些实施例仅仅以举例的方式来说明，并不旨在限制本发明的范围。从上面的讨论以及这些例子中，本领域技术人员可以确定本发明的本质特征，而且在不脱离其本质和范围的情况下，能够对本发明做出各方面的改变和修改来使之适应各种各样的用法和条件。实施例实施例1：聚乙二醇甲磺酸酯的制备在反应瓶中依次加入50ml二氯甲烷、7.18ml三乙胺、206mg对二甲氨基吡啶和10.0gch3-(och2ch2)6-oh(简写为mpeg6-oh)(嘉兴博美，m006110503)。0℃搅拌条件下滴加3.28ml甲磺酰氯的50ml二氯甲烷溶液。滴加完毕后室温搅拌反应过夜。将反应液移入分液漏斗，依次用稀盐酸和盐水洗涤。分出有机层，用30g无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后旋蒸浓缩得到13.6g粗品。层析纯化所述粗品，得到13.0gmpeg6-oms(ch3-(och2ch2)6-oso2ch3)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)，δppm4.35-4.41(2h，m)，3.74-3.80(2h，m)，3.60-3.70(18h，m)，3.52-3.58(2h，m)，3.38(3h，s)，3.08(3h，s)。使用类似的过程，以不同的聚乙二醇为起始物，可以制备获得下表所列的多种聚乙二醇甲磺酸酯。表1.本发明中使用的聚乙二醇甲磺酸酯简称分子结构peg3-(oms)2ch3so2-(och2ch2)3-oso2ch3peg4-(oms)2ch3so2-(och2ch2)4-oso2ch3peg6-(oms)2ch3so2-(och2ch2)6-oso2ch3peg8-(oms)2ch3so2-(och2ch2)8-oso2ch3peg10-(oms)2ch3so2-(och2ch2)10-oso2ch3mpeg6-omsch3-(och2ch2)6-oso2ch3mpeg8-omsch3-(och2ch2)8-oso2ch3具体制备过程如下所述：peg3-(oms)2：在反应瓶中依次加入50ml二氯甲烷、17.0ml三乙胺、244mg对二甲氨基吡啶和6.00gh-(och2ch2)3-oh(简写为h-peg3-oh)(国药试剂，20130125)。5-10℃搅拌条件下滴加7.8ml甲磺酰氯的20ml二氯甲烷溶液。滴加完毕后室温搅拌反应过夜。将反应液移入分液漏斗，依次用稀盐酸和盐水洗涤。分出有机层，用30g无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后旋蒸浓缩得到12.6g粗品。层析纯化所述粗品，得到纯品11.2g。1h-nmr(400mhz，cdcl3)，δppm4.34-4.41(4h，m)，3.74-3.80(4h，m)，3.68(4h，s)，3.07(6h，s)。peg4-(oms)2：在反应瓶中依次加入50ml二氯甲烷、17.0ml三乙胺、244mg对二甲氨基吡啶和7.76gh-(och2ch2)4-oh(简写为h-peg4-oh)(阿拉丁试剂，j1218031)。0℃搅拌条件下滴加7.8ml甲磺酰氯的50ml二氯甲烷溶液。滴加完毕后室温搅拌反应过夜。将反应液移入分液漏斗，依次用稀盐酸和盐水洗涤。分出有机层，用30g无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后旋蒸浓缩得到14.7g粗品。层析纯化所述粗品，得到纯品13.90g。1h-nmr(400mhz，cdcl3)，δppm4.34-4.41(4h，m)，3.73-3.81(4h，m)，3.60-3.71(8h，m)，3.07(6h，s)。peg6-(oms)2：在反应瓶中依次加入50ml二氯甲烷、10.625ml三乙胺、152.5mg对二甲氨基吡啶和7.05gh-(och2ch2)6-oh(简写为h-peg6-oh)(嘉兴博美生物，dh06141230)。5-8℃搅拌条件下滴加4.875ml甲磺酰氯的40ml二氯甲烷溶液。滴加完毕后室温搅拌反应过夜。将反应液移入分液漏斗，依次用稀盐酸和盐水洗涤。分出有机层，用30g无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后旋蒸浓缩得到12.5g粗品。层析纯化所述粗品，得到纯品10.5g。1h-nmr(400mhz，cdcl3)，δppm4.34-4.41(4h，m)，3.73-3.81(4h，m)，3.60-3.71(16h，m)，3.08(6h，s)。peg8-(oms)2：在反应瓶中依次加入50ml二氯甲烷、5.74ml三乙胺、83mg对二甲氨基吡啶和5.0gh-(och2ch2)8-oh(简写为h-peg8-oh)(嘉兴博美生物，dh08150114)。0℃搅拌条件下滴加2.64ml甲磺酰氯的50ml二氯甲烷溶液。滴加完毕后室温搅拌反应过夜。将反应液移入分液漏斗，依次用稀盐酸和盐水洗涤。分出有机层，用30g无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后旋蒸浓缩得到8.17g粗品。层析纯化所述粗品，得到纯品6.7g。1h-nmr(400mhz，cdcl3)，δppm4.34-4.41(4h，m)，3.73-3.81(4h，m)，3.60-3.71(24h，m)，3.08(6h，s)。peg10-(oms)2：在反应瓶中依次加入50ml二氯甲烷、4.63ml三乙胺、66.5mg对二甲氨基吡啶和5.0gh-(och2ch2)10-oh(简写为h-peg10-oh)(嘉兴博美生物，dh10140509)。0℃搅拌条件下滴加2.13ml甲磺酰氯的50ml二氯甲烷溶液。滴加完毕后室温搅拌反应过夜。将反应液移入分液漏斗，依次用稀盐酸和盐水洗涤。分出有机层，用30g无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后旋蒸浓缩得到8.0g粗品。层析纯化所述粗品，得到纯品5.5g。1h-nmr(400mhz，cdcl3)，δppm4.34-4.41(4h，m)，3.73-3.81(4h，m)，3.60-3.71(32h，m)，3.08(6h，s)。mpeg8-oms：在反应瓶中依次加入50ml二氯甲烷、2.763ml三乙胺、80mg对二甲氨基吡啶和5.0gch3-(och2ch2)8-oh(简写为mpeg8-oh)(嘉兴博美生物，m008131031)。0℃搅拌条件下滴加1.27ml甲磺酰氯的50ml二氯甲烷溶液。滴加完毕后室温搅拌反应过夜。将反应液移入分液漏斗，依次用稀盐酸和盐水洗涤。分出有机层，用30g无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后旋蒸浓缩得到7.0g粗品。层析纯化所述粗品，得到纯品5.44g。1h-nmr(400mhz，cdcl3)，δppm4.35-4.41(2h，m)，3.74-3.80(2h，m)，3.60-3.70(26h，m)，3.52-3.58(2h，m)，3.38(3h，s)，3.08(3h，s)。实施例2：3-mom-纳曲酮和3-mom-纳洛酮的制备向反应瓶中依次加入200ml二氯甲烷、41.7g二异丙基乙基胺和19.83g盐酸纳曲酮(济南浩化实业有限公司，fr00007)。0℃搅拌条件下滴加17.7g氯甲基甲醚的200ml二氯甲烷溶液。滴加完毕后搅拌反应过夜。反应液转移入分液漏斗，用碱液洗涤(400ml水+40g无水碳酸钠+10.0g氢氧化钠+30g氯化钠混匀)。分出有机层，用30g无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后旋蒸浓缩，得到21.3g产物3-mom-纳曲酮。1h-nmr(400mhz，cdcl3)，δppm6.85-6.92(1h，d，j＝8.0hz)，6.58-6.65(1h，d，j＝8.4hz)，5.20-5.30(2h，m)，4.68(1h，s)，3.52(3h，s)，3.15-3.22(1h，d，j＝6.0hz)，2.97-3.12(2h，m)，2.66-2.75(1h，m)，2.54-2.64(1h，m)，2.37-2.50(3h，m)，2.26-2.35(1h，m)，2.10-2.20(1h，m)，1.83-1.93(1h，m)，1.54-1.71(2h，m)，0.81-0.92(1h，m)，0.52-0.62(2h，m)，0.11-0.19(2h，m)。lc/ms(esi)m/z386.5[m+h]+。向反应瓶中依次加入50ml二氯甲烷、13.51g二异丙基乙基胺和5.00g盐酸纳洛酮(济南浩化实业有限公司，gr00037)。0℃搅拌条件下滴加5.55g氯甲基甲醚的50ml二氯甲烷溶液。滴加完毕后搅拌反应过夜。反应液转移入分液漏斗，用碱液洗涤(100ml水+10g无水碳酸钠+3.0g氢氧化钠+7g氯化钠混匀)。分出有机层，用10g无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后旋蒸浓缩，得到5.14g产物3-mom-纳洛酮。1h-nmr(400mhz，cdcl3)，δppm6.86-6.92(1h，d，j＝8.4hz)，6.59-6.66(1h，d，j＝8.4hz)，5.76-5.90(1h，m)，5.15-5.30(4h，m)，5.02(1h，s)，4.67(1h，s)，3.52(3h，s)，3.14-3.19(2h，m)，3.06-3.14(1h，d，j＝18.4hz)，2.96-3.07(2h，m)，2.53-2.64(2h，m)，2.34-2.44(1h，m)，2.25-2.33(1h，m)，2.10-2.20(1h，m)，1.82-1.92(1h，m)，1.54-1.68(2h，m)。lc/ms(esi)m/z372.5[m+h]+。实施例3：3-mom-6-α-纳曲醇和3-mom-6-α-纳洛醇的制备氩气保护下，向反应瓶加入100ml四氢呋喃、16.8g3-mom-纳曲酮。-10℃搅拌条件下，加入45ml三仲丁基硼氢化钾的四氢呋喃溶液。使用薄层色谱法(tlc)检测反应进度。反应完毕后，用稀盐酸调节ph值到2-4。将反应液移入分液漏斗，用二氯甲烷萃取4次(150、100、100、100ml)。分出有机层，向水层中加入10.0g氢氧化钠的150ml水溶液，混匀，用二氯甲烷萃取3次(100ml×3)。合并有机层，用20g无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，旋蒸浓缩，得到16.5g产物3-mom-6-α-纳曲醇。1h-nmr(400mhz，cdcl3)，δppm6.78-6.88(1h，d，j＝8.0hz)，6.54-6.64(1h，d，j＝8.4hz)，5.53-5.62(1h，d，j＝6.4hz)，5.29(1h，s)，5.05(1h，s)，4.96-5.02(1h，d，j＝6.4hz)，4.58-4.68(1h，d，j＝5.2hz)，4.12-4.24(1h，m)，3.48(3h，s)，2.98-3.12(3h，m)，2.55-2.70(2h，m)，2.33-2.42(2h，d，j＝6.8hz)，2.15-2.31(2h，m)，1.48-1.60(3h，m)，1.28-1.42(1h，m)，0.78-0.91(1h，m)，0.49-0.60(2h，m)，0.09-0.18(2h，m)。lc/ms(esi)m/z388.5[m+h]+。氩气保护下，向反应瓶加入20ml四氢呋喃、3.48g3-mom-纳洛酮。-15℃搅拌条件下，加入13ml三仲丁基硼氢化钾的四氢呋喃溶液。使用薄层色谱法(tlc)检测反应进度。反应完毕后，用稀盐酸调节ph值到3-5。将反应液移入分液漏斗，用二氯甲烷萃取4次(50ml×4)。分出有机层，向水层中加入1.0g氢氧化钠的50ml水溶液，混匀，用二氯甲烷萃取3次(50ml×3)。合并有机层，用10g无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，旋蒸浓缩，得到2.97g产物3-mom-6-α-纳洛醇。1h-nmr(400mhz，cdcl3)，δppm6.80-6.86(1h，d，j＝8.4hz)，6.57-6.63(1h，d，j＝8.4hz)，5.73-5.87(1h，m)，5.53-6.58(1h，d，j＝6.4hz)，5.12-5.24(2h，m)，4.96-5.02(1h，d，j＝6.4hz)，4.88(1h，s)，4.59-4.64(1h，d，j＝5.2hz)，4.13-4.21(1h，m)，3.48(3h，s)，3.02-3.14(4h，m)，2.87-2.93(1h，d，j＝6.4hz)，2.48-2.66(2h，m)，2.19-2.25(2h，d，j＝7.6hz)，1.82-1.95(1h，m)，1.44-1.60(3h，m)，1.27-1.39(1h，m)。lc/ms(esi)m/z374.5[m+h]+。实施例4：3-mom-6-β-纳曲醇和3-mom-6-β-纳洛醇的制备氩气保护下，向反应瓶加入30ml乙醇、1.64g3-mom-纳洛酮和氨基亚氨基甲亚磺酸的碱溶液(1.74g氨基亚氨基甲亚磺酸+0.85g氢氧化钠+30ml水)。80℃搅拌反应，使用tlc检测反应进度。反应完成后停止加热，加入120ml盐水(10％)，混匀后转移入分液漏斗，用二氯甲烷萃取3次(50、25、25ml)。合并有机层，并用10％盐水洗涤。分出有机层，用10g无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后旋蒸浓缩，得到1.29g产物3-mom-6-β-纳洛醇。1h-nmr(400mhz，cdcl3)，δppm6.87-6.93(1h，d，j＝8.4hz)，6.58-6.64(1h，d，j＝8.4hz)，5.73-5.87(1h，m)，5.10-5.26(4h，m)，4.96-5.02(1h，d，j＝6.4hz)，4.46-4.52(1h，d，j＝5.6hz)，3.54-3.64(1h，m)，3.50(3h，s)，3.03-3.16(3h，m)，2.90-2.96(1h，d，j＝5.6hz)，2.50-2.66(2h，m)，2.10-2.28(2h，m)，1.86-2.02(1h，m)，1.54-1.68(2h，m)，1.46-1.54(1h，m)，1.30-1.40(1h，m)。lc/ms(esi)m/z374.5[m+h]+。氩气保护下，向反应瓶加入80ml乙醇、4.51g3-mom-纳曲酮和氨基亚氨基甲亚磺酸的碱溶液(4.33g氨基亚氨基甲亚磺酸+2.06g氢氧化钠+80ml水)。80℃搅拌反应，使用tlc检测反应进度。反应完成后停止加热，加入300ml盐水(10％)，混匀后转移入分液漏斗，用二氯甲烷萃取3次(100、50、50ml)。合并有机层，并用10％盐水洗涤。分出有机层，用20g无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后旋蒸浓缩，得到4.10g产物3-mom-6-β-纳曲醇。1h-nmr(400mhz，cdcl3)，δppm6.87-6.93(1h，d，j＝8.4hz)，6.57-6.63(1h，d，j＝8.0hz)，5.15-5.26(2h，m)，5.29(1h，s)，4.46-4.53(1h，d，j＝5.6hz)，3.54-3.64(1h，m)，3.50(3h，s)，3.00-3.14(2h，m)，2.86-2.98(1h，m)，2.55-2.70(2h，m)，2.33-2.40(2h，d，j＝6.4hz)，2.19-2.30(1h，m)，2.09-2.20(1h，m)，1.88-2.04(1h，m)，1.55-1.70(2h，m)，1.47-1.54(1h，m)，1.32-1.43(1h，m)，0.78-0.91(1h，m)，0.48-0.60(2h，m)，0.05-0.18(2h，m)。lc/ms(esi)m/z388.6[m+h]+。实施例5：聚乙二醇化纳曲醇和纳洛醇，及其盐酸盐的制备氩气保护下，向反应瓶中加入1.00g氢化钠和20ml二甲基甲酰胺，搅拌呈悬浊液。随后依次加入2.02g3-mom-6-α-纳曲醇的12ml四氢呋喃溶液和661mgpeg3-(oms)2的12ml四氢呋喃溶液。升温至60℃，搅拌反应，使用tlc检测反应进度。反应完毕后，加水淬灭过量的氢化钠。旋蒸浓缩反应液，残余物用二氯甲烷和水体系萃取，分出有机层。对有机层用5％碳酸钠水溶液洗涤5次，分出有机层，用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后旋蒸浓缩，得到2.45g残余物。随后所述残余物用15ml盐酸(4.0m)处理，室温搅拌过夜。反应结束后用4m氨水将反应液ph调节至3-5。最后层析纯化，得到0.55g产物peg3-(6-α-纳曲醚)2(简称为nal053)。用20ml乙醇溶解上述产物，然后加入2.5ml氯化氢乙醇溶液(1.0m)，混匀后旋蒸浓缩得残余物0.65g。所述残余物用20ml水溶解，冷冻干燥，得到近白色粉末固体0.45g，即nal053的二盐酸盐。1h-nmr(400mhz，d2o)，δppm6.72-6.77(2h，d，j＝8.4hz)，6.62-6.68(2h，d，j＝8.4hz)，4.81-4.86(2h，d，j＝4.8hz)，3.90-4.00(4h，m)，3.66-3.74(2h，m)，3.59-3.66(2h，m)，3.46-3.59(4h，m)，3.45(4h，s)，3.25-3.34(2h，d，j＝19.6hz)，3.17-3.25(2h，m)，3.03-3.14(4h，m)，2.87-2.97(2h，m)，2.73-2.87(2h，m)，2.35-2.47(2h，m)，1.68-1.79(2h，m)，1.47-1.69(6h，m)，1.16-1.30(2h，m)，0.92-1.04(2h，m)，0.67-0.77(2h，m)，0.57-0.67(2h，m)，0.28-0.43(4h，m)。lc/ms(esi)m/z802.1[m+h]+and401.8[m+2h]++。使用类似的过程，以不同的起始物(参见表3)，可以制备获得表2所列的多种聚乙二醇化纳曲醇和纳洛醇及其盐酸盐。表2.本发明的缀合物表3.本发明缀合物的制备原料nal021：氩气保护下，向反应瓶中加入1.10g氢化钠和20ml二甲基甲酰胺，搅拌呈悬浊液。随后依次加入3.0g3-mom-6-α-纳曲醇的12ml四氢呋喃溶液和1.15gpeg4-(oms)2的12ml四氢呋喃溶液。升温至60℃，搅拌反应，使用tlc检测反应进度。反应完毕后，加水淬灭过量的氢化钠。旋蒸浓缩反应液，残余物用二氯甲烷和水体系萃取，分出有机层。对有机层用5％碳酸钠水溶液洗涤5次，分出有机层，用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后旋蒸浓缩，得残余物。随后所述残余物用15ml盐酸(4.0m)处理，室温搅拌过夜。反应结束后用4m氨水将反应液ph调节至3-5。最后层析纯化，得产物peg4-(6-α-纳曲醚)2。用20ml乙醇溶解上述产物，然后加入3.0ml氯化氢乙醇溶液(1.0m)，混匀后旋蒸浓缩得残余物1.43g。所述残余物用20ml水溶解，冷冻干燥，得到近白色粉末固体0.97g，即nal021的二盐酸盐。1h-nmr(400mhz，d2o)，δppm6.72-6.77(2h，d，j＝8.0hz)，6.62-6.68(2h，d，j＝8.0hz)，4.81-4.86(2h，d，j＝4.8hz)，3.90-4.00(4h，m)，3.66-3.74(2h，m)，3.59-3.66(2h，m)，3.45-3.59(12h，m)，3.24-3.34(2h，d，j＝19.6hz)，3.16-3.24(2h，m)，3.03-3.14(4h，m)，2.86-2.97(2h，m)，2.72-2.84(2h，m)，2.35-2.47(2h，m)，1.68-1.79(2h，m)，1.47-1.68(6h，m)，1.16-1.30(2h，m)，0.91-1.04(2h，m)，0.67-0.77(2h，m)，0.57-0.67(2h，m)，0.28-0.43(4h，m)。lc/ms(esi)m/z846.0[m+h]+and423.8[m+2h]++。nal025：氩气保护下，向反应瓶中加入0.73g氢化钠和20ml二甲基甲酰胺，搅拌呈悬浊液。随后依次加入2.92g3-mom-6-α-纳曲醇的12ml四氢呋喃溶液和1.38gpeg6-(oms)2的12ml四氢呋喃溶液。升温至60℃，搅拌反应，使用tlc检测反应进度。反应完毕后，加水淬灭过量的氢化钠。旋蒸浓缩反应液，残余物用二氯甲烷和水体系萃取，分出有机层。对有机层用5％碳酸钠水溶液洗涤5次，分出有机层，用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后旋蒸浓缩，得到4.18g残余物。随后所述残余物用15ml盐酸(4.0m)处理，室温搅拌过夜。反应结束后用4m氨水将反应液ph调节至3-5。最后层析纯化，得产物peg6-(6-α-纳曲醚)2。用20ml乙醇溶解上述产物，然后加入3.0ml氯化氢乙醇溶液(1.0m)，混匀后旋蒸浓缩得残余物1.1g。所述残余物用20ml水溶解，冷冻干燥，得到近白色粉末固体0.71g，即nal025的二盐酸盐。1h-nmr(400mhz，d2o)，δppm6.72-6.77(2h，d，j＝8.0hz)，6.62-6.68(2h，d，j＝8.0hz)，4.81-4.86(2h，d，j＝4.8hz)，3.90-4.00(4h，m)，3.66-3.74(2h，m)，3.59-3.66(2h，m)，3.45-3.59(20h，m)，3.24-3.34(2h，d，j＝20.0hz)，3.16-3.24(2h，m)，3.03-3.14(4h，m)，2.86-2.97(2h，m)，2.72-2.84(2h，m)，2.35-2.47(2h，m)，1.68-1.79(2h，m)，1.47-1.68(6h，m)，1.16-1.30(2h，m)，0.91-1.04(2h，m)，0.67-0.77(2h，m)，0.57-0.67(2h，m)，0.28-0.43(4h，m)。lc/ms(esi)m/z934.1[m+h]+and467.8[m+2h]++。nal029：氩气保护下，向反应瓶中加入0.92g氢化钠和20ml二甲基甲酰胺，搅拌呈悬浊液。随后依次加入2.99g3-mom-6-α-纳曲醇的12ml四氢呋喃溶液和1.74gpeg8-(oms)2的12ml四氢呋喃溶液。升温至60℃，搅拌反应，使用tlc检测反应进度。反应完毕后，加水淬灭过量的氢化钠。旋蒸浓缩反应液，残余物用二氯甲烷和水体系萃取，分出有机层。对有机层用5％碳酸钠水溶液洗涤5次，分出有机层，用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后旋蒸浓缩，得到4.07g残余物。随后所述残余物用15ml盐酸(4.0m)处理，室温搅拌过夜。反应结束后用4m氨水将反应液ph调节至3-5。最后层析纯化，得产物peg8-(6-α-纳曲醚)2。用20ml乙醇溶解上述产物，然后加入2.5ml氯化氢乙醇溶液(1.0m)，混匀后旋蒸浓缩得残余物1.0g。所述残余物用20ml水溶解，冷冻干燥，得到近白色粉末固体0.84g，即nal029的二盐酸盐。1h-nmr(400mhz，d2o)，δppm6.72-6.77(2h，d，j＝8.0hz)，6.62-6.68(2h，d，j＝8.0hz)，4.81-4.88(2h，d，j＝4.8hz)，3.90-4.02(4h，m)，3.66-3.74(2h，m)，3.44-3.66(30h，m)，3.24-3.34(2h，d，j＝20.0hz)，3.16-3.24(2h，m)，3.03-3.14(4h，m)，2.86-2.97(2h，m)，2.72-2.84(2h，m)，2.35-2.47(2h，m)，1.68-1.79(2h，m)，1.47-1.68(6h，m)，1.16-1.30(2h，m)，0.91-1.04(2h，m)，0.67-0.77(2h，m)，0.57-0.67(2h，m)，0.28-0.43(4h，m)。lc/ms(esi)m/z1022.2[m+h]+and511.9[m+2h]++。nal033：氩气保护下，向反应瓶中加入0.92g氢化钠和20ml二甲基甲酰胺，搅拌呈悬浊液。随后依次加入3.00g3-mom-6-α-纳曲醇的12ml四氢呋喃溶液和2.00gpeg10-(oms)2的12ml四氢呋喃溶液。升温至60℃，搅拌反应，使用tlc检测反应进度。反应完毕后，加水淬灭过量的氢化钠。旋蒸浓缩反应液，残余物用二氯甲烷和水体系萃取，分出有机层。对有机层用5％碳酸钠水溶液洗涤5次，分出有机层，用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后旋蒸浓缩，得到4.18g残余物。随后所述残余物用15ml盐酸(4.0m)处理，室温搅拌过夜。反应结束后用4m氨水将反应液ph调节至3-5。最后层析纯化，得产物peg10-(6-α-纳曲醚)2。用20ml乙醇溶解上述产物，然后加入2.5ml氯化氢乙醇溶液(1.0m)，混匀后旋蒸浓缩得残余物1.3g。所述残余物用20ml水溶解，冷冻干燥，得到近白色粉末固体1.00g，即nal033的二盐酸盐。1h-nmr(400mhz，d2o)，δppm6.72-6.77(2h，d，j＝8.0hz)，6.62-6.68(2h，d，j＝8.0hz)，4.81-4.88(2h，d，j＝4.8hz)，3.90-4.02(4h，m)，3.67-3.74(2h，m)，3.44-3.67(38h，m)，3.24-3.34(2h，d，j＝20.0hz)，3.16-3.24(2h，m)，3.03-3.14(4h，m)，2.86-2.97(2h，m)，2.72-2.84(2h，m)，2.35-2.47(2h，m)，1.68-1.79(2h，m)，1.47-1.68(6h，m)，1.16-1.30(2h，m)，0.91-1.04(2h，m)，0.67-0.77(2h，m)，0.57-0.67(2h，m)，0.28-0.43(4h，m)。lc/ms(esi)m/z1110.2[m+h]+and555.9[m+2h]++。nal022：氩气保护下，向反应瓶中加入1.05g氢化钠和20ml二甲基甲酰胺，搅拌呈悬浊液。随后依次加入2.70g3-mom-6-β-纳曲醇的12ml四氢呋喃溶液和1.25gpeg4-(oms)2的12ml四氢呋喃溶液。升温至60℃，搅拌反应，使用tlc检测反应进度。反应完毕后，加水淬灭过量的氢化钠。旋蒸浓缩反应液，残余物用二氯甲烷和水体系萃取，分出有机层。对有机层用5％碳酸钠水溶液洗涤5次，分出有机层，用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后旋蒸浓缩，得到3.05g残余物。随后所述残余物用15ml盐酸(4.0m)处理，室温搅拌过夜。反应结束后用4m氨水将反应液ph调节至3-5。最后层析纯化，得产物peg4-(6-β-纳曲醚)2。用20ml乙醇溶解上述产物，然后加入2.5ml氯化氢乙醇溶液(1.0m)，混匀后旋蒸浓缩得残余物0.96g。所述残余物用20ml水溶解，冷冻干燥，得到近白色粉末固体0.56g，即nal022的二盐酸盐。1h-nmr(400mhz，d2o)，δppm6.69-6.74(2h，d，j＝8.0hz)，6.63-6.69(2h，d，j＝8.0hz)，4.49-4.56(2h，d，j＝6.4hz)，3.90-3.96(2h，d，j＝5.6hz)，3.64-3.71(4h，m)，3.48-3.63(12h，m)，3.18-3.32(6h，m)，2.99-3.11(4h，m)，2.78-2.88(2h，m)，2.54-2.68(2h，m)，2.28-2.41(2h，m)，1.73-1.85(2h，m)，1.59-1.70(4h，m)，1.46-1.59(2h，m)，1.30-1.44(2h，m)，0.88-1.02(2h，m)，0.64-0.75(2h，m)，0.54-0.64(2h，m)，0.25-0.41(4h，m)。lc/ms(esi)m/z845.8[m+h]+and423.9[m+2h]++。nal026：氩气保护下，向反应瓶中加入1.10g氢化钠和20ml二甲基甲酰胺，搅拌呈悬浊液。随后依次加入2.80g3-mom-6-β-纳曲醇的12ml四氢呋喃溶液和1.36gpeg6-(oms)2的12ml四氢呋喃溶液。升温至60℃，搅拌反应，使用tlc检测反应进度。反应完毕后，加水淬灭过量的氢化钠。旋蒸浓缩反应液，残余物用二氯甲烷和水体系萃取，分出有机层。对有机层用5％碳酸钠水溶液洗涤5次，分出有机层，用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后旋蒸浓缩，得到3.60g残余物。随后所述残余物用15ml盐酸(4.0m)处理，室温搅拌过夜。反应结束后用4m氨水将反应液ph调节至3-5。最后层析纯化，得产物peg6-(6-β-纳曲醚)2。用20ml乙醇溶解上述产物，然后加入2.5ml氯化氢乙醇溶液(1.0m)，混匀后旋蒸浓缩得残余物1.05g。所述残余物用20ml水溶解，冷冻干燥，得到近白色粉末固体0.61g，即nal026的二盐酸盐。1h-nmr(400mhz，d2o)，δppm6.73-6.78(2h，d，j＝8.4hz)，6.67-6.72(2h，d，j＝8.0hz)，4.52-4.58(2h，d，j＝6.4hz)，3.92-3.99(2h，d，j＝6.0hz)，3.66-3.74(4h，m)，3.50-3.65(20h，m)，3.20-3.34(6h，m)，3.02-3.15(4h，m)，2.81-2.91(2h，m)，2.57-2.71(2h，m)，2.31-2.45(2h，m)，1.76-1.88(2h，m)，1.61-1.73(4h，m)，1.51-1.62(2h，m)，1.34-1.48(2h，m)，0.91-1.04(2h，m)，0.67-0.77(2h，m)，0.57-0.67(2h，m)，0.28-0.43(4h，m)。lc/ms(esi)m/z934.1[m+h]+and467.8[m+2h]++。nal030：氩气保护下，向反应瓶中加入1.10g氢化钠和20ml二甲基甲酰胺，搅拌呈悬浊液。随后依次加入2.85g3-mom-6-β-纳曲醇的12ml四氢呋喃溶液和1.45gpeg8-(oms)2的12ml四氢呋喃溶液。升温至60℃，搅拌反应，使用tlc检测反应进度。反应完毕后，加水淬灭过量的氢化钠。旋蒸浓缩反应液，残余物用二氯甲烷和水体系萃取，分出有机层。对有机层用5％碳酸钠水溶液洗涤5次，分出有机层，用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后旋蒸浓缩，得到3.80g残余物。随后所述残余物用15ml盐酸(4.0m)处理，室温搅拌过夜。反应结束后用4m氨水将反应液ph调节至3-5。最后层析纯化，得产物peg8-(6-β-纳曲醚)2。用20ml乙醇溶解上述产物，然后加入2.5ml氯化氢乙醇溶液(1.0m)，混匀后旋蒸浓缩得残余物1.0g。所述残余物用20ml水溶解，冷冻干燥，得到近白色粉末固体0.51g，即nal030的二盐酸盐。1h-nmr(400mhz，d2o)，δppm6.71-6.77(2h，d，j＝8.0hz)，6.65-6.71(2h，d，j＝8.0hz)，4.50-4.56(2h，d，j＝6.4hz)，3.91-3.97(2h，d，j＝6.0hz)，3.64-3.71(4h，m)，3.48-3.63(28h，m)，3.18-3.32(6h，m)，2.99-3.11(4h，m)，2.78-2.88(2h，m)，2.54-2.68(2h，m)，2.28-2.41(2h，m)，1.73-1.85(2h，m)，1.59-1.70(4h，m)，1.48-1.59(2h，m)，1.32-1.44(2h，m)，0.88-1.02(2h，m)，0.64-0.75(2h，m)，0.54-0.64(2h，m)，0.25-0.41(4h，m)。lc/ms(esi)m/z512.0[m+2h]++。nal037：氩气保护下，向反应瓶中加入0.37g氢化钠和20ml二甲基甲酰胺，搅拌呈悬浊液。随后依次加入0.92g3-mom-6-α-纳曲醇的12ml四氢呋喃溶液和0.823gmpeg6-oms的12ml四氢呋喃溶液。升温至60℃，搅拌反应，使用tlc检测反应进度。反应完毕后，加水淬灭过量的氢化钠。旋蒸浓缩反应液，残余物用二氯甲烷和水体系萃取，分出有机层。对有机层用5％碳酸钠水溶液洗涤5次，分出有机层，用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后旋蒸浓缩，得到1.64g残余物。随后所述残余物用15ml盐酸(4.0m)处理，室温搅拌过夜。反应结束后用4m氨水将反应液ph调节至3-5。最后层析纯化，得产物mpeg6-(6-α-纳曲醚)。用20ml乙醇溶解上述产物，然后加入3.5ml氯化氢乙醇溶液(1.0m)，混匀后旋蒸浓缩得残余物0.65g。所述残余物用20ml水溶解，冷冻干燥，得到近白色粉末固体0.42g，即nal037的盐酸盐。1h-nmr(400mhz，d2o)，δppm6.72-6.78(1h，d，j＝8.0hz)，6.62-6.69(1h，d，j＝8.4hz)，4.82-4.88(1h，d，j＝4.8hz)，3.91-4.01(2h，m)，3.67-3.75(1h，m)，3.43-3.67(23h，m)，3.16-3.34(5h，m)，3.03-3.15(2h，m)，2.86-2.97(1h，m)，2.72-2.85(1h，m)，2.35-2.48(1h，m)，1.70-1.82(1h，m)，1.48-1.70(3h，m)，1.20-1.35(1h，m)，0.91-1.04(1h，m)，0.67-0.77(1h，m)，0.57-0.67(1h，m)，0.28-0.43(2h，m)。lc/ms(esi)m/z623.1[m+h]+。nal041：氩气保护下，向反应瓶中加入0.44g氢化钠和20ml二甲基甲酰胺，搅拌呈悬浊液。随后依次加入1.00g3-mom-6-α-纳曲醇的12ml四氢呋喃溶液和1.05gmpeg8-oms的12ml四氢呋喃溶液。升温至60℃，搅拌反应，使用tlc检测反应进度。反应完毕后，加水淬灭过量的氢化钠。旋蒸浓缩反应液，残余物用二氯甲烷和水体系萃取，分出有机层。对有机层用5％碳酸钠水溶液洗涤5次，分出有机层，用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后旋蒸浓缩，得到1.76g残余物。随后所述残余物用15ml盐酸(4.0m)处理，室温搅拌过夜。反应结束后用4m氨水将反应液ph调节至3-5。最后层析纯化，得产物mpeg8-(6-α-纳曲醚)。用20ml乙醇溶解上述产物，然后加入3.0ml氯化氢乙醇溶液(1.0m)，混匀后旋蒸浓缩得残余物0.95g。所述残余物用20ml水溶解，冷冻干燥，得到近白色粉末固体0.67g，即nal041的盐酸盐。1h-nmr(400mhz，d2o)，δppm6.72-6.78(1h，d，j＝8.0hz)，6.62-6.69(1h，d，j＝8.4hz)，4.82-4.88(1h，d，j＝4.8hz)，3.91-4.01(2h，m)，3.67-3.75(1h，m)，3.43-3.67(31h，m)，3.16-3.34(5h，m)，3.03-3.15(2h，m)，2.86-2.97(1h，m)，2.72-2.85(1h，m)，2.35-2.48(1h，m)，1.70-1.82(1h，m)，1.48-1.70(3h，m)，1.20-1.35(1h，m)，0.91-1.04(1h，m)，0.67-0.77(1h，m)，0.57-0.67(1h，m)，0.28-0.43(2h，m)。lc/ms(esi)m/z711.1[m+h]+。nal038：氩气保护下，向反应瓶中加入0.55g氢化钠和20ml二甲基甲酰胺，搅拌呈悬浊液。随后依次加入1.20g3-mom-6-β-纳曲醇的12ml四氢呋喃溶液和1.05gmpeg6-oms的12ml四氢呋喃溶液。升温至60℃，搅拌反应，使用tlc检测反应进度。反应完毕后，加水淬灭过量的氢化钠。旋蒸浓缩反应液，残余物用二氯甲烷和水体系萃取，分出有机层。对有机层用5％碳酸钠水溶液洗涤5次，分出有机层，用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后旋蒸浓缩，得到1.90g残余物。随后所述残余物用15ml盐酸(4.0m)处理，室温搅拌过夜。反应结束后用4m氨水将反应液ph调节至3-5。最后层析纯化，得产物mpeg6-(6-β-纳曲醚)。用20ml乙醇溶解上述产物，然后加入2.5ml氯化氢乙醇溶液(1.0m)，混匀后旋蒸浓缩得残余物1.0g。所述残余物用20ml水溶解，冷冻干燥，得到近白色粉末固体0.71g，即nal038的盐酸盐。1h-nmr(400mhz，d2o)，δppm6.75-6.80(1h，d，j＝8.0hz)，6.68-6.75(1h，d，j＝8.4hz)，4.52-4.60(1h，d，j＝6.4hz)，3.92-4.01(1h，d，j＝6.0hz)，3.68-3.76(2h，t)，3.54-3.67(20h，m)，3.47-3.54(2h，m)，3.20-3.36(6h，m)，3.02-3.17(2h，m)，2.81-2.91(1h，m)，2.59-2.73(1h，m)，2.32-2.46(1h，m)，1.78-1.89(1h，m)，1.52-1.74(3h，m)，1.36-1.50(1h，m)，0.91-1.04(1h，m)，0.67-0.77(1h，m)，0.57-0.67(1h，m)，0.28-0.43(2h，m)。lc/ms(esi)m/z623.1[m+h]+。nal045：氩气保护下，向反应瓶中加入0.60g氢化钠和20ml二甲基甲酰胺，搅拌呈悬浊液。随后依次加入1.40g3-mom-6-α-纳洛醇的12ml四氢呋喃溶液和1.38gmpeg6-oms的12ml四氢呋喃溶液。升温至60℃，搅拌反应，使用tlc检测反应进度。反应完毕后，加水淬灭过量的氢化钠。旋蒸浓缩反应液，残余物用二氯甲烷和水体系萃取，分出有机层。对有机层用5％碳酸钠水溶液洗涤5次，分出有机层，用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后旋蒸浓缩，得到2.47g残余物。随后所述残余物用15ml盐酸(4.0m)处理，室温搅拌过夜。反应结束后用4m氨水将反应液ph调节至3-5。最后层析纯化，得产物mpeg6-(6-α-纳洛醚)。用20ml乙醇溶解上述产物，然后加入2.5ml氯化氢乙醇溶液(1.0m)，混匀后旋蒸浓缩得残余物1.5g。所述残余物用20ml水溶解，冷冻干燥，得到近白色粉末固体1.11g，即nal045的盐酸盐。1h-nmr(400mhz，d2o)，δppm6.72-6.79(1h，d，j＝8.4hz)，6.62-6.70(1h，d，j＝8.0hz)，5.72-5.88(1h，m)，5.48-5.60(2h，t)，4.81-4.88(1h，d，j＝5.2hz)，3.89-3.99(1h，m)，3.40-3.85(27h，m)，3.27-3.37(1h，d，j＝20.0hz)，3.28(3h，s)，3.10-3.21(1h，m)，2.95-3.08(1h，m)，2.76-2.90(1h，m)，2.34-2.48(1h，m)，1.62-1.80(2h，m)，1.45-1.62(2h，m)，1.21-1.35(1h，m)。lc/ms(esi)m/z609.1[m+h]+。nal049：氩气保护下，向反应瓶中加入0.60g氢化钠和20ml二甲基甲酰胺，搅拌呈悬浊液。随后依次加入1.50g3-mom-6-α-纳洛醇的12ml四氢呋喃溶液和1.81gmpeg8-oms的12ml四氢呋喃溶液。升温至60℃，搅拌反应，使用tlc检测反应进度。反应完毕后，加水淬灭过量的氢化钠。旋蒸浓缩反应液，残余物用二氯甲烷和水体系萃取，分出有机层。对有机层用5％碳酸钠水溶液洗涤5次，分出有机层，用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后旋蒸浓缩，得到2.93g残余物。随后所述残余物用15ml盐酸(4.0m)处理，室温搅拌过夜。反应结束后用4m氨水将反应液ph调节至3-5。最后层析纯化，得产物mpeg8-(6-α-纳洛醚)。用20ml乙醇溶解上述产物，然后用氯化氢乙醇溶液(1.0m)调ph至1-2，混匀后旋蒸浓缩得残余物1.6g。所述残余物用20ml水溶解，冷冻干燥，得到近白色粉末固体1.33g，即nal049的盐酸盐。1h-nmr(400mhz，d2o)，δppm6.72-6.79(1h，d，j＝8.4hz)，6.62-6.70(1h，d，j＝8.4hz)，5.72-5.88(1h，m)，5.48-5.60(2h，t)，4.81-4.88(1h，d，j＝5.2hz)，3.89-3.99(1h，m)，3.40-3.85(35h，m)，3.27-3.37(1h，d，j＝20.0hz)，3.28(3h，s)，3.10-3.21(1h，m)，2.95-3.08(1h，m)，2.76-2.90(1h，m)，2.34-2.48(1h，m)，1.62-1.80(2h，m)，1.45-1.62(2h，m)，1.21-1.35(1h，m)。lc/ms(esi)m/z697.1[m+h]+。nal046：氩气保护下，向反应瓶中加入0.55g氢化钠和20ml二甲基甲酰胺，搅拌呈悬浊液。随后依次加入1.26g3-mom-6-β-纳洛醇的12ml四氢呋喃溶液和1.24gmpeg6-oms的12ml四氢呋喃溶液。升温至60℃，搅拌反应，使用tlc检测反应进度。反应完毕后，加水淬灭过量的氢化钠。旋蒸浓缩反应液，残余物用二氯甲烷和水体系萃取，分出有机层。对有机层用5％碳酸钠水溶液洗涤5次，分出有机层，用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后旋蒸浓缩，得到2.08g残余物。随后所述残余物用15ml盐酸(4.0m)处理，室温搅拌过夜。反应结束后用4m氨水将反应液ph调节至3-5。最后层析纯化，得产物mpeg6-(6-β-纳洛醚)。用20ml乙醇溶解上述产物，然后加入2.5ml氯化氢乙醇溶液(1.0m)，混匀后旋蒸浓缩得残余物1.1g。所述残余物用20ml水溶解，冷冻干燥，得到近白色粉末固体0.85g，即nal046的盐酸盐。1h-nmr(400mhz，d2o)，δppm6.75-6.81(1h，d，j＝8.0hz)，6.69-6.75(1h，d，j＝8.4hz)，5.73-5.88(1h，m)，5.49-5.59(2h，m)，4.52-4.59(1h，d，j＝6.8hz)，3.45-3.85(27h，m)，3.23-3.37(5h，m)，3.10-3.20(1h，m)，2.96-3.08(1h，m)，2.62-2.76(1h，m)，2.32-2.45(1h，m)，1.76-1.88(1h，m)，1.54-1.72(3h，m)，1.33-1.47(1h，m)。lc/ms(esi)m/z609.2[m+h]+。实施例6：体外活性检测稳定表达oprm1(mμ阿片受体基因)受体的cho-k1/gα15/oprm1细胞(南京金斯瑞生物科技有限公司)培养于10-cm培养皿中，在37℃/5％co2培养箱中培养，当细胞汇合度达到80％-85％时，进行消化处理，将收集到的细胞悬液以15,000个细胞每孔的密度接种到384微孔板，然后放入37℃/5％co2培养箱中继续培养至少18小时后用于实验。在检测前，用hbssbuffer(含20mmhepes)稀释待测缀合物，并配置成五倍于检测浓度的溶液。缀合物最终检测浓度为0.128nm、0.64nm、3.2nm、1.6nm、80nm、400nm、2000nm、10000nm双复孔，相应的dmso对照浓度为0.1％。激动剂检测的准备工作方案为：将细胞接种到384微孔板，每孔接种含1.5万个细胞的20μl细胞悬液，然后放置到37℃/5％co2培养箱中继续培养，18个小时后将细胞取出，加入染料，每孔20μl，然后将细胞板放到37℃/5％co2培养箱中孵育1个小时，最后于室温平衡15分钟。检测时加入10μl5x检测浓度的激动剂检测rfu值。抑制剂检测的准备工作方案为：将细胞接种到384微孔板，每孔接种含1.5万个细胞的20μl细胞悬液，然后放置到37℃/5％co2培养箱中继续培养。18个小时后将细胞取出。抑制剂检测时，加入20μl染料，再加入10μl配制好的缀合物溶液，然后将细胞板放到37℃/5％co2培养箱中孵育1个小时，最后于室温平衡15分钟。检测时加入12.5μl的5xec80浓度的阳性激动剂检测rfu值。将装有缀合物溶液(5x检测浓度)的384微孔板，细胞板和枪头盒放到flipr(moleculedevices)内，运行激动剂检测程序，仪器总体检测时间为120秒，在第21秒时自动将10μl激动剂加入到细胞板内。将装有5xec80浓度阳性激动剂的384微孔板，细胞板和枪头盒放到fliprtetra(moleculedevices)内，运行抑制剂检测程序，仪器总体检测时间为120秒，在第21秒时自动将12.5μl阳性激动剂加入到细胞板内。13个缀合物对oprm1受体的作用见下表4。表4.本发明缀合物的ic50上表的数据显示出，两个纳曲酮与peg的缀合物(即，nal053、nal021、nal025、nal026、nal029和nal033)表现出好于纳洛酮-peg缀合物或者单纳曲酮-peg缀合物的ic50，而其中在聚乙二醇重复单元个数为特定值(例如6、8、10)时，本发明的缀合物表现出更好的ic50，这完全是更加出人意料的。实施例7：血脑屏障的实验研究通过小鼠热板法镇痛实验来完成缀合物测试组能否通过血脑屏障的实验研究。吗啡具有镇痛的作用，如果待测缀合物可以拮抗吗啡的镇痛作用，则说明其能够通过血脑屏障。6个缀合物nal021、nal029、nal045、nal037、nal041、nal049依照顺序进行四次小鼠热板法镇痛实验。每次实验将小鼠(昭衍(苏州)新药研究中心有限公司)随机分为4组，每组8只，其中一组为空白对照组、一组吗啡对照组，另两组先灌胃吗啡，然后分别皮下注射低剂量的和高剂量的缀合物。给药之前将小鼠置于(55±0.1)℃热板上，立即计时，记录其从置于热板到第一次舔后足的时间，所得时间为热痛反应时间(即痛阈值，单位为秒/s)。以60秒不出现舔后足为镇痛百分之百，若时间超过60秒则计为60秒，以免时间太长把足烫伤。给药后60分钟再次将小鼠置于(55±0.1)热板上并记录热痛反应时间。实验结果见下表。可以看出，空白对照组痛阈值给药前后差异不明显(p>0.05)，吗啡对照组痛阈值给药前后有明显差异(p<0.01)，nal037和nal041的高剂量组痛阈值给药前后差异不明显(p>0.05)。其他各给药组给药前后的痛阈值差异明显(p<0.05)。因此可以得出结论：缀合物nal037和nal041可以拮抗吗啡的镇痛的作用，能够通过血脑屏障。nal021、nal029、nal045和nal049不能够通过血脑屏障。比较给药前后痛阈值的大小并按以下公式计算出痛阈提高百分率，以判定药物拮抗吗啡镇痛作用的效果。痛阈提高百分率＝[(给药后平均热痛阈值–给药前平均痛阈值)/给药前平均痛阈值]×100％表5.nal021和nal029热板法镇痛实验结果注：*p<0.05，**p<0.01表6.nal045热板法镇痛实验结果注：*p<0.05，**p<0.01表7.nal037热板法镇痛实验结果注：*p<0.05，**p<0.01表8.nal041和nal049热板法镇痛实验结果注：*p<0.05，**p<0.01表9.各化合物的痛阈提高百分率实施例8：抗便秘的实验研究通过拮抗盐酸洛哌丁胺的止泻作用实验来完成本抗便秘的研究实验。具体实验过程是：将小鼠随机分组，每组8只，其中一组灌胃0.5ml蓖麻油，一组灌胃2mg/kg盐酸洛哌丁胺和0.5ml蓖麻油，其他各缀合合物测试组分别先灌胃待测缀合物nal021(300nmol/kg)、nal029(300nmol/kg)、nal033(300nmol/kg)、nal045(600nmol/kg)，再灌胃2mg/kg盐酸洛哌丁胺和0.5ml蓖麻油。观察给药后6小时内小鼠累计腹泻次数，计数稀便点数以确定其腹泻情况。结果显示，蓖麻油对照组比盐酸洛哌丁胺+蓖麻油对照组在给药后6小时腹泻便总数多接近一倍，说明腹泻模型有效。nal029在给药后6小时腹泻便总数较多，拮抗盐酸洛哌丁胺的止泻作用较强，说明抗便秘药效较好。具体数据见表10。表10.各缀合物拮抗盐酸洛哌丁胺的止泻作用的实验结果实施例9：缀合物nal029抗便秘的药效实验研究将小鼠随机分组，每组8只，其中一组灌胃0.5ml蓖麻油，一组灌胃2mg/kg盐酸洛哌丁胺和0.5ml蓖麻油，其他各组分别先灌胃不同剂量的缀合物nal029，再灌胃2mg/kg盐酸洛哌丁胺和0.5ml蓖麻油。从实验结果可以看出，与模型对照组相比，缀合物nal029可以明显拮抗盐酸洛哌丁胺的止泻作用，药效优于同等剂量的纳曲酮，且具有一定的剂量依赖性，ec50约为0.086mg/kg。详细结果见表11，图1。表11.nal029拮抗盐酸洛哌丁胺止泻作用的实验结果组别处理方式给药后6h腹泻便总数1蓖麻油对照11.13±5.542盐酸洛哌丁胺+蓖麻油5.75±3.693nal029(500μg/kg)+盐酸洛哌丁胺+蓖麻油18.25±3.994nal029(100μg/kg)+盐酸洛哌丁胺+蓖麻油12.13±5.675nal029(30μg/kg)+盐酸洛哌丁胺+蓖麻油6.50±5.886nal029(10μg/kg)+盐酸洛哌丁胺+蓖麻油5.25±7.427纳曲酮(500μg/kg)+盐酸洛哌丁胺+蓖麻油14.00±5.76以上描述地仅是优选实施方案，其只作为示例而不限制实施本发明所必需特征的组合。所提供的标题并不意指限制本发明的多种实施方案。本申请中提及的所有公开物和专利通过引用方式并入本文。不脱离本发明的范围和精神，本发明的所描述的方法和组合物的多种修饰和变体对于本领域技术人员是显而易见的。虽然通过具体的优选实施方式描述了本发明，但是应该理解所要求保护的本发明不应该被不适当地局限于这些具体实施方式。事实上，那些对于相关领域技术人员而言显而易见的用于实施本发明的所描述的模式的多种变体意在包括在随附的权利要求的范围内。当前第1页12