技术领域：
本发明涉及一种亚甲基桥葫芦脲的制备方法，尤其涉及以金属离子为模板合成亚甲基桥葫芦[4]脲及葫芦[5]脲的方法。
背景技术：
葫芦脲是由苷脲与甲醛在酸性条件下环合而成的一系列环状化合物，其两端是具有亲水性的羰基群，而内腔则是疏水的。葫芦脲作为继冠醚、环糊精和杯芳烃后出现的新型人工合成的环状化合物，具有稳定性好、结构刚性等优点，可以包结很多小分子及带正电荷物质，因此在超分子、分子机器、新材料、催化反应乃至生命医学等领域都有着重要的应用。但是葫芦脲及其类似物在合成上或多或少存在一些问题。比如以苷脲为单元合成葫芦脲时，经常是许多同系物一起生成，往往导致分离步骤较复杂；以取代苷脲合成葫芦脲衍生物时由于取代基团对成环影响大，目前为止成功的案例只有甲基、环戊基或环己基取代的葫芦脲，多数情况下取代苷脲只能与苷脲一起进行搭配成环，而这也常常导致要么反应步骤复杂，要么产物复杂分离纯化难度高。于是已经有研究人员转而利用苷脲类似物，即二甲基或环戊基取代的亚甲基桥苷脲与甲醛进行酸性缩合也成功合成出葫芦[4]脲及葫芦[5]脲类似物。这类葫芦脲类似物同样具有高稳定的优点，并显示出选择性结合气体小分子或金属离子的特性，在离子及气体分离领域显示出了良好的应用前景。但是这类葫芦脲类似物的合成同样中间体成本高，成环产率极低的缺点，显然会阻碍其进一步应用。不加修饰的亚甲基桥苷脲则直接可由1,1,3,3-四甲氧基丙烷与尿素缩合而得，如能将其与甲醛缩合进一步以较高产率合成亚甲基桥葫芦脲，则具备工艺路线简单，成本低的优点，有望为其进一步实际应用打下良好基础。但是研究表明亚甲基桥苷脲在酸性条件下稳定性差，虽然也有研究者尝试将其与甲醛进行酸性缩合成环，但是分析表明产物中副产物，亚甲基桥葫芦脲产率极低，无法从产物中分离出来。
技术实现要素：
针对现有技术的缺陷，本发明利用钡离子以及钙离子作为模板试剂，将亚甲基桥苷脲与多聚甲醛在酸性条件下缩合，利用金属离子与亚甲基桥苷脲的配位作用，有效降低其酸性条件下的分解，同时高选择性制备亚甲基桥葫芦[4]脲及葫芦[5]脲。反应具有收率高、分离纯化简便等优点。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种亚甲基桥葫芦脲的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)制备亚甲基桥苷脲：将1,1,3,3-四甲氧基丙烷和脲素在1.8m的硫酸中加热，于80°下搅拌6小时，反应后冷却至室温，将所得固体投入饱和的碳酸钠溶液中，搅拌，过滤，洗涤，得到亚甲基桥苷脲；其中，1,1,3,3-四甲氧基丙烷：脲素：硫酸摩尔比为1：2-3：0.3；
(2)将亚甲基桥苷脲、多聚甲醛和金属盐一起投入至水和盐酸的混合溶液中进行反应，并回流；其中，所述金属盐为钙盐或者钡盐，亚甲基桥苷脲与多聚甲醛的质量比为1：(0.4-1)，水和盐酸的体积比例为1：(1-3)，亚甲基桥苷脲的质量与盐酸的体积比为1：1～3，亚甲基桥苷脲与钙盐的质量比＝1：0.05～0.4，亚甲基桥苷脲与钡盐的质量比＝1：0.1～0.3；
(3)反应结束后冷却，抽滤，将所得产物用体积比为1:4的水和丙酮混合溶剂洗涤；当金属盐为钙盐时，得到亚甲基桥葫芦[4]脲，当金属盐为钡盐时，得到亚甲基葫芦[5]脲；
上述钙盐为氯化钙，硝酸钙，钡盐为氯化钡，硝酸钡，多聚甲醛的平均分子量为30。
本发明步骤(2)中，反应的回流温度为80-120℃。
本发明步骤(2)中，反应的回流时间为6-12h。
优选地，所述的钙盐为氯化钙，所述的钡盐为氯化钡。
优选地，所述的盐酸和水的体积比为3：1；亚甲基苷脲和多聚甲醛的质量比为2：1；亚甲基桥苷脲质量和盐酸体积的比例为1：1.5，亚甲基桥苷脲和氯化钙的质量比为10：1；亚甲基桥苷脲和氯化钡的质量比为5：1。
本发明的具有以下优势：
本发明能够大大降低亚甲基桥苷脲在酸性条件中的分解；亚甲基桥苷脲制取简便，成本低廉，大大降低了亚甲基桥葫芦脲的制取成本；利用金属盐作为模板定向合成亚甲基桥葫芦[4]脲和亚甲基桥葫芦[5]脲，使得反应大大简化，并且提纯过程简单，产率明显提高。
具体实施方式：
亚甲基桥苷脲：
将1,1,3,3-四将氧基丙烷(100ml，610mmol)缓慢滴加进含有脲素(84g，1400mmol)的1.8m(110ml)的硫酸溶液中，在80℃下搅拌6小时。反应结束之后冷却至室温，抽出固体。所得固体投入饱和碳酸钠溶液中(100ml)，搅拌0.5h，过滤得到白色粉末。最后用丙酮和水的混合液(3：1)洗滤饼，即为亚甲基桥苷脲。
核磁谱图中该产物的化学位移值为：1hnmr(400mhz,dmso,ppm)δ:7.07(d,4h),4.50(s,2h)，1.96(s,2h).
亚甲基桥葫芦[4]脲：
对比例1：
将亚甲基桥苷脲(10g，64mmol)，多聚甲醛(5g，167mmol)置于反应瓶中，加入10ml水和20ml盐酸，搅拌升温至100℃，反应8h，有白色固体析出，过滤，得到产物亚甲基桥葫芦[4]脲，烘干后得0.96g，产率为8.3％。
核磁谱图中该产物的化学位移值为：1hnmr(400mhz,d2o,ppm)δ:6.36(d,8h,j＝16),5.23(s,8h)，4.19(d,8h,j＝16)，2.32(s，8h).
高分辨质谱得到的化合物分子量为:m/zcalculatefor[c28h32n16o8+h+]:721.26,found:721.26.
对比例2：
将亚甲基桥苷脲(10g，64mmol)，多聚甲醛(5g，167mmol)和氯化钠(1g,17mmol)置于反应瓶中，加入10ml水和20ml盐酸，搅拌升温至100℃，反应8h，有白色固体析出，过滤，得到产物亚甲基桥葫芦[4]脲，烘干后得1.76g，产率为15.3％。
核磁谱图中该产物的化学位移值为：1hnmr(400mhz,d2o,ppm)δ:6.36(d,8h,j＝16),5.23(s,8h)，4.19(d,8h,j＝16)，2.32(s，8h).
高分辨质谱得到的化合物分子量为:m/zcalculatefor[c28h32n16o8+h+]:721.26,found:721.26.
实施例1：
将亚甲基桥苷脲(10g，64mmol)，多聚甲醛(5g，167mmol)和氯化钙(0.5g，4.5mmol)置于反应瓶中，加入5ml水和15ml盐酸，搅拌升温至100℃，反应8h，有白色固体析出，过滤，得到产物亚甲基桥葫芦[4]脲，烘干后得3.61g，产率为31.3％。
核磁谱图中该产物的化学位移值为：1hnmr(400mhz,d2o,ppm)δ:6.36(d,8h,j＝16),5.23(s,8h)，4.19(d,8h,j＝16)，2.32(s，8h).
高分辨质谱得到的化合物分子量为:m/zcalculatefor[c28h32n16o8+h+]:721.26,found:721.26.
实施例2:
将亚甲基桥苷脲(10g，64mmol)，多聚甲醛(5g，167mmol)和氯化钙(1g，9mmol)置于反应瓶中，加入5ml水和15ml盐酸，搅拌升温至100℃，反应8h，有白色固体析出，过滤，得到产物亚甲基桥葫芦[4]脲，烘干后得烘干后得6.22g，产率为54.08％
核磁谱图中该产物的化学位移值为：1hnmr(400mhz,d2o,ppm)δ:6.36(d,8h,j＝16),5.23(s,8h)，4.19(d,8h,j＝16)，2.32(s，8h).
高分辨质谱得到的化合物分子量为:m/zcalculatefor[c28h32n16o8+h+]:721.26,found:721.26.
实施例3：
将亚甲基桥苷脲(10g，64mmol)，多聚甲醛(5g，167mmol)和硝酸钙(1.5g，9mmol)置于反应瓶中，加入5ml水和15ml盐酸，搅拌升温至100℃，反应8h，有白色固体析出，过滤，得到产物亚甲基桥葫芦[4]脲，烘干后得3.22g，产率为28％
核磁谱图中该产物的化学位移值为：1hnmr(400mhz,d2o,ppm)δ:6.36(d,8h,j＝16),5.23(s,8h)，4.19(d,8h,j＝16)，2.32(s，8h).
高分辨质谱得到的化合物分子量为:m/zcalculatefor[c28h32n16o8+h+]:721.26,found:721.26.
实施例4：
将亚甲基桥苷脲(10g，64mmol)，多聚甲醛(5g，167mmol)和氯化钙(4g,36mmol)置于反应瓶中，加入10ml水和20ml盐酸，搅拌升温至100℃，反应8h，有白色固体析出，过滤，得到产物亚甲基桥葫芦[4]脲，烘干后得2.06g，产率为18％。
核磁谱图中该产物的化学位移值为：1hnmr(400mhz,d2o,ppm)δ:6.36(d,8h,j＝16),5.23(s,8h)，4.19(d,8h,j＝16)，2.32(s，8h).
高分辨质谱得到的化合物分子量为:m/zcalculatefor[c28h32n16o8+h+]:721.26,found:721.26.
实施例5：
将亚甲基桥苷脲(10g，64mmol)，多聚甲醛(5g，167mmol)和硝酸钙(1.5g，9mmol)置于反应瓶中，加入5ml水和15ml盐酸，搅拌升温至100℃，反应8h，有白色固体析出，过滤，得到产物亚甲基桥葫芦[4]脲，烘干后得3.72g，产率为32％。
核磁谱图中该产物的化学位移值为：1hnmr(400mhz,d2o,ppm)δ:6.36(d,8h,j＝16),5.23(s,8h)，4.19(d,8h,j＝16)，2.32(s，8h).
高分辨质谱得到的化合物分子量为:m/zcalculatefor[c28h32n16o8+h+]:721.26,found:721.26.
亚甲基葫芦[5]脲：
对比例1：
将亚甲基桥苷脲(10g，64mmol)，多聚甲醛(5g，167mmol)置于反应瓶中，加入10ml水和20ml盐酸，搅拌升温至100℃，反应10h，无白色固体析出，经过后处理，得到产物亚甲基葫芦[5]脲，烘干后得0.23g，产率为2.0％。
核磁谱图中该产物的化学位移值为：1hnmr(400mhz,d2o,ppm)δ:6.45(d,10h,j＝15.0),5.27(s,10h)，4.17(d,10h,j＝15.0)，2.31(s，10h).
高分辨质谱得到的化合物分子量为：m/zcalculatefor[c35h40n20o10+na+]:923.3155,found:923.3134.
对比例2：
将亚甲基桥苷脲(10g，64mmol)，多聚甲醛(5g，167mmol)和氯化铯(2g，12mmol)置于反应瓶中，加入5ml水和15ml盐酸，搅拌升温至100℃，反应10h，无白色固体析出，经过后处理，未得到产物亚甲基葫芦[5]脲。
实施例1：
将亚甲基桥苷脲(10g，64mmol)，多聚甲醛(5g，167mmol)置于反应瓶中，加入5ml水和15ml盐酸，加入氯化钡(1g，4.8mmol)，搅拌升温至100℃，反应8h，有白色固体析出，过滤，得到产物亚甲基葫芦[5]脲，烘干后得1.96g，产率为17.0％。
核磁谱图中该产物的化学位移值为：1hnmr(400mhz,d2o,ppm)δ:6.45(d,10h,j＝15.0),5.27(s,10h)，4.17(d,10h,j＝15.0)，2.31(s，10h).
高分辨质谱得到的化合物分子量为：m/zcalculatefor[c35h40n20o10+na+]:923.3155,found:923.3134.
实施例2：
将亚甲基桥苷脲(10g，64mmol)，多聚甲醛(5g，167mmol)置于反应瓶中，加入5ml水和15ml盐酸，加入氯化钡(2g，9.6mmol)搅拌升温至100℃，反应8h，有白色固体析出，过滤，得到产物亚甲基葫芦[5]脲，烘干后得4.97g，产率为43.2％。
核磁谱图中该产物的化学位移值为：1hnmr(400mhz,d2o,ppm)δ:6.45(d,10h,j＝15.0),5.27(s,10h)，4.17(d,10h,j＝15.0)，2.31(s，10h).
高分辨质谱得到的化合物分子量为：m/zcalculatefor[c35h40n20o10+na+]:923.3155,found:923.3134.
实施例3：
将亚甲基桥苷脲(10g，64mmol)，多聚甲醛(5g，167mmol)置于反应瓶中，加入5ml水和15ml盐酸，加入氯化钡(3g，7.2mmol)，搅拌升温至100℃，反应8h，有白色固体析出，过滤，得到产物亚甲基葫芦[5]脲，烘干后得2.34g，产率为20.3％。
核磁谱图中该产物的化学位移值为：1hnmr(400mhz,d2o,ppm)δ:6.45(d,10h,j＝15.0),5.27(s,10h)，4.17(d,10h,j＝15.0)，2.31(s，10h).
高分辨质谱得到的化合物分子量为：m/zcalculatefor[c35h40n20o10+na+]:923.3155,found:923.3134.
实施例4：
将亚甲基桥苷脲(10g，64mmol)，多聚甲醛(5g，167mmol)置于反应瓶中，加入10ml水和20ml盐酸，加入硝酸钡(1g，3.8mmol)搅拌升温至100℃，反应8h，有白色固体析出，过滤，得到产物亚甲基葫芦[5]脲，烘干后得1.58g，产率为13.7％。
1hnmr(400mhz,d2o,ppm)δ:6.45(d,10h,j＝15.0),5.27(s,10h)，4.17(d,10h,j＝15.0)，2.31(s，10h).
tofmses-:m/zcalculatefor[c35h40n20o10+na+]:923.3155,found:923.3134.
实施例5：
将亚甲基桥苷脲(10g，64mmol)，多聚甲醛(5g，167mmol)置于反应瓶中，加入5ml水和15ml盐酸，加入氯化钡(4g，19.2mmol)搅拌升温至100℃，反应8h，有白色固体析出，过滤，得到产物亚甲基葫芦[5]脲，烘干后得1.57g，产率为13.6％。
核磁谱图中该产物的化学位移值为：1hnmr(400mhz,d2o,ppm)δ:6.45(d,10h,j＝15.0),5.27(s,10h)，4.17(d,10h,j＝15.0)，2.31(s，10h).
高分辨质谱得到的化合物分子量为：m/zcalculatefor[c35h40n20o10+na+]:923.3155,found:923.3134。