本发明属于医药技术领域，具体涉及一种苯并噻嗪和苯并噻二嗪类及其类似物及制备方法，以及在制备抗肿瘤、抗炎药物中的应用。所述的苯并噻嗪和苯并噻二嗪及其类似物还包括其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物。
背景技术：
pi3k/akt/mtor通路是人类癌症中异常活化的信号转导途径，与恶性肿瘤的发生和发展密切相关。pi3k作为该信号通路的关键激酶，目前已有近30种pi3k抑制剂先后进入临床研究，是抗肿瘤药物研发的热门靶标。
pi3k可分为3类，其结构与功能各异。classipi3ks催化亚基有4种，即p110α、β、δ、γ。从而构成classipi3ks的四种亚型：pi3kα、pi3kβ、pi3kγ和pi3kδ。pi3kα和pi3kβ广泛分布于全身各组织，而pi3kγ和pi3kδ则主要在造血系统中表达。研究表明，pi3kδ在b淋巴细胞肿瘤中异常活化，从而激活下游的akt诱导b细胞的恶性增殖并驱使其迁移至淋巴组织，此外，在其他血液瘤中亦可监测到pi3kδ的高表达，因此，pi3kδ选择性抑制剂在用于血液-淋巴系统肿瘤、特别是b淋巴细胞肿瘤治疗时，比非选择性classipi3ks抑制剂具有更强的安全性和耐受性，可显著降低四种亚型的泛抑制而导致的不良反应。
2014年7月，pi3kδ选择性抑制剂idelalisib(cal-101,zydelig)获得了美国食品药品管理局的批准，用于复发性慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphocyticleukemia，cll)、非霍奇金b细胞滤泡性淋巴瘤(follicularb-cellnon-hodgkinlymphoma，fl)和小淋巴细胞性淋巴瘤(smalllymphocyticlymphoma，sll)的治疗。其显著优势在于药效强、治疗窗宽，无classipi3k抑制剂和pi3k/mtor双重抑制剂用药时血糖升高的不良反应。此外，由intellikine公司开发的pi3kδ/γ选择性抑制剂duvelisib(ipi-145,ink-1197)用于滤泡性淋巴瘤治疗的iii期临床实验已处于招募阶段。但是，作为目前唯一上市的pi3kδ选择性抑制剂，idelalisib的药品说明书伴有黑框警告，idelalisib可能诱发的肝脏毒性、肺炎、严重腹泻、肠炎和肠穿孔等副作用。因此，亟需寻找和发现新型的pi3kδ抑制剂，在保留高活性的同时，克服其毒副作用缺陷。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种新型的苯并噻嗪、苯并噻二嗪及其结构类似物，所述的苯并噻嗪和苯并噻二嗪及其类似物还包括其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物。
术语说明：本发明所用术语“烷基”，除非指明不同数目的原子，是指包含1-6个碳原子的直链或支链烃链。本发明所用“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基和叔丁基。“烷基”还包括取代烷基。所述烷基可任选被卤素或羟基一次或多次取代。因此，术语“烷基”可包括，如三氟甲基和三氟乙基，以及其它卤代烷基，和羟基甲基和所指明的其它羟基化的烷基。
本发明所用术语“烷氧基”是指-o-烷基基团，其中烷基如上所定义。本文所用“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。“烷氧基”还包括取代烷氧基。烷氧基可任选被卤素取代一次或多次。
本发明所用术语“不饱和脂链烃基”是指含有双键或者三键的碳原子数在2-6的直链或者支链的烯基或者炔基，不饱和脂链烃基的非限制性实例有：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基等。
本发明所用术语“芳基”是指5-12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有：苯环、萘环、蒽环。
本发明所用术语“芳杂环”是指5-12个碳原子的非全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有：吡啶、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、嘌呤、吲哚、氮杂吲哚。
本发明所用术语“环烷基”是指3-8个环原子的饱和的碳环，实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本发明所用术语“不饱和脂环基”是指3-8个环原子的不饱和的碳环，实例包括但不限于环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、1,4-环己二烯。
本发明所用术语“饱和脂杂环基”是指至少一个选自氧、氮和硫的杂原子作为环原子的饱和环状基团，可以具有3-8个成环原子，又包括饱和单环脂杂环基和饱和双环脂杂环基。实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢吡咯基、硫杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、环丁烷并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基等。
本发明所用术语“不饱和脂杂环基”是指至少一个选自氧、氮和硫的杂原子作为环原子的不饱和环状基团，可以具有3-8个成环原子，又包括不饱和单环脂杂环基和不饱和双环脂杂环基。实例包括但不限于2,5-二氢噻吩基、1,2-二氢吡啶基等，另外杂环烯基可以被氧代，如吡啶-2-酮，吡喃-4-酮等。
本发明所用术语“杂环芳基”是指5-12个环原子的不饱和的碳环，其中一个或多个碳被杂原子例如氧、氮、硫等置换。杂芳环可以是单环，也可以是双环，即通过两个环稠合而成。具体的杂环芳基可以是：呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，异恶唑基，异噻唑基、吡唑基、噻唑基、恶唑基、咪唑基、嘌呤基、吡咯并嘧啶基等。
本发明所用术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
本发明中“药学上可接受的盐”包括碱金属盐、碱土金属盐、其他金属盐、无机碱盐、有机碱盐、无机酸盐、低级烷磺酸盐、芳基磺酸盐、有机酸盐、氨基酸盐。
对于含有一个手性碳原子的化合物，本发明不仅包括其消旋体，而且涵盖一对对映异构体。
本发明提供的苯并噻嗪、苯并噻二嗪及其类似物或其药学上可接受的盐、溶剂合物，具有通式a结构：
式中：
环a选自至少被一个r1取代的苯环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、噻唑环、吡唑环、恶唑环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环；r1选自氢、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6不饱和脂链烃基、c3-8环烷基、c3-8不饱和脂环基、c3-8饱和脂杂环基、卤素、氰基；
x选自n或ch；
r2选自c1-6烷基、c1-6烷氧基或被rb取代的c6-14芳环、c5-14芳杂环、c7-c12芳烷基、c6-c12芳杂烷基、c3-8环烷基、c2-6不饱和脂链烃基、c3-8不饱和脂环基、c3-8饱和脂杂环基、c3-8不饱和脂杂环基；其中rb选自氢、羟基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、氰基；
r3选自氢、c1-6烷基、c2-6不饱和脂链烃基、c3-8环烷基；当r3不为氢原子时，相连的碳原子为手性碳，可以是s型和r型；当r3为甲基和乙基时，y为nh时，相连的碳原子为s-构型。
y选自n-rc、s、o；其中rc选自选自氢、c1-6烷基、c1-6烷氧基；n＝0或1；
当n＝0时，环b为；
rd选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c3-8环烷基；
当n＝1时，y选自n-rc、s、o；环b选自被1-2个re取代的单环芳杂基或稠合双环；re选自氢、氟、氯、溴、c1-6烷基、c1-6烷氧基、氰基、nrfrg、orf、so2nrfrg、nrfso2rg、nrfcon(rg)2、nrfcoorg、nrfcorg、coorf、conrfrg；rf、rg分别选自氢、c1-6烷基、c2-6不饱和脂链烃基。
进一步地，本发明优选的苯并噻嗪、苯并噻二嗪以及其类似物，所述的
进一步地，本发明优选的苯并噻嗪、苯并噻二嗪以及其类似物，r1优选为氢、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6不饱和脂链烃基、氟、氯、溴、氰基。
进一步地，本发明优选的苯并噻嗪、苯并噻二嗪以及其结构类似物，r2优选为c1-6烷基、c1-6烷氧基或由rb取代的苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、环己基、噻唑基、苄基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、恶唑基、咪唑基。
进一步地，本发明优选的苯并噻嗪、苯并噻二嗪以及其结构类似物，r3优选为c1-6烷基、c2-6不饱和脂链烃基、c3-8环烷基。
进一步地，本发明优选的苯并噻嗪、苯并噻二嗪以及其结构类似物，y优选为nh。
进一步地，本发明优选的苯并噻嗪、苯并噻二嗪以及其结构类似物，环b优选为被1-3个re取代的单环芳杂基或稠合双环；
当b为单环芳杂基时，优选为：
当b为稠和双环时，优选为：
应了解，本发明包括本发明定义的特定基团的所有组合和亚组，包括上文的简述中定义的、在整个说明书中的各个实施例中所示例的以及所附权利要求中所述的取代基。
更具体地，本发明通式a结构的苯并噻嗪、苯并噻二嗪以及其结构类似物的优选化合物(或化合物药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物)选自表1所示化合物。
表1
本发明更优选的化合物为上述化合物中的s构型异构体，包括表2所示化合物。
表2
本发明提供的上述化合物的制备方法，通过以下步骤制备，但不仅限于以下方法：
通式a结构的苯并噻嗪、苯并噻二嗪以及其结构类似物可通过以下步骤合成：
化合物i(苯并噻二嗪及其结构类似物)系列的合成方法(此方法适合x＝n、y＝n时)：
具体的反应过程是：
将原料1、原料2溶于无水dmf中，加入无水k2co3室温搅拌过夜得中间体1；
将中间体1溶于二氯甲烷中，加入等体积的去离子水，冰浴搅拌下缓慢鼓入氯气，得到中间体2；
中间体2溶于干燥的二氯甲烷中，加入适量的吡啶，冰浴下滴加原料3的二氯甲烷溶液，室温搅拌，反应结束后，抽滤、萃取、浓缩得中间体3，直接用于下步反应；
中间体3溶于适量的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，加入适量的氯化镍六水合物，超声使其溶解，冰浴下缓慢加入适量硼氢化钠，室温搅拌，反应结束后，旋去溶剂，乙酸乙酯超声提取产物，抽滤使提取液通过一定量的硅胶，滤液水洗、干燥、浓缩得中间体4，直接用于下步反应；
中间体4溶于适量的原料4中，氮气保护下搅拌反应，减压蒸馏除去甲醇和过量的原料4，残留物溶于二苯醚，氮气保护下高温搅拌反应，反应结束后，快速柱层析得中间体5；
中间体5溶于适量冰乙酸中，加入适量乙酸钠，一定温度下搅拌反应，反应结束后，加入适量水，抽滤，滤饼溶于二氯甲烷中，碱洗、干燥、浓缩、乙酸乙酯重结晶得中间体6；
中间体6和邻苯二甲酰亚胺溶于适量干燥的dmf中，加入适量碳酸钾，搅拌反应，反应结束后，加入适量水，抽滤，滤饼溶于二氯甲烷中，饱和盐水洗涤、干燥、浓缩物溶于适量的乙醇中，加入适量的水合肼，氮气保护下加热搅拌，反应完毕后冷却、抽滤，滤液旋干，乙酸乙酯提取，氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗涤，干燥，旋去溶剂，残留物经柱层析得中间体7；
中间体7和适量原料5溶于叔丁醇中，加入适量dipea，氮气保护下加热搅拌，反应完毕旋去溶剂，萃取，残留物经柱层析得目标化合物。
化合物ⅱ(苯并噻二嗪及其结构类似物)系列的合成方法(此方法适合x＝n、y＝s/o时)：
具体的反应过程是：实施例1中的中间体6与6-巯基嘌呤在碱性条件下反应，其中所用的碱为碳酸钾、碳酸钠，溶剂为dmf，反应温度为室温，经过柱层析生成ⅱ系列化合物。
化合物ⅲ(苯并噻二嗪及其结构类似物)系列的合成方法(此方法适合x＝n、n＝0时)：
具体的反应过程是：实施例1中的中间体6与腺嘌呤在碱性条件下反应，其中所用的碱为碳酸钾、碳酸钠，溶剂为dmf，反应温度为室温，经过柱层析生成ⅲ系列化合物。
化合物ⅳ(苯并噻嗪及其结构类似物)系列的合成方法(此方法适合x＝c、y＝n时)
具体的反应过程如下：
r1取代的苯磺酰氯(原料8)与r2取代的胺在碱性条件下，80℃回流得到磺酰胺衍生物(中间体9)，所用的碱主要为吡啶。邻苯二甲酰亚胺与r3取代的手性丁炔-2-醇(原料9)在偶氮二甲酸二乙酯(dead)和(三苯基膦)pph3作用下，制备手性中间体10，所用溶剂为thf,反应温度为室温。中间体1和2在碱性条件下由钯催化环合生成苯并噻嗪母核衍生物(中间体11)，所用的碱主要为有机碱，如三乙胺、正丁基胺、二异丙基乙胺等,所用溶剂为n,n-二甲基甲酰胺(dmf),催化剂选择二氯(三苯基膦)钯，反应温度为80-100℃。中间体11与水合肼反应生成苯并噻嗪苄胺衍生物(中间体12)，溶剂一般选用乙醇，反应温度为70-80℃。得到的单一构型的化合物在碱性条件下再与原料5反应，所用溶剂一般为叔丁醇，所用的碱一般为二异丙基乙胺，80℃回流，经柱层析可得到纯品ⅳ系列化合物。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及至少一种药学上可接受的载体，所述的活性组分可任选自通式a结构的化合物及其优选化合物、所述化合物在药学上可接受的盐、前药(酯或磷酸酯)、立体异构体、氘代物以及溶剂合物中的任意一种或任意多种。
本发明的另一个目的是提供所述的苯并噻嗪、苯并噻二嗪及其类似物或其药学上可接受的盐、溶剂合物在制备抗肿瘤和抗炎药物中的应用，所述药物由所述类似物及药学上可接受的盐和溶剂合物与药学上可接受的载体或赋形剂制成。
所述“药学上可接受的载体”是指药学领域常规的药物载体，包括药学领域的常规稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉等，粘合剂如纤维素衍生物、明胶等，湿润剂如甘油，崩解剂如琼脂、碳酸钙等，吸收促进剂如季铵化合物，表面活性剂如十六烷醇，吸附载体如高岭土和皂黏土，润滑剂如滑石粉等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。
药物制剂适用于通过任何适当途径给药，如口服(包括含服或舌下给药)、直肠给药、经鼻给药、局部给药(包括含服、舌下给药或经皮给药)、阴道给药或胃肠外给药(包括皮下注射、肌内注射、静脉注射或皮内注射)途径。这些制剂可由药剂学领域中已知的任何方法制备。例如通过将活性成分与载体或赋形剂混在一起的方法。
本发明提供所述的通式a结构的化合物及其优选化合物、所述化合物在药学上可接受的盐、所述化合物的溶剂合物、前药(酯或磷酸酯)、立体异构体、氘代物以及与其他药物联合使用在抗炎和抗肿瘤药物中的用途。其中所述肿瘤选自白血病、淋巴瘤、骨髓增生症、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤、皮肤癌，尤其是在治疗期间复发的滤泡b-细胞非霍奇金淋巴瘤、复发的慢性淋巴细胞性白血病、复发的小淋巴细胞淋巴瘤。所述炎性疾病选自过敏、哮喘、类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性结膜炎、过敏性角膜炎、干眼症、慢性阻塞性肺病、红斑狼疮、牛皮癣、多发性硬化症和晚期肾病。
能和本发明所提供的化合物或其可药用盐联合使用的抗肿瘤药包括但并非限定至少一种以下种类：有丝分裂抑制剂(如长春碱、长春地辛和长春瑞宾)；微管蛋白分解抑制剂(如泰素)；烷基化试剂(如顺铂、卡铂和环磷酰胺)；抗代谢物(如5-氟尿嘧啶、替加氟、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；可插入抗生素(如阿雷素、丝裂霉素和争光霉素)；酶(如天门冬氨酶)；拓朴异构酶抑制剂(如依托伯苷和喜树碱)；生物反应调节剂(如干扰素)；蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)。
本发明通过多次实验证实，本发明所合成的化合物均具有pi3kδ抑制作用，其中大部分化合物选择性的对pi3kδ有显著的抑制作用。
具体实施方式
下面包含的特定实施例是为了举例说明，不应被理解为对本发明范围的限制。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1：ⅰ类化合物(苯并噻二嗪类)的合成路线
步骤一：苄基(2-氟-6-硝基苯基)硫醚(1a)
将2,3-二氟硝基苯(5.00g,31.3mmol)、苄硫醇(3.7ml,31.3mmol)溶于无水dmf(30ml)中，加入无水k2co3(4.51g,32.7mmol)，室温搅拌过夜。向体系中加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水na2so4干燥、浓缩得淡黄色固体，直接用于下步反应。收率95％；mp60–61℃。
苄基(2-氯-6-硝基苯基)硫醚(1b)
中间体1b的制备参考1a的合成，将2,3-二氟硝基苯替换为2,3-二氯硝基苯。淡黄色固体。收率93％；mp55–57℃。
步骤二：2-氟-6-硝基苯磺酰氯(2a)
将1a(7.82g,29.7mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，加入等体积的去离子水，冰浴搅拌下缓慢通入氯气2h后，分层，将有机层缓慢滴入饱和na2s2o3溶液中，有机层经饱和食盐水洗涤、无水na2so4干燥、浓缩得淡黄色固体，直接用于下步反应。收率61％；mp90–92℃。
2-氯-6-硝基苯磺酰氯(2b)
中间体2b的制备参考2a的合成，将1a替换为1b。淡黄色固体；收率58％；mp85–88℃。
步骤三：n-环己基-2-硝基苯磺酰胺(3a)
将环己胺(1.26ml,11.0mmol)溶于无水二氯甲烷(20ml)中，加入无水吡啶(0.97ml,12.0mmol)，冰浴搅拌下缓慢滴入邻硝基苯磺酰氯(2.20g,10.0mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，室温搅拌0.5h。向体系中加入适量的稀盐酸(1n)，抽滤，滤液经饱和食盐水洗涤、无水na2so4干燥、浓缩，残留物采用etoh重结晶得淡黄色固体。收率76％；esi-ms:m/z＝283[m-h]-。
n-苯基-2-硝基苯磺酰胺(3b)
中间体3b的制备参考3a的合成，将环己胺替换为苯胺。浅黄色固体；收率83％；esi-ms:m/z＝277[m-h]-。
n-(4-氟苯基)-2-硝基苯磺酰胺(3c)
中间体3c的制备参考3a的合成，将环己胺替换为4-氟苯胺。浅黄色固体；收率76％；esi-ms:m/z＝295[m-h]-。
n-(3-三氟甲基苯基)-2-硝基苯磺酰胺(3d)
中间体3d的制备参考3a的合成，将环己胺替换为间三氟甲基苯胺。浅黄色固体；收率73％；esi-ms:m/z＝345[m-h]-。
n-(4-三氟甲氧基苯基)-2-硝基苯磺酰胺(3e)
中间体3e的制备参考3a的合成，将环己胺替换为4-三氟甲氧基苯胺。浅黄色固体；收率82％；esi-ms:m/z＝361[m-h]-。
n-(3,4-二甲氧基苯基)-2-硝基苯磺酰胺(3f)
中间体3f的制备参考3a的合成，将环己胺替换为3,4-二甲氧基苯胺。浅黄色固体；收率89％；esi-ms:m/z＝337[m-h]-。
n-(吡啶-3-)-2-硝基-苯磺酰胺(3g)
中间体3g的制备参考3a的合成，将环己胺替换为3-氨基吡啶，产物通过快速柱层析得到，洗脱剂为乙酸乙酯/pe(1:2)。浅黄色固体；收率70％；esi-ms:m/z＝278[m-h]-。
n-苯基-2-氟-6-硝基苯磺酰胺(3h)
中间体3h的制备参考3a的合成，将环己胺替换为苯胺、邻硝基苯磺酰氯替换为2-氟-6-硝基苯磺酰氯，通过快速柱层析得到黄色固体；收率68％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ11.14(s,1h),7.93–7.85(m,1h),7.78(d,8.0hz,1h),7.73(t,9.0hz,1h),7.29(d,8.0hz,2h),7.16–7.02(m,3h)；esi-ms:m/z＝295[m-h]-。
n-苯基-2-氯-6-硝基苯磺酰胺(3i)
中间体3i的制备参考3a的合成，将环己胺替换为苯胺、邻硝基苯磺酰氯替换为2-氯-6-硝基苯磺酰氯，通过快速柱层析得到黄色固体；收率：63％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ11.14(s,1h),7.91–7.85(m,2h),7.81(t,8.0hz,1h),7.29–7.24(m,2h),7.10–7.06(m,3h)；esi-ms:m/z＝311[m-h]-。
步骤四：n-环己基-2-氨基苯磺酰胺(4a)
烧瓶中依次加入3a(2.17g,7.64mmol)、氯化镍六水合物(3.62g,15.3mmol)、二氯甲烷(40ml)和meoh(10ml)，待体系澄清后，于冰浴条件下缓慢加入nabh4(1.16g,30.6mmol)，室温搅拌0.5h。旋去溶剂，残留物中加入适量乙酸乙酯，抽滤，滤液依次采用水、饱和食盐水洗涤，na2so4干燥，浓缩得白色固体收率87％；esi-ms:m/z＝253[m-h]-。
n-苯基-2-氨基苯磺酰胺(4b)
中间体4b的制备参考4a的合成，将3a替换为3b。白色固体；收率91％；esi-ms:m/z＝247[m-h]-。
n-(4-氟苯基)-2-氨基苯磺酰胺(4c)
中间体4c的制备参考4a的合成，将3a替换为3c。白色固体；收率94％；esi-ms:m/z＝265[m-h]-。
n-(3-三氟甲基苯基)-2-氨基苯磺酰胺(4d)
中间体4c的制备参考4a的合成，将3a替换为3d。白色固体；收率88％；esi-ms:m/z＝315[m-h]-。
n-(4-三氟甲氧基苯基)-2-氨基苯磺酰胺(4e)
中间体4e的制备参考4a的合成，将3a替换为3e。白色固体；收率92％；esi-ms:m/z＝331[m-h]-。
n-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基苯磺酰胺(4f)
中间体4f的制备参考4a的合成，将3a替换为3f。白色固体；收率90％；esi-ms:m/z＝307[m-h]-。
n-(吡啶-3-)-2-氨基-苯磺酰胺(4g)
中间体4g的制备参考4a的合成，将3a替换为3g。白色固体；收率82％；esi-ms:m/z＝248[m-h]-。
n-苯基-2-氨基-6-氟苯磺酰胺(4h)
中间体4h的制备参考4a的合成，将3a替换为3h。白色固体；收率93％；esi-ms:m/z＝265[m-h]-。
n-苯基-2-氨基-6-氯苯磺酰胺(4i)
中间体4i的制备参考4a的合成，将3a替换为3i。白色固体；收率89％；esi-ms:m/z＝281[m-h]-。
步骤五：2-环己基-3-乙基-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(5a)
将4a(1.35g,5.30mmol)和原丙酸三乙酯(2.1ml,10.6mmol)分别置于圆底烧瓶中，130℃搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂得到粘稠油状物，加入二苯醚(4ml)，250℃搅拌反应4h，冷却后经柱层析得类白色固体，两步收率：60％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.82(d,9.5hz,1h),7.75(t,9.5hz,1h),7.53(t,9.5hz,2h),4.07(tt,4.5hz,15.0hz,1h),2.84(q,4.0hz,2h),2.20–2.02(m,2h),1.82(d,14.5hz,2h),1.76(d,16.0hz,2h),1.59(d,16.0hz,1h),1.38–1.35(m,2h),1.23(t,9.0hz,3h),1.17–1.02(m,1h)；esi-ms:m/z＝293[m+h]+。
2-苯基-3-乙基-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(5b)
中间体5b的制备参考5a的合成，将4a替换为4b，得类白色固体，两步收率94％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.95(dd,8.0,1.5hz,1h),7.88–7.82(m,1h),7.67–7.63(m,1h),7.62–7.56(m,4h),7.53–7.48(m,2h),2.33(q,7.5hz,2h),1.11(t,7.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝287[m+h]+。
2-(4-氟苯基)-3-乙基-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(5c)
中间体5c的制备参考5a的合成，将4a替换为4c。类白色固体，两步收率89％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.90–7.83(m,1h),7.63–7.58(m,3h),7.57–7.52(m,2h),7.51–7.43(m,2h),2.30(q,7.5hz,2h),1.10(t,7.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝305[m+h]+。
2-(4-氟苯基)-3-丙基-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(5d)
中间体5d的制备参考5a的合成，将4a替换为4c、原丙酸三乙酯替换为原丁酸三甲酯。白色固体；两步收率85％；esi-ms:m/z＝319[m+h]+。
2-(3-三氟甲基苯基)-3-乙基-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(5e)
中间体5e的制备参考5a的合成，将4a替换为4d。类白色固体，两步收率90％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.00–7.95(m,3h),7.91–7.81(m,3h),7.66(d,9.5hz,1h),7.60(t,9.5hz,1h),2.33(q,9.0hz,2h),1.11(t,9.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝355[m+h]+。
2-(3-三氟甲基苯基)-3-丙基-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(5f)
中间体5f的制备参考5a的合成，将4a替换为4d、原丙酸三乙酯替换为原丁酸三甲酯。类白色固体，两步收率83％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.00–7.92(m,3h),7.89–7.81(m,3h),7.66(d,9.5hz,1h),7.60(t,9.5hz,1h),2.30(t,9.0hz,2h),1.71–1.55(m,2h),0.83(t,9.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝369[m+h]+。
2-(4-三氟甲氧基苯基)-3-丙基-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(5g)
中间体5g的制备参考5a的合成，将4a替换为4e、原丙酸三乙酯替换为原丁酸三甲酯。类白色固体，两步收率91％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.96(d,7.5hz,1h),7.86(t,8.0hz,1h),7.71–7.64(m,3h),7.62–7.55(m,3h),2.32(t,7.5hz,2h),1.67–1.59(m,2h),0.85(t,7.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝385[m+h]+。
2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-丙基-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(5h)
中间体5h的制备参考5a的合成，将4a替换为4f、原丙酸三乙酯替换为原丁酸三甲酯。类白色固体，两步收率87％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.94(dd,7.5，1.5hz,1h),7.86–7.79(m,1h),7.62(d,8.0hz,1h),7.59–7.56(m,1h),7.12(d,8.5hz,1h),7.06(dd,8.5，2.5hz,1h),7.01(d,2.5hz,1h),3.84(s,3h),3.76(s,3h),2.34(t,7.5hz,2h),1.70–1.61(m,2h),0.86(t,7.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝361[m+h]+。
2-(吡啶-3-)-3-乙基-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(5i)
中间体5i的制备参考5a的合成，将4a替换为4g。白色固体；两步收率：76％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.78(dd,1.5hz,5.0hz,1h),8.72(d,2.5hz,1h),8.07–8.03(m,1h),7.98(dd,1.0hz,8.0hz,1h),7.89–7.85(m,1h),7.69–7.60(m,3h),2.34(q,7.5hz,2h),1.12(t,7.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝288[m+h]+。
2-苯基-3-乙基-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(5j)
中间体5j的制备参考5a的合成，将4a替换为4h。类白色固体；两步收率：84％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.90–7.83(m,1h),7.63–7.58(m,3h),7.57–7.52(m,2h),7.51–7.43(m,2h),2.30(q,7.5hz,2h),1.10(t,7.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝305[m+h]+。
2-苯基-3-丙基-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(5k)
中间体5k的制备参考5a的合成，将4a替换为4h、原丙酸三乙酯替换为原丁酸三甲酯。类白色固体；两步收率87％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.89–7.81(m,1h),7.63–7.58(m,3h),7.55–7.51(m,2h),7.50–7.44(m,2h),2.28(t,7.0hz,2h),1.65–1.57(m,2h),0.82(t,7.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝319[m+h]+。
2-苯基-3-乙基-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(5l)
中间体5l的制备参考5a的合成，将4a替换为4i。加料完毕后，氮气氛围下于130℃搅拌反应4h，减压蒸馏除去反应生成的etoh和过量的原丙酸三乙酯得粘稠油状物，加入适量meoh，0℃搅拌，有大量白色固体析出，抽滤，meoh洗涤，干燥得产物。类白色固体，两步收率88％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.84–7.76(m,1h),7.70–7.50(m,7h),2.28(q,9.0hz,2h),1.09(t,9.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝321[m+h]+。
2-苯基-3-丙基-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(5m)
中间体5m的制备参考5l的合成，将原丙酸三乙酯替换为原丁酸三甲酯。类白色固体，两步收率90％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.80(d,8.5hz,1h),7.66(dd,1.0hz,8.0hz,1h),7.63–7.57(m,4h),7.55–7.50(m,2h),2.67(t,7.5hz,2h),1.65–1.57(m,2h),0.82(t,7.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝335[m+h]+。
步骤六：2-环己基-3-(1-溴乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(6a)
将5a(930mg,3.18mmol)、acona(360mg,4.45mmol)、hac(6ml)分别置于圆底烧瓶中，室温下加入液溴(228μl,4.45mmol)，40℃搅拌反应2小时。冷却至室温，向体系中加入适量水，抽滤，固体溶于二氯甲烷中，依次采用饱和na2s2o3溶液、饱和食盐水洗涤，经无水na2so4干燥，浓缩得油状物，经快速柱层析得白色固体。收率：84％；esi-ms:m/z＝371[m+h]+。
2-苯基-3-(1-溴乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(6b)
中间体6b的制备参考6a的合成，将5a替换为5b，后处理后得到的粗产品以经乙酸乙酯重结晶得白色固体。收率：91％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.99(dd,1.5hz,8.0hz,1h),7.94–7.88(m,1h),7.75(dd,1.0hz,8.0hz,1h),7.68(dt,1.0hz,8.0hz,1h),7.65–7.42(m,5h),4.55(q,6.5hz,1h),1.93(t,6.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝365[m+h]+。
2-(4-氟苯基)-3-(1-溴乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(6c)
中间体6c的制备参考6a的合成，将5a替换为5c。类白色固体；收率：83％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.99(dd,8.0，1.0hz,1h),7.95–7.87(m,1h),7.75(d,8.0hz,1h),7.72–7.54(m,3h),7.45(t,8.0hz,2h),4.59(q,6.5hz,1h),1.93(t,6.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝383[m+h]+。
2-(4-氟苯基)-3-(1-溴丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(6d)
中间体6d的制备参考6a的合成，将5a替换为5d。类白色固体；收率：85％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.00(dd,7.5，1.0hz,1h),7.95–7.87(m,1h),7.73(d,7.5hz,1h),7.70–7.67(m,1h),7.61(s,2h),7.46(t,7.5hz,2h),4.30(q,7.0hz,1h),2.42–2.33(m,1h),2.18–2.09(m,1h),0.94(t,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝397[m+h]+。
2-(3-三氟甲基苯基)-3-(1-溴乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(6e)
中间体6e的制备参考6a的合成，将5a替换为5e。类白色固体；收率：79％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.02–7.97(m,3h),7.92(t,9.5hz,2h),7.85(t,9.5hz,1h),7.76(d,10.5hz,1h),7.69(d,9.5hz,1h),4.58(q,8.0hz,1h),1.94(d,8.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝433[m+h]+。
2-(3-三氟甲基苯基)-3-(1-溴丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(6f)
中间体6f的制备参考6a的合成，将5a替换为5f。类白色固体；收率：79％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.03–7.99(m,2h),7.96–7.82(m,4h),7.75(d,10.5hz,1h),7.69(t,9.5hz,1h),4.29(t,9.0hz,1h),2.44–2.31(m,1h),2.18–2.07(m,1h),0.94(t,9.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝447[m+h]+。
2-(4-三氟甲氧基苯基)-3-(1-溴丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(6g)
中间体6g的制备参考6a的合成，将5a替换为5g。类白色固体；收率：84％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.00(d,9.5hz,1h),7.91(t,9.5hz,1h),7.83–7.52(m,6h),4.32(t,9.0hz,1h),2.43–2.31(m,1h),2.21–2.07(m,1h),0.94(t,9.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝463[m+h]+。
2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1-溴丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(6h)
中间体6h的制备参考6a的合成，将5a替换为5h。类白色固体；收率：93％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.99(dd,7.5,1.5hz,1h),7.92–7.86(m,1h),7.71(dd,8.5,1.0hz,1h),7.68–7.65(m,1h),7.15–6.88(m,3h),4.33(t,7.5hz,1h),3.84(s,3h),3.74(s,3h),2.43–2.33(m,1h),2.14–2.08(m,1h),0.93(t,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝439[m+h]+。
2-(吡啶-3-)-3-(1-溴乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(6i)
中间体6i的制备参考6a的合成，将5a替换为5i。白色固体；收率76％；esi-ms:m/z＝366[m+h]+。
2-苯基-3-(1-溴乙基)-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(6j)
中间体6j的制备参考6a的合成，将5a替换为5j。类白色固体；收率：89％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.97–7.87(m,1h),7.71–7.45(m,7h),4.51(q,6.5hz,1h),1.91(d,6.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝383[m+h]+。
2-苯基-3-(1-溴丙基)-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(6k)
中间体6k的制备参考6a的合成，将5a替换为5k。白色固体；收率86％；esi-ms:m/z＝397[m+h]+。
2-苯基-3-(1-溴乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(6l)
中间体6l的制备参考6a的合成，将5a替换为5l。类白色固体；收率：92％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.62–7.57(m,3h),7.56–7.50(m,4h),7.48(dd,2.0hz,7.0hz,1h),4.38(q,7.0hz,1h),1.96(d,6.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝399[m+h]+。
2-苯基-3-(1-溴丙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(6m)
中间体6m的制备参考6a的合成，将5a替换为5m。类白色固体；收率：87％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.86(t,8.5hz,1h),7.75(dd,1.0hz,8.0hz,1h),7.68(dd,1.0hz,8.0hz,1h),7.65–7.42(m,5h),4.19(t,7.5hz,1h),2.40–2.31(m,1h),2.15–2.06(m,1h),0.92(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝413[m+h]+。
步骤七：2-环己基-3-(1-胺基乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(7a)
将中间体6a(980mg,2.66mmol)、邻苯二甲酰亚胺(390mg,2.66mmol)、无水k2co3(730mg,5.32mmol)依次加入三颈瓶中，氮气置换，注入dmf(6ml)，40℃搅拌反应6h。冷却至室温，加入适量乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水na2so4干燥，浓缩得油状物。加入etoh(20ml)、水合肼(85％,200μl)，80℃搅拌反应2h，充分冷却后抽滤，滤液浓缩得到残留物，经快速柱层析得淡黄色油状物，两步收率41％；esi-ms:m/z＝308[m+h]+。
2-苯基-3-(1-胺基乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(7b)
中间体7b的制备参考7a的合成，将6a替换为6b,得米黄色固体；两步收率52％；esi-ms:m/z＝302[m+h]+。
2-(4-氟苯基)-3-(1-胺基乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(7c)
中间体7c的制备参考7a的合成，将6a替换为6c。淡黄色油状物；两步收率39％；esi-ms:m/z＝320[m+h]+。
2-(4-氟苯基)-3-(1-胺基丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(7d)
中间体7d的制备参考7a的合成，将6a替换为6d。淡黄色油状物；两步收率44％；esi-ms:m/z＝334[m+h]+。
2-(3-三氟甲基苯基)-3-(1-胺基乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(7e)
中间体7e的制备参考7a的合成，将6a替换为6e。淡黄色油状物；两步收率32％；esi-ms:m/z＝370[m+h]+。
2-(3-三氟甲基苯基)-3-(1-胺基丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(7f)
中间体7f的制备参考7a的合成，将6a替换为6f。淡黄色油状物；两步收率54％；esi-ms:m/z＝384[m+h]+。
2-(4-三氟甲氧基苯基)-3-(1-胺基丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(7g)
中间体7g的制备参考7a的合成，将6a替换为6g。淡黄色油状物；两步收率50％；esi-ms:m/z＝400[m+h]+。
2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1-胺基丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(中间体7h)
中间体7h的制备参考7a的合成，将6a替换为6h。淡黄色油状物；两步收率55％；esi-ms:m/z＝376[m+h]+。
2-(吡啶-3-)-3-(1-胺基乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(中间体7i)
中间体7i的制备参考7a的合成，将6a替换为6i。淡黄色油状物；两步收率34％；esi-ms:m/z＝303[m+h]+。
2-苯基-3-(1-胺基乙基)-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(中间体7j)
中间体7j的制备参考7a的合成，将6a替换为6j。淡黄色油状物，两步收率37％；esi-ms:m/z＝320[m+h]+。
2-苯基-3-(1-胺基丙基)-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(中间体7k)
中间体7k的制备参考7a的合成，将6a替换为6k。黄色固体；两步收率53％，1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.91–7.82(m,1h),7.66–7.56(m,3h),7.55–7.45(m,4h),3.14–3.07(m,1h),2.03(brs,2h),1.74–1.63(m,1h),1.47–1.37(m,1h),0.76(d,6.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝334[m+h]+。
2-苯基-3-(1-胺基乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(中间体7l)
中间体7l的制备参考7a的合成，将6a替换为6l。淡黄色油状物，两步收率40％；esi-ms:m/z＝336[m+h]+。
2-苯基-3-(1-胺基丙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(中间体7m)
中间体7m的制备参考7a的合成，将6a替换为6m。黄色固体；两步收率：56％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.81(t,8.0hz,1h),7.67(dd,8.0,1.0hz,1h),7.64(dd,8.5,1.0hz,1h),7.61–7.56(m,3h),7.55–7.46(m,2h),3.14–3.02(m,1h),2.00(brs,2h),1.76–1.61(m,1h),1.47–1.35(m,1h),0.77(d,7.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝350[m+h]+。
步骤八：2-环己基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-1)
将中间体7a(122mg,0.39mmol)、6-氯嘌呤(72mg,0.47mmol)、dipea204μl,1.17mmol)、叔丁醇(4ml)依次加入三颈瓶中，80℃搅拌反应8h。旋去溶剂，加入适量二氯甲烷，依次采用饱和nahco3水溶液、稀盐酸和饱和食盐水洗涤，有机层经无水na2so4干燥，浓缩，残留物经柱层析得淡黄色固体。收率：27％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.96(s,1h),8.21(s,3h),7.84(d,9.5hz,1h),7.70(t,9.5hz,1h),7.55(t,9.5hz,1h),7.44(d,9.5hz,1h),5.48(s,1h),4.58–4.54(m,1h),2.21–2.09(m,1h),2.05–1.96(m,1h),1.94–1.85(m,1h),1.82–1.70(m,1h),1.68–1.44(m,7h),1.40–1.22(m,2h)；esi-ms:m/z＝426[m+h]+。
2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-2)
参考目标化合物i-1的合成，将中间体7a替换为7b。亮黄色固体；收率：28％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.96(s,0.8h),12.10(s,0.2h),8.41-8.12(m,2h),7.94(d,7.5hz,2h),7.80(t,7.5hz,1h),7.67–7.49(m,7h),4.88–4.74(m,1h),1.48(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝420[m+h]+；m/z＝418[m-h]-。
2-(4-氟苯基)-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-3)
参考目标化合物i-1的合成，将中间体7a替换为7c。黄色固体；收率：21％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.97(s,0.85h),12.05(s,0.15h),8.25-8.12(m,2h),8.04(s,1h),7.95(d,7.5hz,1h),7.80(t,7.5hz,1h),7.71–7.64(m,2h),7.58(t,7.5hz,1h),7.55–7.50(m,1h),7.36(s,2h),4.86–4.73(m,1h),1.49(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝438[m+h]+。
2-(4-氟苯基)-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-4)
参考目标化合物i-1的合成，将中间体7a替换为7e。黄色固体；收率：39％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.98(s,0.8h),12.13(s,0.2h),8.30–8.09(m,2h),7.98–7.72(m,3h),7.68–7.51(m,4h),7.44–7.31(m,2h),4.79–4.73(m,0.3h),4.70–4.60(m,0.7h),2.06–1.85(m,2h),0.92(t,7.0hz,0.8h),0.85(t,7.0hz,2.2h)；esi-ms:m/z＝452[m+h]+。
2-(3-三氟甲基苯基)-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-5)
参考目标化合物i-1的合成，将中间体7a替换为7d。亮黄色固体；收率：25％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.95(s,1h),8.17(s,2h),8.01(s,1h),7.97(d,8.0hz,1h),7.93(s,2h),7.84(t,7.0hz,2h),7.77–7.67(m,1h),7.61(dd,15.0,8.0hz,2h),4.91–4.83(m,1h),1.50(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝488[m+h]+。
2-(3-三氟甲基苯基)-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-6)
参考目标化合物i-1的合成，将中间体7a替换为7f。亮黄色固体；收率：40％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.96(s,1h),8.18(s,1h),8.11–7.70(m,8h),7.61(dd,15.0,7.5hz,2h),4.82–4.55(m,1h),2.11–1.85(m,2h),0.86(t,6.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝502[m+h]+。
2-(4-三氟甲氧基苯基)-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-7)
参考目标化合物i-1的合成，将中间体7a替换为7g。亮黄色固体；收率47％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.98(s,0.85h),12.12(s,0.15h),8.30–8.04(m,2h),7.95(d,7.0hz,2h),7.82(t,7.0hz,1h),7.78–7.66(m,2h),7.65–7.44(m,4h),4.85–4.56(m,1h),2.08–1.80(m,2h),0.86(t,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝518[m+h]+。
2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-8)
参考目标化合物i-1的合成，将中间体7a替换为7h。亮黄色固体；收率40％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.99(s,0.8h),12.21(s,0.2h),8.31–8.05(m,2h),7.94(d,7.5hz,1h),7.80(t,7.5hz,1h),7.77–7.64(m,1h),7.58(t,7.5hz,1h),7.56–7.48(m,1h),7.27–6.94(m,3h),4.94–4.71(m,1h),3.84(s,3h),3.65(s,3h),2.08–1.81(m,2h),0.88(t,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝494[m+h]+。
2-(吡啶-3-)-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-9)
参考目标化合物i-1的合成，将中间体7a替换为7i。亮黄色固体；收率：19％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.96(s,0.8h),12.01(s,0.2h),8.77(s,1h),8.66(s,1h),8.29–8.10(m,2h),8.08(s,2h),7.98–7.95(m,1h),7.86–7.81(m,1h),7.64–7.49(m,3h),4.84–4.74(m,1h),1.51(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝421[m+h]+。
2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)丙基)-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-10)
参考目标化合物i-1的合成，将中间体7a替换为7g。类白色固体；收率46％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.99(brs,0.8h),12.16(brs,0.2h),8.34–8.08(m,2h),7.98–7.72(m,2h),7.70–7.52(m,5h),7.46(t,9.0hz,1h),7.36(d,7.5hz,1h),4.77–4.53(m,1h),2.06–1.73(m,2h),0.81(t,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝452[m+h]+。
2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-11)
参考目标化合物i-1的合成，将中间体7a替换为7k。类白色固体；收率：23％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.97(s,0.8h),12.06(s,0.2h),8.29–8.10(m,2h),8.02(brs,1h),7.74(t,8.0hz,1h),7.70–7.62(m,3h),7.60–7.51(m,3h),7.48–7.43(m,1h),4.79–4.65(m,1h),1.47(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝454[m+h]+。
2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)丙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-12)
参考目标化合物i-1的合成，将中间体7a替换为7m。类白色固体；收率51％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.96(brs,1h),8.20(s,1h),8.16(s,1h),7.93–7.82(m,1h),7.75(t,8.0hz,1h),7.68–7.53(m,6h),7.48(d,8.0hz,1h),4.74–4.49(m,1h),2.02–1.78(m,2h),0.83(t,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝468[m+h]+。
2-苯基-3-(1-((2-氟-9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-13)
参考目标化合物i-1的合成，将中间体7a替换为7b、6-氯嘌呤替换为2-氟-6-氯嘌呤。白色固体；收率46％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ13.15(s,0.8h),12.12(s,0.2h),8.71(d,4.5hz,1h),8.43–8.14(s,1h),7.95(d,7.0hz,1h),7.81(t,7.0hz,1h),7.67–7.43(m,7h),4.84–4.65(m,1h),1.49(d,6.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝438[m+h]+。
2-苯基-3-(1-((2-氯-9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-14)
参考目标化合物i-1的合成，将中间体7a替换为7b、6-氯嘌呤替换为2,6-二氯嘌呤。白色固体；收率38％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ13.26–12.95(m,0.8h),12.14(s,0.2h),8.70(d,6.5hz,1h),8.41–8.20(m,1h),7.95(d,7.5hz,1h),7.80(t,7.5hz,1h),7.68(d,7.5hz,2h),7.60(t,7.5hz,1h),7.56(s,3h),7.50(d,7.5hz,1h),4.80–4.65(m,1h),1.48(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝454[m+h]+。
2-苯基-3-(1-((2-氟-9h-嘌呤-6-)氨基)丙基)-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-15)
参考目标化合物i-1的合成，将中间体7a替换为7l、6-氯嘌呤替换为2-氟-6-氯嘌呤。白色固体；收率42％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ13.08(brs,1h),8.65(s,1h),8.40–8.10(m,1h),7.83(dd,9.0,2.5hz,1h),7.64–7.37(m,7h),4.63–4.42(m,1h),2.04–1.84(m,2h),0.83(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝470[m+h]+。
2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-16)
将7b(100mg,0.33mmol)、4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶(51mg,0.33mmol)、dipea(173μl,0.99mmol)、叔丁醇(4ml)依次加入三颈瓶中，80℃搅拌反应4h。充分冷却，抽滤，固体用etoh洗涤，真空干燥得类白色固体。收率63％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.96(dd,7.5,1.5hz,1h),7.93(s,1h),7.87–7.81(m,1h),7.69(d,7.0hz,1h),7.64–7.50(m,7h),7.32(s,2h),4.73–4.65(m,1h),1.40(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝420[m+h]+。
2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-17)
参考目标化合物i-16的合成，将中间体7b替换为7g。类白色固体,收率58％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.93(s,1h),7.89–7.82(m,1h),7.70(d,7.0hz,1h),7.63–7.59(m,2h),7.57–7.52(m,3h),7.51–7.47(m,1h),7.43(d,8.0hz,1h),7.31(brs,2h),4.72–4.58(m,1h),1.40(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝438[m+h]+。
2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)丙基)-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-18)
参考目标化合物i-16的合成，将中间体7b替换为7l。类白色固体,收率69％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.92(s,1h),7.90–7.83(m,1h),7.57(s,5h),7.54–7.48(m,2h),7.43(d,8.0hz,1h),7.33(brs,2h),4.59–4.52(m,1h),1.94–1.84(m,2h),0.76(t,7.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝452[m+h]+。
2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-19)
参考目标化合物i-16的合成，将中间体7b替换为7k。类白色固体,收率：62％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.91(s,1h),7.76(t,8.0hz,1h),7.66–7.63(m,2h),7.59–7.56(m,2h),7.53–7.45(m,4h),7.28(brs,2h),4.69–4.56(m,1h),1.38(d,6.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝454[m+h]+。
2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)丙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-20)
参考目标化合物i-16的合成，将中间体7b替换为7m。类白色固体；收率：71％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.92(s,1h),7.81(t,8.0hz,1h),7.69(d,7.5hz,1h),7.57(s,5h),7.52(t,7.5hz,2h),7.33(brs,2h),4.59–4.49(m,1h),1.93–1.81(m,2h),0.76(t,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝468[m+h]+。
2-苯基-3-(1-((7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-)氨基)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-21)
参考目标化合物i-16的合成，将4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶替换为6-氯-7-脱氮嘌呤。白色固体；两步收率41％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.18(s,1h),10.53(s,1h),8.01(s,1h),7.79(dd,8.0,1.5hz,1h),7.62(s,1h),7.36(t,3.0hz,1h),7.33–7.29(m,2h),7.28–7.24(m,1h),7.21–7.17(m,2h),7.10–7.05(m,1h),6.88–6.83(m,1h),6.72(dd,3.0,2.0hz,1h),6.22(dd,8.5,1.0hz,1h),2.17(s,3h)；esi-ms:m/z＝419[m+h]+。
实施例2：ⅰ类化合物(吡啶并噻二嗪类)化合物的合成路线
2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-22)
以2-氯-3-硝基吡啶为原料,按照实施例1方法，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝421[m+h]+。
2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-23)
以2-氯-3-硝基吡啶为原料，将6-氯嘌呤换成4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，按照实施例1方法，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝421[m+h]+。
2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[4,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-24)
按照实施例1方法，以3-氯-4-硝基吡啶为原料,制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝420[m+h]+。
2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[4,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(i-25)
以3-氯-4-硝基吡啶为原料，将6-氯嘌呤换成4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，按照实施例1方法，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝420[m+h]+。
实施例3：ⅰ类化合物(吡嗪并噻二嗪类)化合物的合成路线
2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡嗪[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-26)
以2-氯-3-硝基吡嗪为原料，按照实施例1的方法，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝422[m+h]+。
2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡嗪[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-27)
按照实施例1的方法，以2-氯-3-硝基吡嗪为原料，将6-氯嘌呤换成4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制备得到目标产物。产率：esi-ms:m/z＝421[m+h]+。
实施例4：ⅰ类化合物(噻吩并噻二嗪类)化合物的合成路线
2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-噻吩[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-28)
按照实施例1的方法，以3-氯-2-硝基噻吩为原料，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝426[m+h]+。
2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-噻吩[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(i-29)
按照实施例1的方法，以3-氯-2-硝基噻吩为原料，将6-氯嘌呤换成4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝426[m+h]+。
实施例5：ⅱ类化合物的合成路线
步骤：2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)硫代)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(ⅱ-1)
在圆底烧瓶中依次加入中间体6b(500mg,1.4mmol)、6-巯基嘌呤(210mg,1.4mmol)、无水k2co3(190mg,1.4mmol)和无水dmf(10ml)，室温搅拌反应6h。加入适量水，抽滤，滤渣溶于二氯甲烷，依次采用水和饱和食盐水洗涤，无水na2so4干燥，浓缩，残留物以柱层析得白色固体。收率：39％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ13.55(s,1h),8.46(s,1h),8.41(s,1h),7.97(dd,1.5hz,7.5hz,1h),7.92–7.84(m,1h),7.71(d,8.0hz,1h),7.66–7.61(m,1h),7.49(d,7.0hz,2h),7.43(t,7.5hz,1h),7.36(s,2h),5.08(q,7.0hz,1h),1.71(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝437[m+h]+。
2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氧代)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(ⅱ-2)
按照ⅱ-1的合成方法，用6-羟基嘌呤代替6-巯基嘌呤，制备得到目标产物。收率：39％；esi-ms:m/z＝421[m+h]+。
实施例6：ⅲ类化合物的合成路线
步骤：2-苯基-3-(1-(6-氨基-9h-嘌呤-9-)乙基)-2h-苯并[1,2,4][e]噻二嗪-1,1-二氧化物(ⅲ-1)参考目标化合物ⅱ-1的合成，以腺嘌呤替代6-巯基嘌呤。白色固体；收率65％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.15(s,1h),7.99–7.92(m,2h),7.84(t,8.0hz,1h),7.64(t,7.5hz,1h),7.57(d,8.0hz,1h),7.53–7.42(m,3h),7.34(brs,2h),7.21(s,2h),5.41(q,7.0hz,1h),1.78(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝420[m+h]+。
2-(4-氟苯基)-3-(1-(6-氨基-9h-嘌呤-9-)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(ⅲ-2)
参考目标化合物ⅱ-1的合成，以腺嘌呤替代6-巯基嘌呤、6c替代6b。白色固体，收率47％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.15(s,1h),8.02–7.93(m,2h),7.87(t,8.0hz,1h),7.75–7.53(m,3h),7.45–7.07(m,5h),5.44(q,7.0hz,1h),1.79(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝438[m+h]+。
2-(4-氟苯基)-3-(1-(6-氨基-9h-嘌呤-9-)丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(ⅲ-3)
参考目标化合物ⅱ-1的合成，以腺嘌呤替代6-巯基嘌呤、6e替代6b。白色固体，收率62％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.20(s,1h),8.02–7.93(m,2h),7.89(t,7.5hz,1h),7.73–7.63(m,2h),7.50–7.00(m,6h),5.25(dd,9.5,5.0hz,1h),2.43–2.34(m,1h),2.31–2.21(m,1h),0.74(t,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝452[m+h]+。
2-(4-三氟甲氧基苯基)-3-(1-(6-氨基-9h-嘌呤-9-)丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(ⅲ-4)
参考目标化合物ⅱ-1的合成，以腺嘌呤替代6-巯基嘌呤、6g替代6a。白色固体，收率55％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.15(s,1h),7.98(d,7.5hz,1h),7.95–7.83(m,2h),7.74(d,7.5hz,1h),7.69(t,7.0hz,1h),7.58–6.88(m,6h),5.28(t,7.0hz,1h),2.45–2.35(m,1h),2.32–2.19(m,1h),0.74(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝518[m+h]+。
2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1-(6-氨基-9h-嘌呤-9-)丙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(ⅲ-5)
参考目标化合物ⅱ-1的合成，以腺嘌呤替代6-巯基嘌呤、6h替代6a。白色固体；收率63％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.29(s,1h),7.97–7.90(m,2h),7.84(t,7.5hz,1h),7.63(t,7.5hz,2h),7.36–7.00(m,4h),6.57(s,1h),5.28(dd,5.5hz,9.0hz,1h),3.80(s,3h),3.55(s,3h),2.39–2.29(m,1h),2.28–2.20(m,1h),0.73(d,7.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝494[m+h]+。
2-(吡啶-3-)-3-(1-(6-氨基-9h-嘌呤-9-)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(ⅲ-6)
参考目标化合物ⅱ-1的合成，以腺嘌呤替代6-巯基嘌呤、6i替代6a。白色固体；收率52％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.63(d,4.5hz,1h),8.47(s,1h),8.14(s,1h),7.99(d,7.5hz,1h),7.95(s,1h),7.89(t,7.5hz,1h),7.76(brs,1h),7.71–7.63(m,2h),7.48(brs,1h),7.25(s,2h),5.46(q,6.5hz,1h),1.81(d,6.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝421[m+h]+。
2-苯基-3-(1-(6-氨基-9h-嘌呤-9-)乙基)-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(ⅲ-7)
参考目标化合物ⅱ-1的合成，以腺嘌呤替代6-巯基嘌呤、6g替代6a。白色固体；收率48％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.16(s,1h),7.99(s,1h),7.91–7.82(m,1h),7.65–7.29(m,7h),7.25(s,2h),5.39(q,7.0hz,1h),1.78(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝438[m+h]+。
2-苯基-3-(1-(6-氨基-9h-嘌呤-9-)丙基)-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(ⅲ-8)
参考目标化合物ⅱ-1的合成，以腺嘌呤替代6-巯基嘌呤、6l替代6a。白色固体；收率57％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.21(s,1h),7.96(s,1h),7.93–7.86(m,1h),7.64–7.27(m,7h),7.24(s,2h),5.21(dd,5.0hz,9.5hz,1h),2.41–2.20(m,2h),0.70(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝452[m+h]+。
2-苯基-3-(1-(6-氨基-9h-嘌呤-9-)乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(ⅲ-9)
参考目标化合物ⅱ-1的合成，以腺嘌呤替代6-巯基嘌呤，6k替代6a。白色固体；收率41％；1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.18(s,1h),8.11(s,1h),7.61(t,8.0hz,1h),7.53–7.47(m,3h),7.45–7.40(m,2h),5.60(brs,2h),5.57(q,7.0hz,1h),1.86(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝454[m+h]+。
实施例7：ⅳ系列化合物(苯并噻嗪类)合成路线
步骤一：n-苯基-2,6-二氯-苯磺酰胺(中间体9)
将2,6-二氯磺酰氯(5.00g,20.49mmol)溶于8ml无水吡啶中，0℃逐滴滴加苯胺(1.87ml,20.49mmol)，80℃搅拌1h。反应结束后将反应液倒入20ml的冰水中，抽滤，冰水洗，得淡黄色粉末。收率95％；esi-ms:m/z＝302[m+h]+。
步骤二：(s)-2-(2-丁基-3-炔)异吲哚啉-1,3-二酮(s-中间体10)
将邻苯二甲酰亚胺(5.0g,34.30mmol)、(r)-3-丁炔-2-醇(2.0g,28.60mmol),pph3(9g,34.3mmol)溶于50ml的thf中，dead(6g，34.30mmol)置于恒压滴液漏斗中，逐滴滴加dead，滴加完毕升至室温搅拌27h，旋干溶剂，乙酸乙酯(2×50ml)提取，合并有机层，饱和nacl洗涤，无水na2so4干燥，浓缩得淡黄色油状物，柱层析得白色颗粒状粉末。收率：88％；esi-ms:m/z＝200[m+h]+。
(r)-2-(2-丁基-3-炔)异吲哚啉-1,3-二酮(r-中间体10)
参考s-中间体10的合成，将(r)-3-丁炔-2-醇换成(s)-3-丁炔-2-醇,得到r-中间体10。esi-ms:m/z＝200[m+h]+。
步骤三：(s)-2-(1-(8-氯-1,1-二氧化物-2-苯-2h-苯并[e][1,2]噻嗪)-3-乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(s-中间体11)
中间体9(5g，16.5mmol)、s-中间体10(5g,24.75mmol)和二氯(三苯基膦)钯(5mol％)溶于无水dmf(50ml)以及三乙胺(50ml)中，冰浴，n2置换后，80℃回流过夜，旋干溶剂，乙酸乙酯提取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，经柱层析得淡黄色固体。收率：32％；esi-ms:m/z＝465[m+h]+。
(r)-2-(1-(8-氯-1,1-二氧化物-2-苯-2h-苯并[e][1,2]噻嗪)-3-乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(r-中间体11)
参考s-中间体11的合成，将s-10换成r-10,得到r-中间体11。esi-ms:m/z＝465[m+h]+.步骤四：(s)-2-苯基-3-(1-胺基乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(s-中间体12)将s-中间体11(1.2g，2.6mmol)溶于10ml乙醇中，加入2.0ml水合肼，加热反应1小时，冷却抽滤，滤液旋干，乙酸乙酯提取，氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗涤，干燥，旋去溶剂，残留物经柱层析得中间体12。收率：89％；esi-ms:m/z＝335[m+h]+。
(r)-2-苯基-3-(1-胺基乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(r-中间体12)
参考s-中间体12的合成，将s-11换成r-11,得到r-中间体12。esi-ms:m/z＝335[m+h]+.步骤五：(s)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(s-iv-1)
将s-中间体12(100mg,0.30mmol)、6-氯嘌呤(51.0mg,0.33mmol)、dipea(156μl,0.90mmol)、叔丁醇(2ml)依次加入三颈瓶中，回流反应8h。旋去溶剂，加入适量二氯甲烷萃取，依次采用饱和nahco3水溶液、稀盐酸(0.5n)和饱和食盐水洗涤，有机层经无水na2so4干燥，浓缩，残留物经柱层析得淡黄色固体。收率：60％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.87(s,1h),8.07(s,1h),7.99(d,8.0hz,1h),7.85-7.78(m,2h),7.64-7.46(m,7h),6.02(d,9.5hz,1h),4.52(s,1h),1.08(d,6.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝453[m+h]+。
(r)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(r-iv-1)
参考s-iv-1的合成，将s-12换成r-12,得到r-iv-1。esi-ms:m/z＝453[m+h]+.
(s)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(s-iv-2)
参考s-iv-1的合成，将6-氯嘌呤换成4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制备得到目标化合物。esi-ms:m/z＝453[m+h]+。
(r)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(r-iv-2)
参考s-iv-1的合成，将6-氯嘌呤换成4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制备得到目标化合物。esi-ms:m/z＝453[m+h]+。
实施例8：ⅳ系列化合物(吡啶并噻嗪类)化合物的合成路线
(s)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(s-iv-3)
按照实施例7方法，以2-氯吡啶-3-磺酰氯为原料，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝420[m+h]+。
(r)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(r-iv-3)
按照实施例7方法，以2-氯吡啶-3-磺酰氯为原料，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝420[m+h]+。
(s)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(s-iv-4)
按照实施例7的合成方法，以2-氯吡啶-3-磺酰氯为原料，将6-氯嘌呤换成4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝420[m+h]+。
(r)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(r-iv-4)
按照实施例7的合成方法，以2-氯吡啶-3-磺酰氯为原料，将6-氯嘌呤换成4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝420[m+h]+。
(s)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[4,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(s-iv-5)
按照实施例7的方法，以4-氯吡啶-3-磺酰氯为原料，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝420[m+h]+。
(r)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[4,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(r-iv-5)
按照实施例7的方法，以4-氯吡啶-3-磺酰氯为原料，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝420[m+h]+。
(s)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[4,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(s-iv-6)
按照实施例7的合成方法，以4-氯吡啶-3-磺酰氯为原料，将6-氯嘌呤换成4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝420[m+h]+。
(r)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[4,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(r-iv-6)
按照实施例7的合成方法，以4-氯吡啶-3-磺酰氯为原料，将6-氯嘌呤换成4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝420[m+h]+。
实施例9：ⅳ系列化合物(吡嗪并噻嗪类)化合物的合成路线
(s)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡嗪[2,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(s-iv-7)
按照实施例7方法，以3-氯吡嗪-2-磺酰氯为原料，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝421[m+h]+。
(r)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡嗪[2,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(r-iv-8)
按照实施例7的方法，以3-氯吡嗪-2-磺酰氯为原料，将6-氯嘌呤换成4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝420[m+h]+。
实施例10：ⅳ系列化合物(噻吩并噻嗪类)化合物的合成路线
(s)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-噻吩[2,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(s-iv-9)
按照实施例7的方法，以2-氯噻吩-3-磺酰氯为原料，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝425[m+h]+。
(r)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-噻吩[2,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(r-iv-10)
按照实施例7的方法，以2-氯噻吩-3-磺酰氯为原料，将6-氯嘌呤换成4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝425[m+h]+。
实施例11：苯并噻二嗪类似物手性异构体的拆分
2-苯基-3-(1-胺基乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(中间体7l)的拆分
以中间体7l的拆分为例，在圆底烧瓶中依次加入消旋的7l(1.47g,4.4mmol,)、etoh(20ml)，室温搅拌下滴加s-扁桃酸(0.67g,4.4mmol)的etoh(10ml)溶液，滴加完毕后继续搅拌0.5h，抽滤，冷ea洗涤、干燥得白色固体，经ea精制得7l的r-扁桃酸盐。收率39％；de＝95.1％；白色絮状结晶；mp174–175℃；esi-ms:m/z＝336[m+h]+。
合并上述拆分过程中的母液，浓缩得黄色油状物，称重(按纯品计算)，加入适量ea，冰浴条件缓慢滴入naoh溶液(0.5n，1.5eq)，萃取，有机层用饱和食盐水洗涤、无水na2so4干燥浓缩得黄色油状物。将其溶于etoh(15ml)，室温搅拌下滴加r-扁桃酸(0.8eq)的etoh溶液，滴加完毕后继续搅拌0.5h，抽滤，冷ea洗涤、干燥，经ea精制得7l的s-扁桃酸盐。收率57％；de＝99.3％；白色絮状结晶；mp173–175℃；esi-ms:m/z＝336[m+h]+；
以naoh溶液(0.5n)分别游离7l的s-扁桃酸盐和r-扁桃酸盐，得到淡黄色泡沫状固体。通过手性hplc对7l、s-7l和r-7l进行分析，测定s-7l和r-7l的光学纯度，结果显示r-7l的tr为11.4min，ee值为95.3％；s-7l的tr为15.0min，ee值为98.4％。
实施例12：手性目标化合物的合成
进一步由所得到的手性中间体合成相应的手性目标化合物。
(s)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(s-i-11)
按照实施例1中的i-11的合成方法，将7l换成s-7l。收率：27％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.97(s,0.8h),12.06(s,0.2h),8.29–8.10(m,2h),8.02(brs,1h),7.74(t,8.0hz,1h),7.70–7.62(m,3h),7.60–7.51(m,3h),7.48–7.43(m,1h),4.79–4.65(m,1h),1.47(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝454[m+h]+。
(r)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(r-i-11)
按照实施例1中的i-11的合成方法，将7l换成r-7l。收率：26％；esi-ms:m/z＝454[m+h]+.
(s)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(s-i-16)
按照实施例1中的i-16的合成方法，将7b换成s-7b。收率63％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.96(dd,7.5,1.5hz,1h),7.93(s,1h),7.87–7.81(m,1h),7.69(d,7.0hz,1h),7.64–7.50(m,7h),7.32(s,2h),4.73–4.65(m,1h),1.40(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝420[m+h]+。
(r)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(r-i-16)
按照实施例1中的i-16的合成方法，将7b换成r-7b。收率60％；esi-ms:m/z＝420[m+h]+.
(s)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(s-i-17)
参考目标化合物i-17的合成，将中间体7g替换为s-7g。类白色固体,收率58％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.93(s,1h),7.89–7.82(m,1h),7.70(d,7.0hz,1h),7.63–7.59(m,2h),7.57–7.52(m,3h),7.51–7.47(m,1h),7.43(d,8.0hz,1h),7.31(brs,2h),4.72–4.58(m,1h),1.40(d,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝438[m+h]+。
(r)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-8-氟-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(r-i-17)
参考目标化合物i-17的合成，将中间体7g替换为r-7g。类白色固体,收率50％；esi-ms:m/z＝438[m+h]+。
(s)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(s-i-19)
参考实施例1中ⅰ-16的合成方法，将中间体7k替换为s-7k。类白色固体,收率：62％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.91(s,1h),7.76(t,8.0hz,1h),7.66–7.63(m,2h),7.59–7.56(m,2h),7.53–7.45(m,4h),7.28(brs,2h),4.69–4.56(m,1h),1.38(d,6.5hz,3h)；esi-ms:m/z＝454[m+h]+。
(r)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(r-i-19)
参考实施例1中ⅰ-16的合成方法，将中间体7k替换为r-7k。类白色固体,收率：62％；esi-ms:m/z＝454[m+h]+。
(s)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)丙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(s-i-20)
参考实施例1中ⅰ-20的合成方法，将中间体7m替换为s-7m。类白色固体；收率：71％；1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ7.92(s,1h),7.81(t,8.0hz,1h),7.69(d,7.5hz,1h),7.57(s,5h),7.52(t,7.5hz,2h),7.33(brs,2h),4.59–4.49(m,1h),1.93–1.81(m,2h),0.76(t,7.0hz,3h)；esi-ms:m/z＝468[m+h]+。
(r)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)丙基)-8-氯-2h-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-1,1-二氧化物(r-i-20)
参考实施例1中ⅰ-20的合成方法，将中间体7m替换为r-7m。类白色固体；收率：68％；esi-ms:m/z＝468[m+h]+。
(s)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(s-i-22)
以2-氯-3-硝基吡啶为原料,按照实施例1的合成方法，以及实施例11的拆分方法，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝421[m+h]+。
(r)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(r-i-22)
以2-氯-3-硝基吡啶为原料,按照实施例1的合成方法，以及实施例11的拆分方法，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝421[m+h]+。
(s)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(s-i-23)
以2-氯-3-硝基吡啶为原料,按照实施例1的合成方法，以及实施例11的拆分方法，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝421[m+h]+。
(r)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(r-i-23)
以2-氯-3-硝基吡啶为原料,按照实施例1的合成方法，以及实施例11的拆分方法，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝421[m+h]+。
(s)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[4,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(s-i-24)
以3-氯-4-硝基吡啶为原料,按照实施例1的合成方法，以及实施例11的拆分方法，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝420[m+h]+。
(r)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[4,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(r-i-24)
以3-氯-4-硝基吡啶为原料,按照实施例1的合成方法，以及实施例11的拆分方法，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝420[m+h]+。
(s)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[4,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(s-i-25)
以3-氯-4-硝基吡啶为原料，按照实施例1的合成方法，以及实施例11的拆分方法，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝420[m+h]+。
(r)-2-苯基-3-(1-((4-氨基-5-氰基-嘧啶-6-)氨基)乙基)-2h-吡啶[4,3-e][1,2]噻嗪-1,1-二氧化物(r-i-25)
以3-氯-4-硝基吡啶为原料，按照实施例1的合成方法，以及实施例11的拆分方法，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝420[m+h]+。
(s)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-噻吩[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(s-i-28)
以3-氯-2-硝基噻吩为原料，按照实施例1的合成方法，以及实施例11的拆分方法，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝426[m+h]+。
(r)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-噻吩[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(r-i-28)
以3-氯-2-硝基噻吩为原料，按照实施例1的合成方法，以及实施例11的拆分方法，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝426[m+h]+。
(s)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-噻吩[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(s-i-29)
以3-氯-2-硝基噻吩为原料，按照实施例1的合成方法，以及实施例11的拆分方法，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝426[m+h]+。
(r)-2-苯基-3-(1-((9h-嘌呤-6-)氨基)乙基)-2h-噻吩[2,3-e][1,2]噻二嗪-1,1-二氧化物(r-i-29)
以3-氯-2-硝基噻吩为原料，按照实施例1的合成方法，以及实施例11的拆分方法，制备得到目标产物。esi-ms:m/z＝426[m+h]+。
实施例12：本发明化合物(苯并噻二嗪类)的pi3kδ抑制和抗肿瘤细胞增殖活性
本部分以idelalisib为阳性对照，采用adp-gloluminescentassay评价了上述49个苯并噻二嗪衍生物的pi3kδ抑制活性，并在此基础上通过celltiter-gloluminescentcellviabilityassay考察了22个化合物对人b淋巴细胞白血病细胞株su-dhl-6的增殖抑制活性，本发明的其他化合物与以下所列举的化合物有类似的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有以下有益效果。结果见表3。
表3苯并噻二嗪类化合物的pi3kδ抑制活性和肿瘤细胞增殖抑制活性
“++++”代表0-20nm；“+++”代表20-100nm；“++”代表100-1000nm；
“+”代表＞1000nm；“-”代表未测。
由表1中的抑酶活性数据可知，大多数化合物呈现出较强的pi3kδ抑制活性，部分化合物抑酶活性与idelalisib相当，且对su-dhl-6细胞的增殖抑制活性比idelalisib更佳，具有良好的应用前景。
实施例13：本发明优选化合物的手性异构体对classipi3ks和mtor的抑制活性
以下通过本发明的部分化合物对classipi3ks和mtor的抑制活性数据(表4)，进一步阐述其对pi3k-δ的选择性作用，本发明的其他化合物也有类似的效果，不应将此理解为本发明仅这几个化合物具有以下效果。
表4化合物的classipi3ks和mtor抑制活性