本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种制备异丙托溴铵的新方法。
背景技术：
异丙托溴铵的化学名为[(1r,5s)-8-甲基-8-异丙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]3-羟基-2-苯基丙酸酯溴化物，以其一水合物使用，英文化学名为(1r,3r,5s,8r)-3-[[(2rs)-3-hydroxy-2-phenylpropanoyl]oxy]-8-methyl-8-(1-methylethyl)-8-azoniabicyclo[3.2.1]octanebromidemonohydrate，cas号66985-17-9，其结构式如下式所示：
异丙托溴铵为抗胆碱类药，具有较强的对支气管平滑肌的松弛作用，对慢性阻塞性肺部疾病有平喘作用，其作用较明显，起效快，持续时间较长，异丙托溴铵还具有控制黏液腺体的分泌及改善纤毛运动的作用，从而减少了痰液阻塞以改善通气，同时痰液的减少也减轻了对支气管的刺激所引起的支气管痉挛。
异丙托溴铵用于防治支气管哮喘和哮喘型慢性支气管炎，尤适用于因用β受体激动剂产生肌肉震颤，心动过速而不能耐受此类药物的患者，异丙托溴铵与β受体激动剂合用可相互增强疗效，如与非诺特罗配伍制成气雾剂(berodu—al)用于哮喘、慢性支气管炎和肺气肿。
美国专利us3505337a公布了一种异丙托溴铵（非水合物，cas号22254-24-6）的制备方法，该路线以α-甲酰苯乙酸甲酯（3）为起始原料，与异丙基托品醇（1）反应生成α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯（5）；α-甲酰苯乙酸异丙基托品酯经还原反应生成异丙基非阿托品（6）；异丙基非阿托品与溴甲烷反应生成异丙托溴铵（7），合成路线如下：
该路线中，将化合物（6）季铵盐化制备化合物（7）的反应收率较低，造成成本增加，且改路线中，以α-甲酰苯乙酸甲酯为起始原料，原料昂贵，不利于工业化生产。
fung,v.a.等人发表的文献中，公开了一种制备化合物（6）的方法，该路线通过托品酸（2）与乙酰氯、草酰氯反应生成化合物（4），化合物（4）与托品醇（1）反应生成化合物（8），再通过水解反应制得化合物（6），其合成路线见下式：
该合成路线中，化合物（8）水解制备化合物（6）的步骤中，水解选择选择性低，后处理操作繁杂，收率低，成本较高，不利于工业化生产。
文献synthesisandradiolabellingofipratropiumandtiotropiumforuseaspetligandsinthestudyofinhaleddrugdeposition报道了一种制备化合物（6）的方法，该路线以阿托品为起始原料，通过光化反应，去甲基，生成去甲基阿托品，再与丙酮反应，再还原制得化合物（6），其合成路线见下式：
该路线中，光化反应收率偏低，操作繁琐，不适合工业化生产。
鉴于异丙托溴铵的重要应用价值，发展一种操作简单，成本较低的工艺路线是很有必要的。
技术实现要素：
本发明针对现有技术存在的问题，提供一种反应温和、操作简便、成本低、收率高的异丙托溴铵制备方法。
本发明公开了一种制备异丙托溴铵的新方法，其合成路线如下式：
为了实现本发明的目的，采用如下步骤：
（a）由托品醇（ⅰ）季铵化反应生成化合物（ⅱ）；
（b）由苯乙酸甲酯（ⅲ）甲酰化化反应生成α-甲酰苯乙酸甲酯（ⅳ）；
（c）化合物（ⅱ）与（ⅳ）反应生成化合物（ⅴ）；
（d）化合物（ⅴ）还原反应生成异丙托溴铵无水物（ⅵ）；
（e）精制异丙托溴铵无水物（ⅵ），制取异丙托溴铵（ⅶ）。
具体讲，本发明制备异丙托溴铵的各步骤的具体技术方案如下。
（a）化合物（ⅱ）的制备：托品醇与溴甲烷反应制备化合物（ⅱ）。
所用溶剂为：非质子极性溶剂，优选乙腈。
溶液浓度：1%-40%，优选10%-20%。
反应温度：-10℃至50℃，优选10℃至20℃。
（b）α-甲酰苯乙酸甲酯（ⅳ）的制备：苯乙酸甲酯在甲酸乙酯中，在路易斯酸存在下，反应制得α-甲酰苯乙酸甲酯。
溶液浓度：5%-50%，优选20%-30%。
所用路易斯酸包括：四氯化钛、氯化铝等。
反应温度：-10℃至30℃，优选0℃至5℃。
（c）化合物（ⅴ）的制备：化合物（ⅱ）与（ⅳ），在催化剂存在下，反应生成化合物（ⅴ）。
所用溶剂为甲苯。
所用催化剂为甲醇钠。
催化剂用量为化合物（ⅳ）的0.3%-3%，优选0.8%-1.2%。
溶液浓度：5%-50%，优选10%-20%。
反应温度：60℃至120℃，优选109℃至115℃。
（d）异丙托溴铵无水物（ⅵ）的制备：用硼氢化钾或硼氢化钠等还原剂还原化合物（ⅴ）得到异丙托溴铵无水物（ⅵ）。
所用还原剂包括硼氢化钾、硼氢化钠等。
所用溶剂为：二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺等。
溶液浓度：5%-25%，优选10%-15%。
反应温度：-20℃至50℃，优选0℃至20℃。
（e）异丙托溴铵（ⅶ）的制备：所用溶剂为：水、乙醇/水混合溶液、甲醇/水混合溶液等。
溶液浓度：10%-50%，优选20%-25%。
反应温度：0℃至80℃，优选30℃至40℃。
结晶温度：-10℃至30℃，优选0℃至10℃。
具体实施方式
为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。
实施例1化合物（ⅱ）的制备：
称取托品醇10.0g，加入反应瓶中，加入乙腈75ml，搅拌，冷却至10℃，氮气置换瓶内空气，加入-20℃预冷的溴甲烷6.8g，密封反应12h，反应完成，过滤、烘干，得化合物（ⅱ）8.8g，摩尔收率58%。
实施例2α-甲酰苯乙酸甲酯（ⅳ）的制备：
20g苯乙酸甲酯加入反应瓶中，加入80ml甲酸乙酯中，25-30度搅拌，将反应液降温至-5-0度，将50g四氯化钛加入40ml二氯甲烷中，搅拌后，将四氯化钛二氯甲烷溶液缓慢滴加入反应液，保持温度-5—0度，滴加2h（四氯化钛滴加为放热反应，要控制滴加速度），滴加完毕后，将33.7g三乙胺缓慢滴加入反应液，控制温度-5-0度，将反应液降温至5-10度，加入200ml水和100mldcm，搅拌15min，分离有机相，水相用40ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用50ml盐水洗两次，有机层45-50度减压蒸馏，得21.4g粘稠深棕色产品。收率90%。
实施例3化合物（ⅴ）的制备：
在反应瓶中加入60ml甲苯，25-23度条件下加入0.132g甲醇钠，反应加热至109-115度，蒸馏出20ml甲苯，加入取10g化合物（ⅱ），加入60ml甲苯，另取5.6gα-甲酰苯乙酸甲酯，加入60ml甲苯配成溶液，双滴加入反应瓶，滴加完毕，蒸馏出溶剂，准备50ml新鲜甲苯，缓慢滴加同时，蒸出反应液甲苯，反应3h，蒸出甲苯，直至残留20ml浆状溶液，降温至25-30度，搅拌12h，过滤，干燥6h，得化合物（ⅴ）10.4g，收率65%。
实施例4异丙托溴铵无水物（ⅵ）的制备：
取10g化合物（ⅴ），加入反应瓶20-25度下，加入100ml四氢呋喃，将反应降温至0-5度，缓慢加入硼氢化钠0.93g，加料完毕，10-20度反应3h，反应完成后，加入50ml乙酸，搅拌30min，过滤，烘干，得异丙托溴铵无水物（ⅵ）粗品7.8g，收率78%。
实施例5异丙托溴铵（ⅶ）的制备：
取10g异丙托溴铵无水物，加入乙醇：水=7:3的混合溶液20ml，30-40度搅拌3h，降温至0-5度，缓慢搅拌3h，过滤，烘干，得异丙托溴铵（ⅶ）8.6g，收率80%。