本发明涉及药物合成工艺，尤其是涉及一种伊潘立酮的制备方法。
背景技术：
专利us5364866公布的伊潘立酮制备方法为：化合物1与化合物2在碱性条件下反应生成伊潘立酮。专利ep0402644、usre39198和us5663449公布的伊潘立酮合成路线本质上与上述专利相同。
专利cn102212063a公布的伊潘立酮的制备方法为：化合物1与化合物3在碱性条件下反应生成化合物4，然后化合物4与化合物5在碱性条件下缩合生成伊潘立酮。
专利us5364866公布的制备方法收率仅为58％，且反应温度高达90℃，产物易降解，不利于商业化生产。专利cn102212063a公布的制备方收率为88％，但第一步反应需在5～10℃保温搅拌6～12小时；第二步反应需在40～60℃下反应25～35小时、结晶时需冷藏8～16小时；最后的精制也需静置8～24小时，生产周期长导致产品质量低、生产成本高，也不利于商业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的就是为了解决上述问题，提供一种伊潘立酮的制备方法，旨在保证产品质量与收率的前提下，优化反应条件与反应时间以利于商业化生产。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种伊潘立酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
s1、室温下，投入丁酮、四丁基溴化铵、碳酸钾、化合物3和化合物5至反应器，按重量计，化合物3、化合物5及碳酸钾、四丁基溴化铵添加量之比为1：(0.525-0.527):(0.437-0.439):(0.025-0.027)，丁酮与化合物3的体积重量比为1.578-1.579l/kg；搅拌10-15分钟后升温至78-82℃，保温反应60-90分钟，后经蒸馏、离心、干燥得中间体1；
s2、以中间体1计，室温下，投入二甲基甲酰胺、化合物1、中间体1、碳酸钾、溴化钠和水至反应器，中间体1、化合物1、碳酸钾及溴化钠重量比为1：(1.57-1.59)：(0.711-0.713)：(0.423-0.425)，水与中间体1的体积重量比为0.8-1.2l/kg；搅拌10-20分钟后升温至63-67℃，保温反应18-22小时，后经离心、干燥得伊潘立酮粗品；
s3、室温下，将步骤s2所得伊潘立酮粗品和甲醇投入反应器中，甲醇与粗品的体积重量比为14.5-15.5l/kg；加热反应物料至55-65℃，搅拌使澄清，然后过滤，离心，干燥后得成品。
进一步：步骤s1中，保温反应后冷却反应物料至室温后投入水，水与化合物3的体积重量比为1.578-1.579l/kg，搅拌10-15分钟后静置20-30分钟；接下来低于55℃真空蒸馏除去丁酮，向残留物中投入环己烷，环己烷与化合物3体积重量比为0.263-0.264l/kg，继续真空蒸馏除去环己烷，然后再向残留物中投入环己烷，环己烷与化合物3体积重量比为2.63-2.64l/kg；冷却反应物料至室温并在室温下搅拌55-65分钟；室温下离心反应物料，用环己烷冲洗并自旋干燥；卸载物料至真空干燥箱干燥。
进一步：步骤s2中，保温反应后在60-70℃于25-35分钟内投入水，水与中间体1的体积重量比为4.5-5.5l/kg；冷却反应物料至室温，然后搅拌55-65分钟；室温下离心反应物料，用水冲洗并自旋干燥，重复离心一次，再用乙酸乙酯冲洗；卸载物料至真空干燥箱干燥。
进一步：步骤s3中，搅拌澄清后投入活性炭，活性炭与粗品的重量比为0.045-0.055，搅拌25-35分钟后过滤，用甲醇冲洗；滤液在室温下静置55-65分钟后离心，用甲醇冲洗并自旋干燥；卸载物料至真空干燥箱干燥。
进一步：步骤s1中，卸载物料至真空干燥箱，在38-42℃真空干燥3.8-4.5小时；步骤s2中，卸载物料至真空干燥箱，在45-55℃真空干燥3.5-4.5小时；步骤s3中，卸载物料至真空干燥箱，在45-55℃真空干燥3.5-4.5小时.
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明以化合物3和化合物5为起始物料，反应的选择性高，保证了产品的收率。另外，对步骤1、步骤2和精制的反应温度等进行了优化，在保证产品质量的前提下大大缩短了产品生产时间，节约成本，利于商业化生产。达到的技术效果如下：
产品收率(w/w)：85.6％；
终产品纯度(hplc法)：98.0～102.0％；
任一特定杂质：≤0.15％；任一非特定杂质：≤0.15％；总杂质：≤1.0％。
具体实施方式
该制备方法以化合物3和化合物5为起始物料、丁酮为溶剂，在碳酸钾和四丁基溴化铵存在下，在80℃反应1小时，后经蒸馏、离心、干燥得中间体1。接下来，以二甲基甲酰胺为溶剂，中间体1与化合物1在碳酸钾和溴化钠存在下，在65℃反应20小时，后经离心、干燥得伊潘立酮粗品。最后将伊潘立酮粗品在甲醇中精制60分钟即得终产品。反应式如下：
伊潘立酮的制备方法包括步骤s1-s3，步骤s1：室温下，投入27l丁酮、0.45kg四丁基溴化铵、7.49kg碳酸钾、17.1kg化合物3和9kg化合物5至反应釜；搅拌15分钟后升温至80℃，保温反应60～90分钟；接下来冷却反应物料至室温后投入27l水，搅拌10～15分钟后静置20～30分钟；接下来低于55℃真空蒸馏除去丁酮，向残留物中投入4.5l环己烷，继续真空蒸馏除去环己烷，然后再向残留物中投入45l环己烷；冷却反应物料至室温并在室温下搅拌60分钟；室温下离心反应物料，用环己烷冲洗并自旋干燥；卸载物料至真空干燥厢，在40℃真空干燥4小时。收率：89％。
步骤s2：以中间体1计，室温下，投入2l二甲基甲酰胺、1.058kg化合物1、1kg中间体1(该步骤中以1kg中间体1为基准添加各反应物)、0.712kg碳酸钾、0.424kg溴化钠和1l水至反应釜；搅拌15分钟后升温至65℃，保温反应20小时，然后在65℃于30分钟内投入5l水；冷却反应物料至室温，然后搅拌60分钟；室温下离心反应物料，用水冲洗并自旋干燥，重复离心一次，但用乙酸乙酯冲洗；卸载物料至真空干燥厢，在50℃真空干燥4小时。收率：100％。
步骤s3，精制：室温下，将15kg伊潘立酮粗品和225l甲醇投入反应釜中；加热反应物料至60℃，搅拌使澄清；投入0.75kg活性炭，搅拌30分钟后过滤，用甲醇冲洗；滤液在室温下静置60分钟后离心，用甲醇冲洗并自旋干燥；卸载物料至真空干燥厢，在50℃真空干燥4小时。收率：95％。产品纯度：98.0％～102.0％。
该制备方法以化合物3为起始物料生成的中间体1均可与化合物1反应生成终产品，使终产品的收率可达89％。步骤s1在大约80℃反应1小时左右，生产周期短、杂质少，中间体1纯度达93％。另外，精制静置时间仅为60分钟左右，也缩短了生产周期。步骤s2在大约65℃反应，防止了生成的终产品的降解，该步骤收率可达100％。
以上所述仅为本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅限于上述实施方式，凡是属于本发明原理的技术方案均属于本发明的保护范围。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明的原理的前提下进行的若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。