本发明涉及一种抗生素，具体涉及一种减少过敏反应的头孢孟多酯钠。
背景技术：
头孢孟多酯钠是1972年美国礼来公司研发的一种第二代头孢菌素，国外于1978年应用于临床，国内于1979年研制成功。头孢孟多酯钠为第二代头孢菌素类抗生素，抗菌活性虽然为头孢孟多的1/5～1/10，但是头孢孟多酯钠进入体内迅速水解为头孢孟多，因此两者在体内的抗菌作用基本相同。头孢孟多对多数革兰阳性球菌有较强的抗菌作用，其活性与头孢噻吩和头孢唑啉相仿，肠球菌属和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对本品耐药。本品对白喉杆菌和革兰阳性厌氧菌(厌氧球菌和梭状芽孢杆菌)均有良好作用，对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌和流感嗜血杆菌和普鲁威登菌均对本品敏感。伤寒沙门菌、志贺菌属、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌对本品也甚敏感，对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。沙雷菌属、产碱杆菌属、不动杆菌属和铜绿假单胞菌对本品耐药。作用机制是通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，从而抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。头孢孟多酯钠的化学名称为：7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐，分子式：C19H18N6NaO6S2，分子量：512.50，其结构式如下：头孢孟多酯钠原料药的合成路线有多种，主要是以7-氨基头孢烷酸或7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸为起始原料，通过活性酯或酰氯方法所得的产物反应来合成，例如扁桃酸和甲酸反应制备甲酰基扁桃酸，然后草酰氯反应制备甲酰基扁桃酸酰氯，再和7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸反应制备头孢孟多酯。该合成路线中用到的草酰氯价格高、毒性大、不稳定，并且使用草酰氯使得手性碳原子产生外消旋体，所得产物中含有另外一种没有抗菌活性的构象异构体。US4351947中公开了一种头孢孟多酯钠的合成方法，以甲酰基扁桃酸与1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四氮唑反应制成活性酯，再与7-ACA或7-ATCA反应，得到头孢孟多酯酸，再经成盐反应得到头孢孟多酯钠，此种方法工艺复杂，且合成收率不高，产品质量不稳定。CN101475580A公开了一种头孢孟多酯钠化合物及其合成方法，先合成甲酰基扁桃酸(即D-(-)-2-甲酰氧基-苯乙酸)，再将甲酰基扁桃酸与氯甲酸异丙酯、N-甲基哌啶在有机溶剂中反应得到D-(-)-2-甲酰氧基-苯乙酰氯，然后将D-(-)-2-甲酰氧基-苯乙酰氯与7-ATCA反应得到头孢孟多酯酸，最后根据需要转化成头孢孟多酯钠。该方法工艺复杂，且使用到了分子筛，分子筛不仅价格昂贵而且会吸附反应产物，尽管是吸附分子直径小于等于的反应产物，但也会导致产物收率降低；再者反应结束后需要除去分子筛，如除去不完全，也会造成最后总产物的纯度不理想。2001年12月“β-内酰胺类抗生素过敏反应的研究”获得国家科学进步奖证，获奖单位：中国药品生物制品研究所(现更名：中国食品药品检验研究院)。我公司于2015年与中国食品药品检验研究院化学室达成合作协议应用“β-内酰胺类抗生素过敏反应的研究”中的技术改进生成工艺，降低头孢类抗生素杂质，达到提高产品质量降低头孢类抗生素过敏反应的目的，对头孢孟多酯钠的合成工艺进行了改进，从而实现了本发明。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种减少过敏反应的头孢孟多酯钠。本发明的另一个目的是提供一种减少过敏反应的头孢孟多酯钠的制备方法，其特征在于，(1)将甲酰基扁桃酸溶于有机溶剂，加入五氟苯酚和DCC进行缩合反应，制备得到活性酯；(2)将7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸溶于有机溶液中，加入上述活性酯进行反应，制备得到头孢孟多酸；(3)将头孢孟多酸的有机溶液与有机酸钠盐反应，反应完全后析出晶体，过滤，洗涤，干燥得到头孢孟多酯钠固体。步骤(1)的甲酰基扁桃酸、五氟苯酚和DCC的摩尔比为1：1-1.1：1-1.05。步骤(1)的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丁酮、甲醇或乙醇的一种或多种。步骤(2)的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丁酮、甲醇或乙醇的一种或多种。步骤(3)的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丁酮、甲醇或乙醇的一种或多种，优选乙酸乙酯和甲基异丁酮3：1的混合溶液。步骤(3)的有机酸钠盐是C2-8羧酸钠盐，优选戊酸钠。步骤(3)的反应温度是0-5℃，反应时间是8-12小时。本发明的另一个目的是提供一种含有减少过敏反应的头孢孟多酯钠的药物制剂，通过上述方法制备减少过敏反应的头孢孟多酯钠，然后和药学上可接受的载体混合制备药物制剂。本发明的反应原料的用量没有特别的限制，一般根据化学反应计量进行。在本发明的技术方案中，采用五氟苯酚来制备活性酯，能够生成定量的活性酯，形成的苯酯具有较高的反应活性，容易和氨基进行反应，另外，在成盐的步骤中采用乙酸乙酯和甲基异丁酮的混合溶剂，使得最终产物容易结晶。本发明的反应工艺简单，产品收率高、杂质含量低，反应结束后无需进一步的纯化步骤就能得到高纯度的头孢孟多酯钠，非常适合于工业化的生产。具体实施方式下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。实施例1：(1)将甲酰基扁桃酸1.8kg溶于10L丙酮，加入1.84kg五氟苯酚和2.06kgDCC，在室温下搅拌反应，TLC检测反应至完全，冷却至0℃，除去溶剂得到活性酯。(2)将7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸3.28kg溶于20L乙醇中，再加入步骤(1)得到的活性酯，在室温下搅拌反应10小时，TLC检测反应至完全，除去溶剂得到头孢孟多酯。(3)将步骤(2)制备得到的头孢孟多酯溶于由15L乙酸乙酯和5L甲基异丁酮组成的混合溶液，然后加入1.24kg戊酸钠，冷却至0℃反应12小时，过滤得到晶体，洗涤，真空干燥得到头孢孟多酯钠5.02kg，收率为97.9％。含量测定：按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶作为填充剂，以1％三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至2.5)-乙腈(70：30)为流动相，柱温为25℃；检测波长为254nm，流速为每分钟1.0ml。取头孢孟多酯钠对照品适量，加流动相溶解并稀释成1ml中约含50μg的溶液，置60℃水浴中加热30分钟，取出，放冷，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，头孢孟多峰和头孢孟多酯钠峰的分离度均应符合要求，理论板数按头孢孟多酯钠峰计算不低于2000。对实施例1的头孢孟多酯钠按照上述条件进行含量测定，其中头孢孟多酯钠的含量为97.5％，杂质1的含量是0.8％，杂质2的含量是1.7％。杂质1和杂质2的结构如下：实施例2：(1)将甲酰基扁桃酸1.8kg溶于10L甲醇，加入1.93kg五氟苯酚和2.06kgDCC，在室温下搅拌反应，TLC检测反应至完全，冷却至0℃，除去溶剂得到活性酯。(2)将7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸3.28kg溶于20L丙酮中，再加入步骤(1)得到的活性酯，在室温下搅拌反应9小时，TLC检测反应至完全，除去溶剂得到头孢孟多酯。(3)将步骤(2)制备得到的头孢孟多酯溶于由12L乙酸乙酯和4L甲基异丁酮组成的混合溶液，然后加入1.25kg戊酸钠，冷却至5℃反应8小时，过滤得到晶体，洗涤，真空干燥得到头孢孟多酯钠5.00kg，收率为97.5％。对实施例2的头孢孟多酯钠按照上述条件进行含量测定，其中头孢孟多酯钠的含量是97.3％，杂质1的含量是1.1％，杂质2的含量是1.6％。实施例3：(1)将甲酰基扁桃酸1.8kg溶于10L乙酸乙酯，加入2.02kg五氟苯酚和2.16kgDCC，在室温下搅拌反应，TLC检测反应至完全，冷却至0℃，除去溶剂得到活性酯。(2)将7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸3.28kg溶于20L甲醇中，再加入步骤(1)得到的活性酯，在室温下搅拌反应10小时，TLC检测反应至完全，除去溶剂得到头孢孟多酯。(3)将步骤(2)制备得到的头孢孟多酯溶于由18L乙酸乙酯和6L甲基异丁酮组成的混合溶液，然后加入1.23kg戊酸钠，冷却至0℃反应10小时，过滤得到晶体，洗涤，真空干燥得到头孢孟多酯钠4.96kg，收率为96.8％。对实施例3的头孢孟多酯钠按照上述方法进行含量测定，其中头孢孟多酯钠的含量为97.8％，杂质1的含量是0.9％，杂质2的含量是1.3％。实施例4：注射用头孢孟多酯钠粉针剂的制备将100g头孢孟多酯钠和40g无水碳酸钠均匀混合，按照每瓶1g有效成分进行分装，制备得到头孢孟多酯钠粉针剂。通过实施例1-3可以看出，本发明的方法制备得到的头孢孟多酯钠收率和纯度都很高，经过分析其中只有含有杂质1和2，和现有技术的其他方法相比，杂质的种类和含量都大大降低，在产品的稳定性、制剂的减少过敏反应方面以及临床应用方面都具有重大的进步。