990207-22-1一种晶Ⅶ型物质、其制法和其药物组合物与用途的制作方法

本发明涉及发现了990207-22-1化合物在固体状态下存在的一种新晶vii型物质状态形式；涉及发明了一种990207-22-1晶vii型的制备方法；涉及发明了含有990207-22-1晶vii型或含任意非零比例晶vii型的混合晶型的药物组合物；本发明还涉及990207-22-1晶型物质作为活性成分在制备抗肿瘤和肿瘤预防疾病药物中的应用。

背景技术：

990207-22-1(化学名：1-哌嗪二硫代甲酸-3-氰基-3，3-二苯基丙酯盐酸盐)

氨基二硫代甲酸酯类化合物在许多领域都有着广泛的应用，特别是在农药领域中常用作杀菌剂。然而，有关该类化合物的抗肿瘤活性方面的研究却很少。

gerhauserc等人从十字花科植物中分离出一种氨基二硫代甲酸酯类化合物brassinium，该化合物具有较强的肿瘤预防作用(cancerresearch1997，57，272-278)。基于这一工作，我们发现了抗肿瘤作用显著的哌嗪基二硫代甲酸酯类化合物，在中国专利cn1328999a(公开号)中记载了北京大学李润涛等发明的“哌嗪基二硫代甲酸酯类化合物，它们的制备方法和在抗肿瘤药物中的应用”。其中，涉及了新颖的哌嗪基二硫代甲酸酯类化合物及其可药用盐和包含该化合物的药用组合物，该类化合物可用于抑制肿瘤生长，化合物990207-22-1是最优秀的化合物之一。

在中国专利cn1727332a(公开号)中记载了北京大学李润涛等发明的“芳甲氨基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和应用”。其中，涉及了一类结构全新的具有抗肿瘤活性的氨基二硫代甲酸酯类化合物或其可药用盐及其包含该化合物的药物组合物。

上述文献和专利是从化合物的分离提取、合成纯化等制备方法和临床治疗作用方面进行描述，而本发明切入点与上述文献和专利存在本质差异，即是从990207-22-1固体化学物质存在状态研究入手，通过多晶型筛选技术研究，在药物活性成分的原料层面上寻找、发现990207-22-1固体物质的新晶型种类与状态特征，并将晶型研究与临床和保健应用结合，为寻找、发现、开发具有最佳功效的990207-22-1物质状态提供基础科学研究数据；同时，也为从990207-22-1固体晶型原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。

技术实现要素：

本发明目的之一：是提供990207-22-1晶vii型的固体物质存在状态和描述方式。

本发明目的之二：是提供990207-22-1晶vii型的制备工艺方法。

本发明目的之三：是提供含有990207-22-1晶vii型纯品、或含有任意非零比例晶vii型的混合晶型的固体药物及其组合物。

本发明目的之四：提供使用990207-22-1晶型固体物质作为药物活性成分的每日用药剂量在1-300mg范围内。

本发明目的之五：提供使用990207-22-1的晶型固体物质作为药物活性成分原料而制备开发出供临床使用的各种片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释制剂药物。

本发明目的之六：是提供990207-22-1晶型物质在抗肿瘤活性和肿瘤预防方面中的作用，以及在治疗疾病过程中由于晶型物质而提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用。

本发明目的之七：是提供使用990207-22-1晶vii型或含有任意非零比例晶vii型的混合晶型固体物质作为药物有效成分的原料，在制备抗肿瘤和肿瘤预防药物中的应用。

本专利发明了990207-22-1化合物的一种新晶vii型固体物质存在状态，并发明了该晶型样品的制备方法；本发明发现990207-22-1一种新晶vii型固体物质在生物体内具有吸收优势；此外，本发明发现了990207-22-1晶vii型制备抗肿瘤和肿瘤预防药物中的应用。

技术特征

1.990207-22-1晶vii型样品的形态特征：

1.1本发明的990207-22-1晶vii型固体物质，其特征在于当使用粉末x射线衍射分析采用cukα辐射实验条件时，图谱中存在一个弥散的衍射峰，其height％＝100的峰位置在2-theta＝21.0±0.3°或(图1)。

1.2本发明的990207-22-1晶vii型固体物质，其特征是在使用红外光谱技术分析时，表现为3383、3056、2917、2690、2599、2456、2235、2114、1806、1594、1492、1463、1447、1415、1367、1338、1308、1263、1239、1188、1140、1082、1018、1009、986、899、858、811、752、695cm^-1±2cm^-1的吸收峰为990207-22-1晶vii型固体物质所呈现的红外光谱特征峰位置(图2)。

1.3本发明的990207-22-1晶vii型固体物质，其特征是在使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃的dsc图谱中含有1个peak放热峰在127℃±3℃，2个peak吸热峰分别在171℃±3℃和201℃±3℃处(图3)。

1.4本发明的990207-22-1晶vii型固体物质，其特征是在使用热重技术分析时，表现为当升温速率为每分钟5℃的tg图谱中含有1个失重台阶在320℃±3℃处，该失重台阶为990207-22-1化合物的自身失重峰位置，表明990207-22-1晶vii型固体物质不含有结晶水或结晶溶剂(图4)。

1.5本发明的990207-22-1晶vii型固体物质，其特征是使用熔点仪进行样品分析时，其熔点值为202℃±2℃。

2.990207-22-1晶vii型样品的制备方法特征：

本发明的990207-22-1晶vii型的制备方法，使用甲醇、氯仿、二氯甲烷、正丁醇任何一种单一溶剂、或使用甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、正丁醇、乙酸乙酯任意两种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂，将990207-22-1样品完全溶解后，经环境温度10℃～80℃、环境湿度10％～75％、真空实验条件下的重结晶制备工艺获得晶vii型固体样品。

3.990207-22-1的晶型成分、给药剂量及药物制剂组合物特征：

3.1一种990207-22-1化合物的混晶固体物质，含有任意比例的990207-22-1晶vii型成分。

3.2本发明涉及的药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的990207-22-1晶vii型，或含有990207-22-1混晶固体物质和药学上可接受的载体。

3.3本发明涉及的药物组合物，以990207-22-1晶型固体物质作为药物活性成分，每日用药剂量在1-300mg范围内。

3.4本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释制剂、控释制剂。

3.5本发明涉及990207-22-1晶vii型或含有任意比例的990207-22-1晶vii型混晶成分在制备抗肿瘤和肿瘤预防药物中的应用。

4.990207-22-1晶vii型样品的吸收特征：

本发明涉及使用了990207-22-1晶vii型物质作为活性成分开发的药物及其药物组合物经口服后的生物学吸收作用，其特征在于使用了含有如权利要求1中所述的990207-22-1晶vii型物质作为活性成分通过胃肠道或血液中迅速达到最大浓度值而在防治疾病中发挥的优势作用(图5)。

附图说明

图1990207-22-1晶vii型样品的粉术x射线衍射图谱

图2990207-22-1晶vii型样品的红外图谱

图3990207-22-1晶vii型样品的差示扫描量热图谱

图4990207-22-1晶vii型样品的热重图谱

图5990207-22-1晶vii型样品经口服吸收后在大鼠体内的血药浓度曲线

具体实施方式

为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。

实施例1

990207-22-1晶vii型样品的制备方法1：

990207-22-1晶vii型样品的制备方法，其特征在于使用60ml甲醇溶剂将1g的990207-22-1样品完全溶解后，在50℃温度的真空条件下去除溶剂制备获得990207-22-1晶vii型样品，其粉末x射线衍射图谱与图1一致。

实施例2

990207-22-1晶vii型样品的制备方法2：

990207-22-1晶vii型样品的制备方法，其特征在于使用50ml三氯甲烷为溶剂将1g的990207-22-1样品完全溶解后，在45℃温度的真空条件下去除溶剂制备获得990207-22-1晶vii型样品，其粉末x射线衍射图谱与图1一致。

990207-22-1晶vii型样品的制备方法3：

990207-22-1晶vii型样品的制备方法，其特征在于使用20ml正丁醇溶剂将100mg的990207-22-1样品完全溶解后，在60℃温度的真空条件下快速去除溶剂制备获得990207-22-1晶vii型样品，其粉末x射线衍射图谱与图1一致。

990207-22-1晶vii型样品的制备方法4：

990207-22-1晶vii型样品的制备方法，其特征在于使用20ml二氯甲烷溶剂将200mg的990207-22-1样品完全溶解后，在45℃温度的真空条件下快速去除溶剂制备获得990207-22-1晶vii型样品，其粉末x射线衍射图谱与图1一致。

990207-22-1晶vii型样品的制备方法5：

990207-22-1晶vii型样品的制备方法，其特征在于使用甲醇∶乙酸乙酯(2∶1)的混合溶剂30ml将100mg的990207-22-1样品完全溶解后，在50℃温度的真空条件下快速去除溶剂制备获得990207-22-1晶vii型样品，其粉末x射线衍射图谱与图1一致。

990207-22-1晶vii型样品的制备方法6：

990207-22-1晶vii型样品的制备方法，其特征在于使用氯仿∶乙酸乙酯(2∶1)的混合溶剂30ml将100mg的990207-22-1样品完全溶解后，在50℃温度的真空条件下快速去除溶剂制备获得990207-22-1晶vii型样品，其粉末x射线衍射图谱与图1一致。

990207-22-1晶vii型样品的制备方法7：

990207-22-1晶vii型样品的制备方法，其特征在于使用正丁醇∶乙酸乙酯(1∶1)的混合溶剂40ml将100mg的990207-22-1样品完全溶解后，在60℃温度的真空条件下快速去除溶剂制备获得990207-22-1晶vii型样品，其粉末x射线衍射图谱与图1一致。

990207-22-1晶vii型样品的制备方法8：

990207-22-1晶vii型样品的制备方法，其特征在于使用甲醇∶氯仿(1∶2)的混合溶剂30ml将100mg的990207-22-1样品完全溶解后，在50℃温度的真空条件下快速去除溶剂制备获得990207-22-1晶vii型样品，其粉末x射线衍射图谱与图1一致。

实施例2

组合药物制剂的制备方法1(片剂)：

一种组合药物制剂的制备方法，其特征在于使用几种赋形剂将990207-22-1晶vii型纯品、或含有任意比例晶vii型的混晶固体物质作为组合药物的原料药，制成每片含药量在10～300mg的片剂，表2给出片剂配方：

表2990207-22-1组合药物片剂的制备配方

将990207-22-1晶vii型纯品或含有任意比例晶vii型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。

实施例3

组合药物制剂的制备方法2(胶囊)：

一种组合药物制剂的制备方法，其特征在于使用几种赋形剂将990207-22-1晶vii型纯品、或含有任意比例晶vii型的混晶固体物质作为组合药物的原料药，制成每粒含药量在10～300mg的胶囊，表3给出胶囊配方：

表3990207-22-1组合药物胶囊的制备配方

将990207-22-1晶vii型纯品、或含有任意比例晶vii型的混晶原料药制备成胶囊制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒，烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，插入胶囊制得。或不使用制粒步骤，而直接将原料药与几种赋形剂混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。

实施例4

990207-22-1新晶vii型在大鼠体内吸收特征和血药浓度特征：

采用体重190～210g的spf级sd大鼠常规饲养条件饲养，自由饮水，禁食12h后，按150mg/kg灌胃给予药物，于给药前及给药后45min、2h、4h、6h、8h、10h、12h、13.5h、14.5h、16h和24h，由眼内眦取血于肝素化试管中，离心，取血浆0.15ml，加内标10μl混均后，加0.8ml乙酸乙酯，振荡混均3min，13,400rpm离心10min，取上清液氮气吹干，以流动相100μl复溶，上样20μl进行hplc检测，用样品与内标峰面积比进行定量分析。hplc检测系统为aligent1200高效液相色谱系统，色谱柱为agilentzorbaxsb-c18(4.6×250mm，5μm)，采用梯度洗脱的流动相系统(见表4)，进样量为20μl，流速为1ml/min，检测波长为254nm，柱温为30℃。结果显示，大鼠口服990207-22-1新晶vii型样品在6h后血液中即可检测出活性成分。

表4.梯度洗脱的流动相系统数据

表5.大鼠口服990207-22-1晶vii型样品后的药时曲线数据

实施例5

990207-22-1新晶vii型物质作为活性成分的药品给药剂量：

使用990207-22-1新晶vii型样品作为药物活性成分制备开发的药物片剂或其他制剂，其特征是含有990207-22-1新晶vii型作为药物的活性成分，每日给药剂量为300mg，可分别制备成每日3次/每次1片100mg普通片剂，每日2次/每次1片150mg普通片剂或每日1次/每次1片300mg的片剂类型。

需要说明的问题：本发明涉及的990207-22-1新晶vii型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同；此外，晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用990207-22-1新晶vii型成分的每日合适剂量范围为1～300mg/kg体重，优选为10～100mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定990207-22-1新晶vii型有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。