盐酸伊伐布雷定新晶型、制备方法及含有其的组合物与流程

本发明涉及医药化工领域，尤其涉及一种盐酸伊伐布雷定新晶型、制备方法及含有其的组合物。

背景技术：

盐酸伊伐布雷定(ivabradinehydrochloride)化学名为3-[3-[[[(7s)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲氨基]丙基]-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2h-3-苯并氮杂-2-酮盐酸盐,是法国施维雅公司研发的第一个选择性和特异性的心脏起搏电流抑制剂,该产品于2005年8月获欧洲医药评审局(emea)批准在欧洲27个国家上市,用于治疗伴有正常窦性心律、对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛。如下式i：

专利文献ep0534859提出了伊伐布雷定及其药学上可接受的酸形成的加成盐，更尤其是盐酸盐的制备和治疗用途。但早期的美国专利文献us5296482及欧洲专利文献ep0534859公开了用乙腈结晶的方法，但对晶型没有详细的描述。该方法制备的产品为不完全晶体，稳定性差，采用的乙腈溶剂毒性较大，不适宜药用。

另外，专利文献cn200510051779，使用n-甲基吡咯烷酮和甲苯结晶得到的α晶型，晶体的粉末衍射图谱在2θ为4.1，7.7，8.1，10.4，16.5，17.4，20.2，21.9，25.7，26.5左右有特征峰，其中n-甲基吡咯烷酮、甲苯为高毒性溶剂，难以除去。ich指导原则中对其残留限度分别为530ppm、890ppm，工艺操作难度大，药品安全隐患大。

专利文献cn200610058076和cn200610058074分别描述了用水、或异丙醇加水结晶分别得到β-晶型(四水合物)，晶体的粉末衍射图谱在2θ为9.2，16.9，18.4，18.8，19.7，21.3，21.6，22.6，23.0，25.3左右有特征峰，再脱水得βd-晶型，晶体的粉末衍射图谱在2θ为9.2，12.5，13.6，16.0，17.3，19.6，20.4，22.3，25.0左右有特征峰。

专利文献cn200610058078和cn200610058077分别描述了用2-乙氧基乙醇、或2-乙氧基乙醇与水、或乙醇与水结晶得到γ-晶型(一水合物)，晶体的粉末衍射图谱在2θ为4.2，12.5，13.4，17.0，21.5，13.4，17.0，21.1，24.2，24.5，26.4，28.0左右有特征峰，再脱水得γd-晶型，晶体的粉末衍射图谱在2θ为4.3，12.5，13.4，15.8，16.9，18.9，20.9，24.1，24.4，26.2左右有特征峰。

专利文献cn200610132229和cn200610132230分别描述了用乙腈、或乙腈和水得到δ-结晶(含2.8％的水)，晶体的粉末衍射图谱在2θ为4.1，10.9，14.7，15.3，16.3，16.8，17.9，19.2，21.7，22.2，23.1，24.8，25.2，25.6，26.7，27.6左右有特征峰，再脱水得δd-结晶，晶体的粉末衍射图谱在2θ为8.6，14.6，15.3，17.2，18.1，21.4，22.1，22.5，23.9，26.2，26.9，27.6左右有特征峰。

专利文献cn200710044290分别了描述了用70℃丁酮或乙酸乙酯或n-甲基吡咯烷酮/乙酸乙酯加热蒸煮，再降温析晶得到稳定型，晶体的粉末衍射图谱在2θ为4.0、7.7、8.0、10.3、11.8、12.0、13.1、13.7、15.2、16.1、17.3、18.1、19.3、20.5、21.0、22.2、23.2、24.9、25.7。

专利文献cn201110455521描述了用水和丙酮、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种或多种、加热、析晶得到ii晶型，晶体的粉末衍射图谱在2θ为8.1、8.7、9.9、11.2、12.2、12.8、14.5、15.6、16.3、17.2、18.1、18.7、18.9、19.2、19.5、19.9、21.1、22.5、23.9、24.2、24.3、25.2、25.6、25.8。

专利文献cn201310001800描述了用乙醇/乙酸乙酯加热溶解后室温析晶，得到新晶型c，晶体的粉末衍射图谱在2θ为7.9、8.3、9.4、10.7、12.1、14.1、16.7、17.6、18.5、20.4、21.6、22.2、26.0、26.7。

上述专利文献公开了多种伊伐布雷定及其盐酸盐的不同晶型及其制备方法，但其制备过程烦琐，所用溶剂不适合药用，如专利文献cn200510051779用n-甲基吡咯烷酮和甲苯结晶得到α晶型，其中n-甲基吡咯烷酮、甲苯为高毒性溶剂，难以除去；ich指导原则中对其残留限度分别为530ppm、890ppm，工艺操作难度大，药品安全隐患大。或得到的晶型不够稳定，比如δd晶型，在室温保存即不断进行转晶，转变为α晶型，dsc研究发现其在120℃进行晶型转换，转换过程吸热放热峰很小，出峰不明显，因此在室温下保存十天，即有大部分转变为α晶型。

有鉴于此，有必要对现有的盐酸伊伐布雷定新晶型、制备方法及含有其的组合物予以改进，以解决上述问题。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种轮廓分明并可以重现，产品稳定性好的盐酸伊伐布雷定新晶型、制备方法及含有其的组合物。

为实现上述发明目的，本发明提供了盐酸伊伐布雷定新晶型，所述盐酸伊伐布雷定新晶型使用cu-ka辐射测试的x-射线粉末衍射图谱，以布拉格角2θ角(度)、谱线高度(计数)、半高处的谱线宽度(度)、晶面间距和峰高(％)表示的特征峰参数为：

作为本发明的进一步改进，所述盐酸伊伐布雷定新晶型的dsc测试，在124℃处有吸收峰，在197℃处有特征熔融吸收峰。

为实现上述发明目的，本发明还提供一种盐酸伊伐布雷定新晶型的制备方法，包括如下步骤：s1，将盐酸伊伐布雷定加入二氯甲烷中并进行加热，得到澄清的盐酸伊伐布雷定的二氯甲烷溶液；s2，在盐酸伊伐布雷定的二氯甲溶液中加入苯甲醚，冷却下搅拌析晶，过滤、干燥后获得盐酸伊伐布雷定新晶型。

作为本发明的进一步改进，s1步骤中，加热的温度介于20℃～40℃之间。

作为本发明的进一步改进，s2步骤中，冷却温度介于0℃～20℃之间。

作为本发明的进一步改进，所述s1步骤中，二氯甲烷的使用体积(ml)为盐酸伊伐布雷定质量(g)的1～8倍。

作为本发明的进一步改进，所述s1步骤中，苯甲醚的使用体积(ml)为盐酸伊伐布雷定质量(g)的8～32倍。

为实现上述发明目的，本发明还提供一种含盐酸伊伐布雷定的组合物，所述组合物包括盐酸伊伐布雷定及药学上可接受的无毒惰性载体。

本发明的有益效果是：本发明的盐酸伊伐布雷定的新晶型，轮廓分明并可以重现，产品稳定性好。本发明的盐酸伊伐布雷定新晶型的制备方法，采用低毒性溶剂苯甲醚析出晶体，ich指导原则中对其残留限度为5000ppm，且采用的溶剂二氯甲烷在常压下的沸点为40℃，真空干燥极易去除，因此产品溶剂残留安全边际大，有益于药品安全性，显著降低药品安全隐患。

附图说明

图1是本发明的盐酸伊伐布雷定使用cu-ka辐射得到以2θ角度和晶面间距(d)值表示的x-射线粉末衍射图谱。

图2是本发明的盐酸伊伐布雷定的dsc曲线图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细描述。

请参图1为本发明的盐酸伊伐布雷定新晶型的x-射线粉末衍射图谱，具体为使用cu-ka辐射，得到以布拉格角2θ角度、谱线高度(以计数表示)、半高处的谱线宽度(“fwhm”，以度表示)、晶面间距和峰高(以％表示)表示的x-射线粉末衍射图谱，具体特征峰参数如表1所示。

表1本发明所述盐酸伊伐布雷定的新晶型的粉末衍射图的特征峰参数

图2为所述盐酸伊伐布雷定新晶型的dsc差热曲线图，在124℃附近处有吸收峰，197℃附近处有特征熔融吸收峰。

本发明所述盐酸伊伐布雷定的新晶型，轮廓分明并可以重现，产品稳定性好。

本发明还提供了一种所述盐酸伊伐布雷定新晶型的制备方法，具备包括如下步骤：s1，将盐酸伊伐布雷定加入二氯甲烷中并进行加热，得到澄清的盐酸伊伐布雷定的二氯甲烷溶液；s2，在盐酸伊伐布雷定的二氯甲溶液中加入苯甲醚，冷却下搅拌析晶，过滤、干燥后获得盐酸伊伐布雷定新晶型。

该方法采用低毒性溶剂苯甲醚析出晶体，ich指导原则中对其残留限度为5000ppm，且采用的溶剂二氯甲烷在常压下的沸点为40℃，真空干燥极易去除，因此产品溶剂残留安全边际大，有益于药品安全性，显著降低药品安全隐患。

具体地，s1步骤中，加热的温度介于20℃～40℃之间，能够保证盐酸伊伐布雷定在二氯甲烷中完全溶解。该过程中，二氯甲烷的使用体积(ml)为盐酸伊伐布雷定质量(g)的1～8倍，也即1g盐酸伊伐布雷定需要二氯甲烷的使用量介于1ml～8ml之间。

s2步骤中，冷却温度介于0℃～20℃之间，降低溶解度利于晶体析出。该过程中，苯甲醚的使用体积(ml)为盐酸伊伐布雷定质量(g)的8～32倍，也即1g盐酸伊伐布雷定需苯甲醚的使用量介于8ml～32ml之间。

以下将以一个具体的实施例来说明本发明的盐酸伊伐布雷定新晶型的制备方法：

于500ml反应瓶中，加入20.0g盐酸伊伐布雷定，20.0ml二氯甲烷，加热至40℃，盐酸伊伐布雷定固体溶解后，再加入160.0ml苯甲醚，冷却至0±5℃搅拌析晶30min，过滤，滤饼45℃真空干燥3h，得到产品盐酸伊伐布雷定新晶型18g。

本发明还提供一种含盐酸伊伐布雷定的组合物，所述组合物包括盐酸伊伐布雷定及药学上可接受的无毒惰性载体；所述盐酸伊伐布雷定为上述任意一种盐酸伊伐布雷定或者由上述任意一种方法获得。该组合可用作治疗减慢心率、治疗或预防心肌缺血的各种临床情况以及涉及节律失常的各种病理情况和心力衰竭。

综上所述，本发明的盐酸伊伐布雷定的新晶型，轮廓分明并可以重现，产品稳定性好。本发明的盐酸伊伐布雷定新晶型的制备方法，采用低毒性溶剂苯甲醚析出晶体，ich指导原则中对其残留限度为5000ppm，且采用的溶剂二氯甲烷在常压下的沸点为40℃，真空干燥极易去除，因此产品溶剂残留安全边际大，有益于药品安全性，显著降低药品安全隐患。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。