一种CBZ-缬更昔洛韦单酯的制备方法与流程

本发明属于缬更昔洛韦的制备领域，更具体地说，涉及一种CBZ-缬更昔洛韦单酯的制备方法。

背景技术：

缬更昔洛韦是更昔洛韦的左旋缬氨酰酯(前体药物)，口服后被小肠和肝内的酰酶迅速转化成更昔洛韦，用于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎，以及器官移植后的巨细胞病毒(CMV)感染，为国际首选的预防CMV感染药物。巨细胞病毒(CMV)属于疱疹病毒科，该病毒在有正常免疫功能的个体中处于静息状态，但当如AIDS患者、器官移植后接受免疫抑制剂的患者等，其免疫功能受损时，该病毒就会引起病症。在HIV/AIDS患者中CMV最常见的病症为CMV视网膜炎，这是一种可导致失明的眼部感染。

目前盐酸缬更昔洛韦主要制备生成方法有：1.以更昔洛韦为原料，直接与N-苄氧基羰基-L-缬氨酸-N-酰基酸酐(或N-苄氧羰基-L--缬氨酸)缩合，通过控制反应条件得到更昔洛韦单酯，再经氢化还原合成盐酸缬更昔洛韦；2.以更昔洛韦为原料，先用原酸酯保护一个羟基，再与N-苄氧羰基-L-缬氨酸与另一个羟基缩合，得到双酯酯，然后通过水解反应和氢化还原反应合成盐酸缬更昔洛韦；3.以嘌呤类化合物为原料，与活泼亲电试剂反应得到更昔洛韦的单酯产物，然后经加氢和脱保护制得盐酸缬更昔洛韦。方法1反应过程有双酯产生，而单酯与双酯的分离较困难，不利于工业化生产。方法2所用的原酸酯价格昂贵，且脱保护基较困难。方法3工艺繁琐，成本太高，不利于工业化生产。

因此，综上所述，现有阶段普遍存在的缺点是生成了大量的双酯和残留大量的更昔洛韦，如果更昔洛韦残留少就形成更多的双酯，单酯的含量进一步降低，如果减少双酯的含量，则更昔洛韦含量大幅度残留，单酯含量得不到保证并且很低，一般专利文献都是做到一个单酯在40-50％的比例，更昔洛韦和双酯在50-60％的比例，然后用繁琐的分离方法分离，单酯与双酯的分离难以实现，且分离后的双酯没有用处，只能回收水解更昔洛韦。所以，对CBZ缬更昔洛韦的合成简化其工艺步骤，减少其原料残存、降低成本是工业化生产中的难点。

因此，亟需一种适用于大规模工业化生产且工艺简单、生产成本低、产率高的CBZ-缬更昔洛韦的合成工艺，即一种CBZ-缬更昔洛韦单酯的制备方法。

技术实现要素：

1、要解决的问题

针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种CBZ-缬更昔洛韦单酯的制备方法，在解决双酯的浪费的同时还提高了单酯的转化率及产率，从而减少CBZ-缬更昔洛韦单酯的合成成本，减少浪费，节约成本和污染物的排放，并且保证了合成的单酯质量。

2、技术方案

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

一种CBZ-缬更昔洛韦单酯的制备方法，所述CBZ-缬更昔洛韦单酯的制备方法包括如下步骤：

(1)取50重量份的纯品更昔洛韦、60-90重量份的DCC、1.7-2.5重量份的DMAP、70-100重量份的CBZ-L-缬氨酸和300重量份的DMF投入反应釜中，在室温下搅拌反应5-12h；

(2)向所述步骤(1)搅拌反应后所得产物中加入10重量份的水，搅拌，抽滤，并将得到的滤液浓缩至干；

(3)向所述步骤(2)所得产物中加入300重量份的二氯甲烷或氯仿升温回流，冷却至0℃以下；

(4)向所述步骤(3)冷却至0℃以下的产物中缓慢滴加5-10重量份碱溶液一，生成大量白色固体；

(5)向所述步骤(4)产生白色固体的溶液中加入200-300重量份的水，并用盐酸调节PH至3以下；

(6)将所述步骤(5)所得产物进行分层萃取，即分成水层一和有机层一，将水层一PH值调节至7-8，析出大量白色固体，抽滤，得到滤饼一即CBZ缬更昔洛韦单酯精品；

(7)将所述步骤(6)所得有机层一浓缩至一半，再滴加2-8重量份碱溶液二，析出白色固体；

(8)向所述步骤(7)析出白色固体的溶液中加入100重量份的水，用盐酸调节PH值至3以下，萃取分成水层二和有机层二；将水层二PH值调节至7-8，析出大量白色固体，抽滤，得到滤饼二即CBZ缬更昔洛韦单酯精品；

(9)步骤(8)中所得有机层二并入所述步骤(7)中继续浓缩分离。

优选地，所述碱溶液一与碱溶液二为相同物质，且其为氨水、甲胺和质量分数为20％的氢氧化钠水溶液中任一种。

优选地，所述碱溶液二的重量份是碱溶液一的0.4-0.8倍。

优选地，所述碱溶液二的重量份优选为碱溶液一的0.5倍。

3、有益效果

相比于现有技术，本发明的有益效果为：

(1)本发明在CBZ-缬更昔洛韦单酯的合成工艺中，通过过量的CBZ-L缬氨酸将更昔洛韦反应完全，只生成单酯和双酯，使得反应后单酯约20％-30％，双酯60-80％，产物用二氯甲烷或者氯仿制备成低温饱和溶液，然后缓慢的滴加碱溶液，利用单酯在二氯甲烷或氯仿中的溶解度比双酯低很多的原理析出来达到了分离的效果，得到的单酯含量大幅度提高，使得后续处理简单以及收率提高；

(2)本发明将萃取后剩余的双酯继续浓缩分离产生单酯，有效解决了双酯的浪费，并提高了单酯的转化率及产率，从而减少CBZ-缬更昔洛韦单酯的合成成本，减少浪费，节约成本和污染物的排放，并且保证了合成的单酯质量；

(3)本发明还具有操作步骤少，有效解决了单酯与双酯的分离较困难的问题，工艺简单，实用于抗病毒原料药盐酸缬更昔洛韦的合成，使得缬更昔洛韦成本大幅度降低，质量提高，本方法降低了缬更昔洛韦成本，适合工业化大规模生产。

附图说明

图1为本发明实施例1所得的CBZ-缬更昔洛韦单酯在254nm波长下的检测色谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。

实施列1

将50kg更昔洛韦，100Kg DCC和3.7Kg DMAP，110.0Kg CBZ-L-缬氨酸，200kgDMF投入反应釜中，在室温下搅拌过夜，加入10Kg水，搅拌，抽滤，得到的滤液浓缩至干，加入300Kg二氯甲烷升温回流，冷却至0度以下，然后滴加10Kg氨水，生成大量白色固体，加入200kg水，用盐酸调节PH至4以下，分层萃取，水层调节pH7-8,析出大量白色固体，抽滤，得到滤饼CBZ-缬更昔洛韦单酯精品，此处省去了粗品溶解精制残留更昔洛韦，更昔洛韦留在了水溶液中，双酯溶解在二氯甲烷里面，然后将有机层浓缩至一半，再滴加5Kg氨水，析出白色固体，加入100kg水，用盐酸调节PH值至3以下，萃取，水层调节PH为7-8,析出大量白色固体，抽滤，得到滤饼CBZ-缬更昔洛韦单酯精品，剩余有机层合并下一批滤液处理。

表1为CBZ-缬更昔洛韦单酯成品纯度表，如下：

从表1和图1可以看出CBZ-缬更昔洛韦单酯成品纯度已经超过98％，更昔洛韦残留也是1％以下，CBZ-缬更昔洛韦双酯未检测出，因此可以做出质量复核USP的盐酸缬更昔洛韦原料药。

实施列2

将50kg更昔洛韦，90Kg DCC和1.7Kg DMAP，100.0Kg CBZ-L-缬氨酸，300kgDMF投入反应釜中，在室温下搅拌过夜，加入10Kg水，搅拌，抽滤，得到的滤液浓缩至干，加入300Kg氯仿升温回流，冷却至0度以下，然后滴加10Kg甲胺，生成大量白色固体，加入300kg水，用盐酸调节PH至2以下，分层萃取，水层调节pH为7-8,析出大量白色固体，抽滤，得到滤饼CBZ-缬更昔洛韦单酯精品，有机层浓缩至一半，再滴加5Kg甲胺，析出白色固体，加入100kg水，用盐酸调节PH值至3以下，萃取，水层调节PH为7-8,析出大量白色固体，抽滤，得到滤饼CBZ-缬更昔洛韦单酯精品，剩余有机层合并下一批滤液处理。

实施列3

将50kg更昔洛韦，90Kg DCC和1.7Kg DMAP，100.0Kg CBZ-L-缬氨酸，300kgDMF投入反应釜中，在室温下搅拌过夜，加入10Kg水，搅拌，抽滤，得到的滤液浓缩至干，加入300Kg氯仿升温回流，冷却至0度以下，然后滴加10Kg浓度为20％氢氧化钠水溶液，生成大量白色固体，加入300kg水，用盐酸调节PH至3以下，分层萃取，水层调节pH为7-8,析出大量白色固体，抽滤，得到滤饼CBZ缬更昔洛韦单酯精品，有机层浓缩至一半，再滴加8Kg氢氧化钠水溶液，析出白色固体，加入100kg水，用盐酸调节PH3以下，萃取，水层调节PH为7-8,析出大量白色固体，抽滤，得到滤饼CBZ-缬更昔洛韦单酯精品，剩余有机层合并下一批滤液处理。

实施列4

将50kg更昔洛韦，60Kg DCC和2.5Kg DMAP，70.0Kg CBZ-L-缬氨酸，300kgDMF投入反应釜中，在室温下搅拌过夜，加入10Kg水，搅拌，抽滤，得到的滤液浓缩至干，加入300Kg氯仿升温回流，冷却至0度以下，然后滴加5Kg20％氢氧化钠水溶液，生成大量白色固体，加入200kg水，用盐酸调节PH至3以下，分层萃取，水层调节pH为7-8,析出大量白色固体，抽滤，得到滤饼CBZ缬更昔洛韦单酯精品，有机层浓缩至一半，再滴加2Kg氢氧化钠水溶液，析出白色固体，加入100kg水，用盐酸调节PH3以下，萃取，水层调节PH为7-8,析出大量白色固体，抽滤，得到滤饼CBZ-缬更昔洛韦单酯精品，剩余有机层合并下一批滤液处理。

基于上述，本发明在CBZ-缬更昔洛韦单酯的合成工艺中，通过过量的CBZ-L缬氨酸将更昔洛韦反应完全，只生成单酯和双酯，使得反应后单酯约20％-30％，双酯60-80％，产物用二氯甲烷或者氯仿制备成低温饱和溶液，然后缓慢的滴加碱溶液，利用单酯在二氯甲烷或氯仿中的溶解度比双酯低很多的原理析出来达到了分离的效果，得到的单酯含量大幅度提高，使得后续处理简单以及收率提高；并将萃取后剩余的双酯继续浓缩分离产生单酯，有效解决了双酯的浪费，并提高了单酯的转化率及产率，从而有效的减少CBZ-缬更昔洛韦单酯的合成成本，减少浪费，节约成本和污染物的排放，并且保证了合成的单酯质量；本发明具有操作步骤少，有效解决了单酯与双酯的分离较困难的问题，工艺简单，适合工业化大规模生产。

以上示意性的对本发明及其实施方式进行了描述，该描述没有限制性，附图中所示的也只是本发明的实施方式之一，实际的结构并不局限于此。所以，如果本领域的普通技术人员受其启示，在不脱离本发明创造宗旨的情况下，不经创造性的设计出与该技术方案相似的结构方式及实施例，均应属于本发明的保护范围。