本发明属于有机化学领域，具体涉及一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法。
背景技术：
富马酸沃诺拉赞(Vonoprazan fumarate，TAK-438)，是第二个可逆的质子泵抑制剂，能够在胃壁细胞分泌胃酸的最后一步中，通过抑制钾离子(K+)对H+-K+-ATP酶的结合作用，提前终止胃酸的分泌。富马酸沃诺拉赞由日本武田制药研发，于2014年12月26日在日本上市，商品名Takecad，用于治疗糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡和幽门螺杆菌的根除。
与传统的不可逆质子泵抑制剂(如奥美拉唑、埃索美拉唑)相比，富马酸沃诺拉赞具有明显的优势：1)起效迅速，第一天给药就会达到最大的抑酸效果；2)作用时间长；3)口服给药，不受胃酸破坏影响，毋需做成肠溶给药形式；4)对夜间酸突破现象有一定的改善作用。
即使与第一个可逆质子泵抑制剂瑞伐拉赞相比，富马酸沃诺拉赞也有诸多优点，如给药量少(富马酸沃诺拉赞日剂量20mg，瑞伐拉赞日剂量100-200mg)，不良反应少；药效及起效剂量在不同患者间的差异不显著。
富马酸沃诺拉赞，化学名：1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺单富马酸盐，其结构如下所示：
5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(结构式I的化合物)是富马酸沃诺拉赞的关键中间体。现有技术中报道的该中间体的制备方法主要有以下两种：
合成路线一：如专利WO2007026916中所描述：以2-氟苯乙酮为起始原料，经溴化得到2-溴-2′-氟苯乙酮，再与氰基乙酸乙酯反应得到2-氰基-4-(2-氟苯基)-4-氧代丁酸乙酯，然后在氯化氢的乙酸乙酯溶液中关环得到2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，再在钯碳/H2作用下脱氯得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯在二异丁基氢化铝(DIBAL)作用下进行还原反应，最后在二氧化锰作用下进行氧化反应得到结构式I的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。
合成路线二：如专利WO2010098351所述，同样以2-氟苯乙酮为起始原料，经溴化得到2-溴-2′-氟苯乙酮，再与丙二腈反应得到[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈，然后在氯化氢的乙酸乙酯溶液中关环，在钯碳/H2作用下脱氯得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈，最后在雷尼镍/H2、乙酸水溶液中还原水解得到结构式I的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。
上述两种合成路线均存在路线过长，总收率低；而且使用的试剂存在安全性差、价格昂贵的缺点，如：两条路线都使用了剧毒、易挥发的液溴，钯炭、雷尼镍及二异丁基氢化铝(DIBAL)也是易燃、价格高昂的原料。另外，两种方法都需要氢化特种设备。总之，现有技术的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法因为生产安全性难以保障、成本高等缺陷，均不适合工业化大生产。
技术实现要素：
针对上述问题，本发明的一个目的在于提供一种5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的新的制备方法。本发明的制备方法反应步骤少、总收率高、成本低、环境污染少，安全性好、操作简便，特别适合于工业化大生产。
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种结构式I的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，
包括以下步骤：
1)醇解反应：以2-氟苯甲腈为原料，在强酸存在的条件下，和C1～C4的饱和脂肪醇反应，得到结构式II的化合物，
其中，R为C1～C4的直链烷基；
2)环加成反应：结构式II的化合物在催化剂催化下与呋喃进行环加成反应，得到结构式I的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。
本发明所述5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法，其合成路线如下所示：
其中，R为C1～C4的直链烷基。
优选的，所述反应步骤1)中，所述强酸选自氯化氢气体、氯化氢溶液和发烟硫酸中的一种。
优选的，所述氯化氢溶液为氯化氢溶解于甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃等溶剂中得到的质量百分比浓度为10～40％的溶液。
优选的，所述反应步骤1)中，所述C1～C4的饱和脂肪醇选自甲醇、乙醇、正丙醇和正丁醇中的一种。
优选的，所述反应步骤1)中，反应温度为0～50℃，更优选为20～30℃。
优选的，所述反应步骤1)中，2-氟苯甲腈与所述C1～C4的饱和脂肪醇的摩尔比为1∶1～1∶100，更优选为1∶10～1∶50。
优选的，所述反应步骤2)中，所用溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种。
优选的，所述反应步骤2)中，所用催化剂选自三氟甲磺酸银、PtCl2、AuCl和AuCl3中的一种。
优选的，所述反应步骤2)中，反应温度为0～80℃，更优选为40～60℃。
优选的，所述反应步骤2)中，结构式II的化合物与呋喃的摩尔比为1∶1～1∶30，更优选为1∶5～1∶20。
本发明的另一个目的在于提供一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，包括通过上述的制备方法制备5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛；还包括：5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛与3-吡啶磺酰氯反应得到5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛，再与甲胺甲醇溶液在硼氢化钠作用下，得到1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-]-N-甲基甲胺，再与富马酸成盐，得到富马酸沃诺拉赞。
上述制备富马酸沃诺拉赞的方法的反应合成路线，如下所示：
与现有技术相比，本发明提供的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法具有以下的有益效果为：
1、合成路线新颖，简洁，仅需经醇解、环加成两步反应就能得到目标产物。
2、5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的收率高，纯度好；有利于提高终产品富马酸沃诺拉赞的纯度，保证临床用药安全。
3、避免使用剧毒的液溴，提高了生产的安全性，有利于人员和环境的保护。
4、以廉价易得的2-氟苯甲腈为原料，反应温和，不使用价格高昂且易燃的钯碳及雷尼镍，无需特殊氢化设备，显著降低了生产成本，更有利于安全生产。
总之，本发明提供了一种适合工业化生产的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备方法。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备
1)在1000ml反应瓶中，加入2-氟苯甲腈(50g，0.41mol)、乙醇300ml、质量百分比浓度30～35％氯化氢的乙醇溶液200ml，于20～30℃反应12小时后，减压回收溶剂，得到结构式II-A的化合物(浅黄色油状物)，无需进一步纯化，直接用于下步反应中。
2)将上步反应得到的结构式II-A的化合物、呋喃(280g，4.1mol)、三氟甲磺酸银(0.2g)和400ml乙醇投入1000ml反应瓶中，40～50℃反应12小时后，加入500ml水搅拌，然后使用乙酸乙酯萃取三次(100ml*3)，合并有机层并减压浓缩至干，粗品使用乙酸乙酯/正庚烷精制，得到66.4g目标产物(浅黄色固体)。收率85％，HPLC纯度：99.2％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)(ppm)：6.91(d,J＝1.6Hz,1H),7.21-7.31(m,3H),7.75-7.80(m,2H),9.76(s,1H),12.17(brs,1H).
实施例2 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备
1)在1000ml反应瓶中，加入2-氟苯甲腈(50g，0.41mol)、正丙醇500ml、通入氯化氢气体，于10～20℃反应8小时后，减压回收溶剂，得到结构式II-B的化合物(浅黄色油状物)，无需进一步纯化，直接用于下步反应中。
2)将上步反应得到的结构式II-B的化合物、呋喃(245g，3.6mol)、PtCl2(0.1g)和400ml乙酸乙酯投入1000ml反应瓶中，50～60℃反应12小时后，加入500ml水搅拌，然后使用乙酸乙酯萃取三次(100ml*3)，合并有机层并减压浓缩至干，粗品使用乙酸乙酯/正庚烷精制，得到65.5g目标产物(浅黄色固体)。收率84％，HPLC纯度：99.0％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)(ppm)：6.90(d,J＝1.6Hz,1H),7.20-7.30(m,3H),7.74-7.79(m,2H),9.75(s,1H),12.16(brs,1H).
实施例3 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备
1)在1000ml反应瓶中，加入2-氟苯甲腈(50g，0.41mol)、甲醇300ml、30～35％氯化氢甲醇溶液200ml，于30～40℃反应12小时后，减压回收溶剂，得到结构式II-C的化合物(浅黄色油状物)，无需进一步纯化，直接用于下步反应中。
2)将上步反应得到的结构式II-C的化合物、呋喃(421g，6.2mol)、三氟甲磺酸银(0.2g)和400ml甲醇投入1000ml反应瓶中，30～40℃反应12小时后，加入500ml水搅拌，然后使用乙酸乙酯萃取三次(100ml*3)，有机层减压浓缩干，粗品使用乙酸乙酯/正庚烷精制，得到67g目标产物(浅黄色固体)。收率86％，HPLC检测纯度：99.1％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)(ppm)：6.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.22-7.31(m,3H),7.76-7.80(m,2H),9.77(s,1H),12.18(brs,1H).
实施例4 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛的制备
1)在1000ml反应瓶中，加入2-氟苯甲腈(50g，0.41mol)、正丁醇450ml、30～35％氯化氢乙酸乙酯溶液200ml，于40～50℃反应12小时后，减压回收溶剂，得到结构式II-D的化合物(浅黄色油状物)，无需进一步纯化，直接用于下步反应中。
2)将上步反应得到的结构式II-D的化合物、呋喃(558g，8.2mol)、AuCl3(0.1g)和300ml四氢呋喃投入1000ml反应瓶中，50～55℃反应12小时后，加入500ml水搅拌，然后使用乙酸乙酯萃取三次(100ml*3)，有机层减压浓缩干，粗品使用乙酸乙酯/正庚烷精制，得到64.7g目标产物。收率83％，纯度：99.4％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)(ppm)：6.90(d,J＝1.6Hz,1H),7.23-7.33(m,3H),7.75-7.78(m,2H),9.78(s,1H),12.19(brs,1H).
实施例5 富马酸沃诺拉赞的制备
氮气保护下，在1000ml反应瓶中投入400ml四氢呋喃和60％钠氢(11.6g，0.29mol)，于10～20℃分次加入实施例1制备的5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(50g，0.26mol)，加毕，于10～20℃滴加3-吡啶磺酰氯(51.7g，0.29mol)，滴加完毕，于40～45℃反应5小时后，加入200ml水，乙酸乙酯萃取(200ml*3)，有机层减压浓缩干后，使用甲醇/H2O精制，得到74.2g黄色固体5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛,收率85％。
氮气保护下，在1000ml反应瓶中投入上步制备的5-2-氟苯基-1-吡啶-3-磺酰基-1H-吡咯-3-甲醛(50g，0.15mol)和400ml甲醇，于20～30℃滴加30％甲胺甲醇溶液(23.5g，0.23mol)，滴毕于20～30℃反应30分钟后，冷却至0～5℃滴加硼氢化钠(2.9g，0.076mol)的DMF溶液30ml，滴毕于0～5℃反应1小时后，于0～15℃滴加5N盐酸(50ml)，搅拌30分钟后，减压回收部分溶剂，加入乙酸乙酯400ml，使用氨水调PH至8～9后，分出有机层，水层再使用乙酸乙酯(100ml)萃取一次，合并两次乙酸乙酯层，乙酸乙酯层使用水(100ml)洗涤，乙酸乙酯层减压浓缩干，加入50ml DMF，升温至45～50℃搅拌溶清后，加入富马酸(17.6g，0.15mol)，冷去至0-10℃搅拌2小时后，过滤，乙酸乙酯洗涤，减压烘干得到60g目标产物(白色固体)。收率85％，HPLC纯度99.8％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm)：2.44(s,3H),3.89(s,2H),6.49-6.50(m,3H)，7.07-7.12(m,1H),7.20-7.25(m,2H),7.50-7.55(m,1H),7.60-7.63(m,1H),7.74-7.75(m,1H),7.87-7.89(m,1H),8.55-8.56(m,1H),8.87-8.89(m,1H)；3个H为活泼氢未检出。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明做出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。