本发明涉及多取代呋喃化合物的制备方法，具体涉及α-卤代酮与β-二羰基化合物为原料高效合成多取代呋喃化合物的方法。
背景技术：
呋喃是重要的五元杂环化合物，在化学、生物和药物研究中扮演着重要的角色，很多天然产物都含有呋喃环核心结构，这些呋喃类衍生物通常都具有一定的生物活性，如抗菌、杀虫、抗肿瘤、镇静等作用。
关于呋喃化合物的合成有很多文献报道，例如在布朗斯特酸或路易斯酸催化下，1，4-二羰基化合物发生缩合反应制备(Paal-Knorr呋喃合成反应)；以烯烃、炔烃为底物，通过过渡金属催化环化反应制备；以简单呋喃为底物进行结构修饰制备复杂呋喃化合物等等。其中最经典的是Feist-Bénary呋喃合成反应，该方法直接以α-卤代酮或醛和β-二羰基化合物为底物，通过两步反应制备合成得到多取代呋喃。
文献报道的以α-卤代酮为原料的Feist-Bénary反应，通常都需要两步。第一步，碱催化合成二氢呋喃IV，并且需要用过量的碱来中和反应中所产生的酸。所用到的碱包括：氨气、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠等。所用到的溶剂包括乙醚、二氯甲烷、甲苯、甲醇、水、DMF等(①K.Ghosh，R.Karmakar，D.Mal，Eur.J.Org.Chem.2013，2013，4037-4046；②Stetter，H.；Lauterbach，R.，Synthese des Evodons und Menthofurans.Chem.Ber.1960，93，603-607；③R.Aranda，K.Villalba，E.C.F.Masaguer，J.Brea，F.Areias，E.Domínguez，J.Selent，L.López，F.Sanz，M.Pastor，M.I.Loza，J.Med.Chem.2008，51，6085-6094)。第二步，需要酸催化加热进行二氢呋喃IV的脱水反应，以最终制备多取代呋喃III。所用到的酸包括盐酸、醋酸、硫酸等。
可见，Feist-Bénary呋喃合成反应虽然是目前合成呋喃化合物最经典的方式，但通常都需要两步合成，第一步反应需要加入过量的碱来催化反应，并中和反应过程中产生的酸；生 成的二氢呋喃中间体又需要再加酸加热才能脱水等到相应的呋喃产物。该反应需要大量的溶剂，而且两步反应，操作繁琐，产率较低。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种不需要碱或酸、不需要溶剂，具有良好化学专一性、反应条件简单，后处理简单，生产成本低的多取代呋喃化合物的制备方法。
本发明目的是通过以下技术方案来实现的：
无碱、无溶剂条件通过Feist-Bénary反应制备多取代呋喃的方法：在无碱及无溶剂条件下，通式(Ia)、(Ib)或(Ic)所示的α-卤代酮与通式(IIa)或(IIb)所示的β-二羰基化合物发生反应分别得到通式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)所示的多取代呋喃化合物，其化学反应式(A)、(B)和(C)如下所示：
其中，R1为H、C1-C4烷基或苯基；R2为H、C1-C4烷基或苯基；R3为C1-C4烷基；R4为C1-C4烷基；R5为C1-C4烷基；R6为C1-C4烷基；R7为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；或R6与R7彼此连接成环，构成-(CH2)3-；X为溴或氯原子。
优选地，所述R1为H或苯基；R2为H、甲基或苯基；R3为C1-C2烷基；R4为C1-C2烷基；R5为C1-C2烷基；R6为C1-C2烷基；R7为C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；或R6与R7彼此连接成环，构成-(CH2)3-；X 为溴或氯原子。
其中，所述反应温度为0-120℃，反应时间为0.5-100小时。
其中，所述α-卤代酮和所述β-二羰基化合物两者的摩尔比为1-10∶1。
所述的制备多取代呋喃的方法，其操作步骤如下：在搅拌下，所述α-卤代酮和所述β-二羰基化合物发生反应，用TLC监控反应进程，待反应结束后，经分离纯化得到所述多取代呋喃化合物。
所述的制备多取代呋喃的方法，其具体操作步骤如下：在搅拌下，所述α-卤代酮和所述β-二羰基化合物在0-120℃反应，至变成均一液体，用TLC监控反应进程，反应结束后得到的混合物进行硅胶柱层析分离，得到所述多取代呋喃化合物。
与现有的Feist-Bénary呋喃合成反应相比，本发明具有以下的优点：
1)本发明制备多取代呋喃化合物的方法，无需任何催化剂和溶剂，降低了生产成本，减少了环境污染。
2)本发明所述的制备方法，反应条件温和，一锅反应，操作简单。
3)本发明所述的合成方法，区域选择性好，副反应较少，产物易分离，后处理简单，且取得了较好的收率(70-85％)。
综上可见，本发明所述的合成方法(一锅反应)，原料易得，成本低廉，反应条件温和，操作简单易控，副反应较少，后处理简单，产品收率较高，无需任何催化剂和溶剂，大大节约了生产成本，具有较好的环保效益和经济效益，适宜于工业化大生产。
具体实施方式
通过以下实施例详细说明本发明，但是本发明并未仅限于实施例中。
实施例1：1-氯丙酮与1，3-环己二酮反应
于50mL圆底烧瓶中，加入1-氯环己酮(10mmol)和1，3-环己二酮(5mmol)。在搅拌中慢慢加热升至60℃，混合物变成均一液体，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后得到的混合物直接进行硅胶柱层析分离，得到呋喃IIIa1为黄色油状物，产率85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06(s，1H)，2.82(t，J＝6.3Hz，2H)，2.46(dd，J＝7.2，5.8Hz，2H)，2.19(d，J＝1.3Hz，3H)，2.18-2.10(m，2H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ195.73，167.42，138.93，120.44，119.10，38.31，23.64，22.76，9.09；IR(KBr，cm-1)2952，1667，1462，1411，1071，573；MS(ESI)calcd for C9H11O2(M+H)+：151.1，Found：151.2.
实施例2：3-溴丙酮酸乙酯与1，3-环己二酮反应
于50mL圆底烧瓶中，加入3-溴丙酮酸乙酯(10mmol)和1，3-环己二酮(5mmol)。在搅拌中慢慢加热升至80℃混合物变成均一液体，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后得到的混合物直接进行硅胶柱层析分离，得到呋喃IIIc1为淡黄色油状物，产率76％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，2.88(t，J＝6.3Hz，2H)，2.61-2.44(m，2H)，2.24-2.07(m，2H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ191.98，168.33，161.91，147.77，118.73，117.48，60.94，38.71，23.60，22.17，14.19；IR(KBr，cm-1)：3451，3120，1736，1554，1455，1300，1183，1002，878，769，586；MS(ESI)calcd for C11H13O4(M+H)+：209.0，Found：209.1
实施例3：3-溴丙酮酸乙酯与1，3-戊二酮反应
于50mL圆底烧瓶中，加入3-溴丙酮酸乙酯(10mmol)和1，3-戊二酮(5mmol)。在搅拌中慢慢加热升至100℃混合物变成均一液体，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后得到的混合物直接进行硅胶柱层析分离，得到呋喃IIIc2为黄色油状物，产率81％。
实施例4：3-溴丙酮酸乙酯与乙酰乙酸乙酯反应
于50mL圆底烧瓶中，加入3-溴丙酮酸乙酯(10mmol)和乙酰乙酸乙酯(5mmol)。在搅拌中慢慢加热升至100℃混合物变成均一液体，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后得到的混合物直接进行硅胶柱层析分离，得到呋喃IIIc3为黄色油状物，产率72％。
实施例5：2-氯乙酰乙酸乙酯与1，3-环己二酮反应
于50mL圆底烧瓶中，加入2-氯乙酰乙酸乙酯(10mmol)和1，3-环己二酮(5mmol)。在搅拌中慢慢加热升至60℃混合物变成均一液体，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后得到的混合物直接进行硅胶柱层析分离，得到呋喃IIIb1为淡无色油状物，产率75％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，2.91(t，J＝6.3Hz，2H)，2.55(s，3H)，2.53-2.46(m，2H)，2.23-2.09(m，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ195.11，168.69，159.51，140.19，129.70，121.72，60.94，38.41，23.78，22.20，14.37，10.39；MS(ESI)calcd for C12H15O4(M+H)+：223.1，Found：223.0.
实施例6：1-氯-1，3-二苯基丙酮与1，3-环己二酮反应
于50mL圆底烧瓶中，加入1-氯-1，3-二苯基丙酮(10mmol)和1，3-环己二酮(5mmol)。在搅拌中慢慢加热升至100℃混合物变成均一液体，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后得到的混合物直接进行硅胶柱层析分离，得到呋喃IIIa2为红色固体，产率73％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.38(m，4H)，7.38-7.29(m，3H)，7.29-7.19(m，3H)，4.00(s，2H)，2.89(t，J＝6.3Hz，2H)，2.51(t，J＝6.3Hz，2H)，2.27-2.10(m，2H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ194.04，166.48，150.42，138.00，131.52，129.82，128.66，128.45，128.00，127.41，126.64，120.52，119.78，38.66，32.09，23.78，22.49；IR(KBr，cm-1)：3423，3414，1670，1574，1428，1073，1009，773，502；MS(ESI)calcd for C21H19O2(M+H)+：303.1，Found：303.0.
实施例7：3-氯-2-丁酮与1，3-环己二酮反应
于50mL圆底烧瓶中，加入3-氯-2-丁酮(10mmol)和1，3-环己二酮(5mmol)。在搅拌中慢慢加热升至80℃混合物变成均一液体，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后得到的混合物直接进行硅胶柱层析分离，得到呋喃IIIa3为棕色油状物，产率83％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.78(t，J＝6.3Hz，2H)，2.46-2.39(m，2H)，2.17(s，3H)，2.14-2.07(m，2H)，2.10(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ195.84，165.18，147.49，121.03，112.60，38.28，23.48，22.76，10.85，8.98；IR(KBr，cm-1)：2950，1671，1585，1438，1296，1193，1009，896，677，560；MS(ESI)calcd for C10H13O2(M+H)+：165.0，Found：165.4.
实施例8：3-溴丙酮酸甲酯与乙酰乙酸甲酯反应
于50mL圆底烧瓶中，加入3-溴丙酮酸甲酯(40mmol)和乙酰乙酸甲酯(5mmol)。在搅拌中慢慢加热升至50℃混合物变成均一液体，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后得到的混合物直接进行硅胶柱层析分离，得到呋喃IIIc3为黄色油状物，产率72％。