本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种沃替西汀工业化生产方法。
背景技术：
沃替西汀(Vortioxetine)，简称WTXT，中文名：1-[2-[(2,4-二甲基苯基)硫基]苯基]哌嗪氢溴酸盐，Vortioxetine抗抑郁药作用机制未完全了解，但认为与其在CNS中通过抑制5-HT再摄取增强5-HT能活性相关，它还有几种其他活性包括5-HT3、5-HT7、5-HT1D受体抑制剂&5-HT1A受体激动剂&5-HT1B受体部分激动剂，但尚未确定这些活性对vortioxetine的抗抑郁药作用的贡献。但是当前方法制取沃替西汀可生产周期长，生产成本高，操作复杂。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种沃替西汀工业化生产方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：一种沃替西汀工业化生产方法，其方案如下：
1.按照摩尔比1∶1～1∶1.5将邻溴碘苯与2，4-二甲基苯硫酚溶解在甲苯中氮气保护，加入1％双(2-二苯基磷苯基)醚和0.5％三(二亚苄基丙酮)二钯作为催化剂之后，溶液搅拌5min，体系颜色由暗红色变为橙色，加入叔丁醇钾形成非均相浑浊体，将反应液在氮气保护下加热至100摄氏度，搅拌1小时后，将混合物冷却至0℃，再搅拌2小时，过滤(硅藻土吸附)，滤饼用甲苯洗涤，并将合并的滤液浓缩干，得到橙红色油状液体即为WTXT-01；
2.按照摩尔比1：1.12～1∶1.5将WTXT01和BOC-哌嗪溶解于无水甲苯中，氮气脱气5min后，加入1％当量三(二亚苄基丙酮)二钯、3％当量外消旋1,1'-联萘-2,2'-二苯膦和的催化，氮气脱气5分钟后，投入1.2当量的叔丁醇钠，氮气保护加热至80摄氏度15hr，将反应混合物冷却至室温并用15％盐水洗涤两次，无水Na2S04干燥，活性炭回流15分钟后，硅藻土过滤，浓缩干得到褐色油状物WTXT02；
3.将WTXT02油状物溶于甲醇和6M HCl，并回流1小时之后，HPLC检测完全脱保护后，降温至室温，浓缩脱除去甲醇，滴加浓NaOH溶液，调节pH至13-14，混合液中再加入甲苯，取黄色有机相，再用15％盐水洗涤2次，无水Na2S04干燥，有机相浓缩后待用，得到产物WTXT03；
4.将WTXT03有机相，加热升温至70摄氏度，然后加入HBr和水，反应液降至室温搅拌过夜，析出固体，过滤，60摄氏度减压干燥，得沃替西汀。
本发明方法制取沃替西汀可大大缩短生产周期，节约生产成本，该方法安全可靠，简单易操作，重复性好。
具体实施方式
实施例1
1.中间体WTXT01制备：
按照摩尔比1：1将邻溴碘苯与2,4-二甲基苯硫酚溶解在甲苯中氮气保护，加入1％双(2-二苯基磷苯基)醚和0.5％三(二亚苄基丙酮)二钯作为催化剂之后,溶液搅拌5min，体系颜色由暗红色变为橙色,加入叔丁醇钾形成非均相浑浊体，将反应液在氮气保护下加热至100摄氏度，搅拌1小时后，将混合物冷却至0℃，再搅拌2小时，过滤(硅藻土吸附)，滤饼用甲苯洗涤，并将合并的滤液浓缩干，得到橙红色油状液体即为中间体WTXT01，99％产率，纯度>96％，中间体WTXT01结构式如下：
2.中间体WTXT02制备：
按照摩尔比1∶1.12将中间体WTXT01和BOC-哌嗪溶解于无水甲苯中，氮气脱气5min后，加入1％当量三(二亚苄基丙酮)二钯、3％当量外消旋1,1'-联萘-2,2'-二苯膦和的催化，氮气脱气5分钟后，投入1.2当量的叔丁醇钠，氮气保护加热至80摄氏度15hr，将反应混合物冷却至室温并用15％盐水洗涤两次，无水Na2S04干燥，活性炭回流15分钟后，硅藻土过滤，浓缩干得到褐色油状物中间体WTXT02，纯度95％，中间体WTXT02结构式如下：
3.中间体WTXT03制备：
将WTXT02油状物溶于甲醇和6M HCl(水溶液)，并回流1小时之后，HPLC检测完全脱保护后，降温至室温，浓缩脱除去甲醇，滴加浓NaOH溶液，调节pH至13，混合液中再加入甲苯，取黄色有机相，再用15％盐水洗涤2次，无水Na2S04干燥，有机相浓缩后待用，得到产物中间体WTXT03，中间体WTXT03结构式如下：
4.WTXT制备：
将WTXT03有机相，加热升温至70摄氏度，然后加入HBr(48％)和水，反应液降至室温搅拌过夜，析出固体，过滤，60摄氏度减压干燥，得沃替西汀WTXT，利格列汀WTXT的结构式如下：
实施例2
1.中间体WTXT01制备：
按照摩尔比1：1.5将邻溴碘苯与2,4-二甲基苯硫酚溶解在甲苯中氮气保护，加入1.2％双(2-二苯基磷苯基)醚和0.6％三(二亚苄基丙酮)二钯作为催化剂之后,溶液搅拌5min，体系颜色由暗红色变为橙色,加入叔丁醇钾形成非均相浑浊体，将反应液在氮气保护下加热至100摄氏度，搅拌1小时后，将混合物冷却至0℃，再搅拌2小时，过滤(硅藻土吸附)，滤饼用甲苯洗涤，并将合并的滤液浓缩干，得到橙红色油状液体即为中间体WTXT01。
2.中间体WTXT02制备：
按照摩尔比1：1.5将中间体WTXT01和BOC-哌嗪溶解于无水甲苯中，氮气脱气5min后，加入1.2％当量三(二亚苄基丙酮)二钯、3.2％当量外消旋1,1'-联萘-2,2'-二苯膦和的催化，氮气脱气5分钟后，投入1.3当量的叔丁醇钠，氮气保护加热至80摄氏度15hr，将反应混合物冷却至室温并用15％盐水洗涤两次，无水Na2S04干燥，活性炭回流15分钟后，硅藻土过滤，浓缩干得到褐色油状物中间体WTXT02。
3.中间体WTXT03制备：
将WTXT02油状物溶于甲醇和6M HCl(水溶液)，并回流1小时之后，HPLC检测完全脱保护后，降温至室温，浓缩脱除去甲醇，滴加浓NaOH溶液，调节pH至13.6，混合液中再加入甲苯，取黄色有机相，再用15％盐水洗涤2次，无水Na2S04干燥，有机相浓缩后待用，得到产物中间体WTXT03，中间体WTXT03结构式如下：
4.WTXT制备：
将WTXT03有机相，加热升温至65摄氏度，然后加入HBr(48％)和水，反应液降至室温搅拌过夜，析出固体，过滤，60摄氏度减压干燥，得沃替西汀WTXT。