一种多取代呋喃并[2,3‑b]吡咯衍生物的制备方法与流程

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种多取代呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物的制备方法。

背景技术：

呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物是一类在自然界中广泛存在的杂环骨架化合物。很多呋喃并[2,3-b]吡咯及其衍生物具有广泛药理活性和抗菌、抗真菌活性，如抗类风湿性关节炎，高钙血症，癌性恶病质,castleman病等。

研究发现，多发性骨髓瘤与白介素-6(IL-6)和白介素-11(IL-11)的水平升高有关，而呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物可以特异性的抑制IL-6和IL-11，有望作为开发新型化学治疗试剂的模板化合物，引起了人们的关注与研究(Biochemistry 2005,44,pp 10822–10827)。

此外，呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物在抗菌、抗真菌活性实验中也表现出非常优秀的抑制活性，抗菌活性如对革兰阴性菌(大肠杆菌)，革兰阳性菌(葡萄球菌、藤黄微球菌等)抑制活性；抗真菌活性如对镰刀菌、链格孢、枝孢菌等真菌的抑制活性(Med Chem Res 2013,22,pp 4223–4227)。

呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物在众多领域具有广泛用途，因此这些化合物的合成具有特别重要的意义。

呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物的制备方法有：

1)Werz合成法：以吡咯为起始原料，在铑或铜催化下环丙烷化，随后利用Weinreb酰胺羰基化，最后在对甲苯磺酸的条件下合成呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物。

2)Miyata合成法：以肟为起始原料，在三乙基硼作用下，得到烯胺中间体，随后[3,3]单键重排得到呋喃环，最后经内酰胺化得到呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物。

3)Vincent合成法：首先，在三氯化铁的作用下，氧化剂将苯酚氧化形成自由基中间体，进攻吲哚关环得到呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物。

4)Jeffrey合成法：α-卤代酰胺与2-甲基呋喃在三乙胺，三氟乙醇的条件下，24小时关环得到呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物。

利用上述方法在实验室中制备呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物，具有明显的缺点：1)合成步骤多，需要过渡金属的催化，不符合绿色化学的要求。2)反应使用三乙基硼，具有毒性、腐蚀性；3)反应时间长。

技术实现要素：

为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种多取代呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物的制备方法。

一种多取代呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物的制备方法，所述多取代呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物具有式Ⅰ所示的结构：

式Ⅰ中，其中R¹、R²选自苯基和取代苯基，取代原子是氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基；R³选自苯基、取代苯基、环己基和苄基，取代苯基取代原子是氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基；其特征在于，由硫代酰胺、芳基乙二醛和氰乙酸乙酯，在二异丙基乙胺(DIPEA)的作用下，室温搅拌至反应完毕，有大量固体析出，过滤，并用乙醇洗涤，干燥得到目标化合物；其化学过程见反应式Ⅱ：

所述的硫代酰胺、芳基乙二醛、氰乙酸乙酯和DIPEA的摩尔比值为1:1:1:0.5，溶剂选自乙醇(分析纯)，且在使用前无需进一步处理；反应时间为1.5h,反应温度为室温。

本发明的有益效果为：本发明提供的多取代呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物的合成方法科学合理，可以合成得到具有多种取代基的多取代呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物；而且还具有无金属催化，合成方法简单，产率较高、产品易于纯化等特点。

附图说明

图1为实施例1制备的化合物4a的¹H NMR图谱；

图2为实施例1制备的化合物4a的¹³C NMR图谱；

图3为实施例4制备的化合物4d的¹H NMR图谱；

图4为实施例4制备的化合物4d的¹³C NMR图谱；

图5为实施例9制备的化合物4i的¹H NMR图谱；

图6为实施例9制备的化合物4i的¹³C NMR图谱。

具体实施方式

下面结合附图和具体的实施例对本发明进一步详细的说明：

下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

实施例1

1)呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物4a的制备

将β-苯甲酰硫代酰胺(0.6mmol,153mg)，苯基乙二醛(0.6mmol,80mg)，氰乙酸乙酯(0.6mmol,68mg)加入到25mL单口瓶中，加入碱DIPEA(0.3mmol,39mg)作催化剂，2mL乙醇作溶剂，室温搅拌1.5h。体系析出固体，抽滤得到白色粉末状固体，用乙醇溶液进行洗涤即可得到纯净的目标产物。经NMR,HRMS证实为苯并吡喃衍生物4a，其收率为79％。

谱图解析数据4a:

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ0.71(br,s,3H),3.90(br,s,2H),4.43(d,J＝3.35Hz,1H),5.40(d,J＝2.90Hz,1H),5.86(s,2H),7.11–7.13(m,2H),7.23–7.25(m,1H),7.27–7.32(m,3H),7.35(t,J＝7.50Hz,2H),7.54(t,J＝7.62Hz,2H),7.63(t,J＝7.32Hz,1H),7.75(d,J＝7.32Hz,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ13.8,53.9,59.1,68.4,77.9,110.9,126.4,128.4,128.6,128.7,128.9,129.2,130.1,133.6,136.8,137.1,137.5,164.1,166.5,197.4,202.9；HRMS(ESI-TOF,[M+H]⁺):calcd for C₂₈H₂₅N₂O₄S,485.1535,found 485.1545.

实施例2

用1b代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。

谱图解析数据4b:

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ0.76(br,s,3H),3.93(br,s,2H),4.44(d,J＝3.15Hz,1H),5.34(br,s,1H),5.87(s,2H),7.10–7.11(m,2H),7.21(t,J＝8.48Hz,3H),7.26–7.32(m,3H),7.35(t,J＝7.35Hz,2H),7.73(d,J＝7.50Hz,2H),8.26(dd,J₁＝8.20Hz,J₂＝5.30Hz,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ13.9,53.9,59.1,68.4,77.8,110.9,115.7(d,²J_C-F＝21.9Hz),126.4,128.5,128.7,128.9,129.3,132.9(d,³J_C-F＝8.0Hz),133.1,137.1,137.4,164.2,166.2(d,¹J_C-F＝256.3Hz),166.4,195.6,202.5；HRMS(ESI-TOF,[M+H]⁺):calcd for C₂₈H₂₄FN₂O₄S,503.1441,found 503.1449.

实施例3

用1c代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。

谱图解析数据4c:

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ0.78(br,s,3H),3.90(s,3H),3.94(br,s,2H),4.45(d,J＝3.10Hz,1H),5.34(d,J＝2.20Hz,1H),5.87(s,2H),7.01(d,J＝8.70Hz,2H),7.11–7.12(m,2H),7.23–7.24(m,1H),7.26–7.30(m,3H),7.34(t,J＝7.45Hz,2H),7.76(d,J＝7.55Hz,2H),8.20(d,J＝8.65Hz,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ14.0,53.8,55.5,58.4,59.1,68.1,78.0,111.0,113.8,126.5,128.4,128.6,128.8,129.2,129.7,132.5,137.3,137.6,164.1,166.5,195.5,203.2；HRMS(ESI-TOF,[M+H]⁺):calcd for C₂₉H₂₇N₂O₅S,515.1641,found 515.1648.

实施例4

用1d代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。

谱图解析数据4d:

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ0.71(br,s,3H),3.90(br,s,2H),4.42(d,J＝3.25Hz,1H),5.38(d,J＝2.30Hz,1H),5.86(s,2H),7.08(d,J＝8.60Hz,2H),7.24(d,J＝8.55Hz,2H),7.24(d,J＝8.55Hz,2H),7.31–7.34(m,1H),7.37(t,J＝7.45Hz,2H),7.54(t,J＝7.62Hz,2H),7.64(t,J＝7.30Hz,1H),7.73(d,J＝7.60Hz,2H),8.20(d,J＝7.65Hz,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ13.8,54.0,59.2,68.4,77.9,110.9,126.4,128.6,129.2,129.4,130.0,133.7,134.7,135.6,136.6,137.3,164.0,166.4,197.2,203.0；HRMS(ESI-TOF,[M+H]⁺):calcd for C₂₈H24ClN2O4S,519.1145,found 519.1156.

实施例5

用1e代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。

谱图解析数据4e:

¹H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.71(br,s,3H),2.26(s,3H),3.90(br,s,2H),4.40(d,J＝3.30Hz,1H),5.39(d,J＝2.80Hz,1H),5.86(s,2H),7.00(d,J＝8.20Hz,2H),7.07(d,J＝8.20Hz,2H),7.29–7.32(m,1H),7.36(t,J＝7.50Hz,2H),7.53(t,J＝7.60Hz,2H),7.62(t,J＝7.30Hz,1H),7.75(d,J＝7.60Hz,2H),8.22(d,J＝7.70Hz,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ13.8,21.2,53.9,59.1,68.4,77.9,111.0,126.5,128.4,128.5,129.2,129.6,130.1,133.6,134.5,136.8,137.6,138.7,164.2,166.5,197.4,202.9；HRMS(ESI-TOF,[M+H]⁺):calcd for C₂₉H₂₇N₂O₄S,499.1692,found 499.1691.

实施例6

用1f代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。

谱图解析数据4f:

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ0.70(br,s,3H),3.72(s,3H),3.90(br,s,2H),4.40(d,J＝3.30Hz,1H),5.39(d,J＝2.35Hz,1H),5.87(s,2H),6.77(d,J＝8.85Hz,2H),7.02(d,J＝8.75Hz,2H),7.31(t,J＝7.20Hz,1H),7.37(t,J＝7.48Hz,2H),7.54(t,J＝7.63Hz,2H),7.63(t,J＝7.28Hz,1H),7.74(d,J＝7.60Hz,2H),8.22(d,J＝7.65Hz,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ13.8,53.7,55.2,59.1,68.2,77.9,111.0,114.1,126.4,128.5,128.6,129.2,129.8,129.8,130.0,133.6,136.7,137.6,159.3,164.1,166.5,197.4,203.0；HRMS(ESI-TOF,[M+H]⁺):calcd for C₂₉H₂₇N₂O₅S,515.1641,found 515.1645.

实施例7

用1g代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。

谱图解析数据4g:

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ0.73(br,s,3H),3.91(br,s,2H),4.13(d,J＝2.70Hz,1H),4.46(d,J＝15.2Hz,1H),5.29(d,J＝15.2Hz,1H),5.38(br,s,1H),5.61(s,2H),7.16–7.22(m,5H),7.38–7.45(m,3H),7.52(m,J＝7.68Hz,2H),7.60–7.64(m,3H),8.19(d,J＝7.65Hz,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ13.9,48.8,53.4,59.1,67.7,77.7,111.0,126.5,127.1,127.8,128.1,128.5,128.8,129.5,130.1,133.6,135.7,136.7,137.0,164.0,166.5,197.0,201.2；HRMS(ESI-TOF,[M+H]⁺):calcd for C₂₉H₂₇N₂O₄S,499.1692,found 499.1695.

实施例8

用1h代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。

谱图解析数据4h:

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ0.67(br,s,3H),0.92–1.20(m,3H),1.48–1.58(m,1H),1.58–1.66(m,4H),1.84–1.86(m,1H),2.14(br,s,1H),3.85(br,s,2H),3.98(d,J＝3.10Hz,1H),4.10(br,s,1H),5.22(d,J＝2.55Hz,1H),5.80(s,2H),7.42(t,J＝7.12Hz,1H),7.46–7.52(m,4H),7.60(t,J＝7.28Hz,1H),7.77(d,J＝7.55Hz,2H),8.16(d,J＝7.75Hz,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ13.8,25.1,26.1,28.9,29.2,48.8,54.5,59.0,60.1,68.6,77.7,112.0,126.4,128.4,129.3,130.0,133.4,137.0,138.8,164.0,166.5,197.7,200.6；HRMS(ESI-TOF,[M+H]⁺):calcd for C₂₈H₃₁N₂O₄S,491.2005,found 491.2008.

实施例9

用2b代替实例1中的2a,其他条件同实例1,实验结果见表1。

谱图解析数据4i:

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ0.72(br,s,3H),3.92(br,s,2H),4.37(d,J＝3.10Hz,1H),5.40(d,J＝2.10Hz,1H),5.86(s,2H),7.10–7.12(m,2H),7.28–7.33(m,5H),7.54(t,J＝7.63Hz,2H),7.64(t,J＝7.30Hz,1H),7.71(d,J＝8.50Hz,2H),8.21(d,J＝7.65Hz,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ13.8,54.0,59.2,68.3,77.8,110.5,128.0,128.7,128.9,129.1,130.1,133.8,135.3,136.1,136.6,136.9,163.8,166.3,197.4,202.7；HRMS(ESI-TOF,[M+H]⁺):calcd for C₂₈H₂₄ClN₂O₄S,519.1145,found 519.1136.

实施例10

用2c代替实例1中的2a,其他条件同实例1,实验结果见表1。

谱图解析数据4j:

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ0.71(br,s,3H),3.78(s,3H),3.90(br,s,2H),4.38(d,J＝3.25Hz,1H),5.39(br,s,1H),5.87(s,2H),6.86(d,J＝8.85Hz,2H),7.10–7.11(m,2H),7.27–7.30(m,3H),7.53(t,J＝7.65Hz,2H),7.62(d,J＝7.30Hz,1H),7.66(d,J＝8.85Hz,2H),8.21(d,J＝7.60Hz,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ13.9,53.9,55.2,59.1,68.4,77.9,111.1,113.7,127.9,128.5,128.7,128.8,128.9,129.6,130.1,133.6,136.8,137.2,160.1,164.1,166.5,197.5,202.6；HRMS(ESI-TOF,[M+H]⁺):calcd for C₂₉H₂₇N₂O₅S,515.1641；found 515.1649.

表1