本发明属于生物医药化工技术合成领域，具体涉及一种头孢地尼的合成方法。
背景技术：
头孢地尼是属于第三代口服广谱头孢类抗生素，对革兰阳性和革兰阴性菌均具优良的抗菌作用，由日本藤泽药品工业公司开发，1991年10月上市。化学名为[6R-[6α,7β(Z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(羟基亚氨)乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸。分子式为C14H13N5O5S2，分子量为395.42，其结构式为：
头孢地尼最早合成路线较长，方法也较多。由于合成路线长，收率低，相应的有关杂质不易控制，容易超标，导致不合格，因此成本高，反应中用的各种溶剂以及辅料多，给回收以及环境均带来较大的困难。
现有技术中，如中国专利CN102010427A公开了一种头孢地尼的制备方法，该方法先对7-AVCA进行羧基的硅烷化保护，继而与CAEM发生酰化反应获得羧基被硅烷化保护的乙酰头孢地尼，然后通过水解或醇解以及简单的成盐反应将获得乙酰头孢地尼二环己胺盐，再将该盐水解获得头孢地尼。现有技术还公开了头孢地尼的合成方法是以头孢地尼母核7-AVCA与侧链活性酯缩合反应后，利用对甲苯磺酸成盐的方法或加水分离后再进行脱侧链保护基后，进行结晶得到头孢地尼粗品，粗品再经形成二环乙胺复合物或磷酸复合物等，精制再得到头孢地尼。上述合成方法均存在合成路线长，成本高等缺陷。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种新的头孢地尼的合成方法。
为解决以上技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种头孢地尼的合成方法，所述合成方法包括：
(1)使头孢地尼母核7-AVCA与头孢地尼侧链活性酯进行缩合反应制得带保护基的头孢地尼；
(2)将催化剂和氯化氢加入步骤(1)得到的反应液中，使得带保护基的头孢地尼进行脱保护基反应，制得头孢地尼；
其中，所述7-AVCA的结构式如式(Ⅰ)所示，
所述头孢地尼侧链活性酯的结构式如式(Ⅱ)所示，
R为
进一步地，步骤(1)中，所述缩合反应在有机碱和溶剂的存在下进行，所述有机碱为三乙胺或二乙胺，所述溶剂为二甲基甲酰、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种的组合，所述缩合反应的反应温度为5℃～25℃。
进一步地，步骤(1)得到的反应液直接进行下一步反应。
进一步地，步骤(2)中，所述脱保护基反应的反应温度为-25℃～0℃，所述催化剂为苯甲醚，所述氯化氢为氯化氢气体。
更进一步地，步骤(2)中，还在体系中加入萃取剂，步骤(2)的具体实施为：在步骤(1)得到的反应液中加入萃取剂、苯甲醚，于-25℃～0℃温度下通入氯化氢气体，进行脱保护基反应，反应结束后，制得含有头孢地尼的反应液。
更进一步优选地，步骤(2)的脱保护基反应结束后，于0℃～25℃温度下，加入碱调节pH至5.0～7.5，分层得到水相，水相中加入活性炭脱色，过滤，调节滤液pH为2.0～3.5，结晶，分离，干燥得到所述头孢地尼。
具体地，所述碱为质量浓度为5％～10％的碱溶液，所述碱溶液为NaHCO3、Na2CO3、K2CO3或KHCO3中的一种。
具体地，所述分层得到的水相在加入活性炭脱色处理之前，用二氯甲烷或乙酸乙酯反萃取。
具体地，步骤(2)得到的含有头孢地尼的反应液在进行下一步处理之前先在体系中通入N2以去除溶解在体系中的氯化氢。
具体地，所述活性炭脱色温度为5℃～25℃。
更进一步优选地，所述萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
由于上述技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明的头孢地尼的合成方法，该方法缩合反应后反应液不经分离，直接在反应液中加入氯化氢和催化剂脱去保护基制得头孢地尼。该方法不先将中间产物(带保护基的头孢地尼)分离，而是直接进行脱去保护基的反应，高收率得到头孢地尼，以7-AVCA为起始原料计算，总收率可达85％以上，该合成反应工艺路线短，所得产品质量好(杂质更低)，采用的试剂价格便宜，成本低，易于工业化生产。
具体实施方式
本发明头孢地尼的合成方法采用的路线是：以头孢地尼母核7-AVCA为起始原料，在有机溶剂中，在有机碱催化条件下，与头孢地尼侧链活性酯进行缩合反应，得到带保护基的头孢地尼，不经分离形成中间产物，而是直接加入苯甲醚催化剂，通入干燥氯化氢气体，脱去保护基得到头孢地尼，然后让体系中的头孢地尼形成钠盐或钾盐与有机相分离，水相经提纯脱色后，加酸，结晶，分离，干燥得到头孢地尼。其中，所述的缩合反应温度5℃～20℃，通入干燥氯化氢气体温度为-25℃～0℃，加碱的温度为0℃～25℃、pH值为5.0～7.5。
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
本实施例提供一种头孢地尼的合成方法，该实施例中使用的头孢地尼侧链活性酯满足式(Ⅱ)所示分子式，且R为
合成方法具体为：在干燥的反应瓶中，加入30g 7-AVCA，85g头孢地尼侧链活性酯，100mL二甲基乙酰胺，控温15℃～20℃，滴加30g三乙胺，搅拌反应4h，至反应完全溶清，反应结束后，加入250mL二氯甲烷，降温至-15℃～-10℃，加入50mL苯甲醚，通入干燥的氯化氢气体，约2h后，HPLC测反应终点，反应结束后，通N2赶走体系中过量的氯化氢气体。然后加入100mL H2O，滴加10％的Na2CO3溶液，调pH值为5.5～6.0，控温不超过5℃，分层。水相再加入100mL CH2Cl2萃取，分层，水相加入3g活性炭脱色，脱色1h后过滤，加入500mL水，用2mol/L盐酸调pH值至2.2～2.4，控温20℃～25℃，养晶2h后过滤，水洗，酒精洗涤，干燥，得到头孢地尼45g，收率85.8％，纯度为≥99％。
实施例2
本实施例提供一种头孢地尼的合成方法，该实施例中使用的头孢地尼侧链活性酯满足式(Ⅱ)所示分子式，且R为
合成方法具体为：在干燥的反应瓶中，加入22.6g 7-AVCA，43g头孢地尼侧链活性酯，150mL四氢呋喃，控温20℃～23℃，滴加12g三乙胺，搅拌反应5h，HPLC测反应终点，反应结束后加入200mL二氯甲烷，苯甲醚30mL，降温-25℃～-20℃，通入干燥的氯化氢气体，约1.5h后，HPLC测反应终点。反应结束后，通N2赶走体系中过量的氯化氢气体，控温不超过0℃，滴加5％的K2CO3，控制pH值为5.5～6.0，分层，水相中加入80mLCH2Cl2萃取，分层，水相中加入2g活性炭脱色1h，过滤，加入水400mL，用2mol/L盐酸调pH值至2.2～2.4，控温25℃～28℃，养晶2h后过滤，水洗，酒精洗涤，干燥，得到头孢地尼35g，收率88.6％，纯度为99.2％。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，且本发明不限于上述的实施例，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。