本发明涉及药物和化工原料的中间体合成技术领域，具体涉及一种邻羟基苯基烷基醚的醚键断裂方法。
背景技术：
取代的邻苯二酚是药物和化工原料中常见的中间体，比如羟基酪醇(J.Med.Chem.2015,58,9089)、原儿茶酸(CN 104072362)等。通过邻羟基苯基烷基醚的醚键断裂反应脱除烷基，是一种常用的制备邻苯二酚的合成方法。邻羟基苯基烷基醚的醚键断裂可以在Bronsted酸或者Lewis酸的催化下进行。常用的Bronsted酸有HCl、HBr、HI、吡啶盐酸盐(比如Org.Proc.Res.Dev.2004,8,670)等。常用的Lewis酸BBr3(CN 104072362)和LiCl-DMF(Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,2659)等。这些方法操作繁琐，当用于含有对酸敏感的官能团的底物，比如丁香酚，产率一般都不超过50％。
为了解决这个问题，Lange发展了用AlCl3-叔胺的方法，并成功地应用于香兰素等化合物的脱甲基反应(US3256336)。由于AlCl3断裂醚键的反应活性一般，用于脱除丁香酚等含有对酸敏感的官能团的底物，收率不高。为此，Arifin等人发展了AlCl3-DMS方法(Indon.J.Chem.2015,15,77)，但是用于丁香酚脱甲基反应的产率仍然非常低(30％左右)。此外，AlCl3-叔胺可以用于脱除甲基，而不适合脱除乙基等位阻更大的烷基(J.Org.Chem.1962,27,2037)，会显著影响收率。
技术实现要素：
为解决上述现有技术存在的问题，本发明提供了一种邻羟基苯基烷基醚的醚键断裂方法，该方法简单，反应条件简单易操作，而且产率高，适用的邻羟基苯基烷基醚范围广。
实现本发明上述目的所使用的技术方案为：
一种邻羟基苯基烷基醚的醚键断裂方法，包括如下步骤：
在溶剂中，在碱和三碘化铝存在的条件下，邻羟基苯基烷基醚在-20℃至所述溶剂回流的温度下发生醚键断裂反应，生成邻苯二酚及其衍生物，所述的邻羟基苯基烷基醚为：
其中，R1为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、异戊烯基、硝基、卤素原子、氰基、芳基或-O-R，羟基邻位的含羰基的基团能与催化剂三碘化发生竞争性的配位，故含与羟基邻位的含羰基的基团的邻羟基苯基烷基醚不能使用；
R2、R3、R4分别为：氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、异戊烯基、硝基、卤素原子、氰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、羧基、芳基、羟基或-O-R；
所述的芳基的通式为：
所述的R5、R6、R7、R8、R9分别为：氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、异戊烯基、硝基、卤素原子、氰基、甲酰基、乙酰基、羧基、芳基、羟基或-O-R；
所述的R为烷基或烷基以外的常用酚羟基保护基团，所述的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛基，所述的酚羟基保护基团为苄基、三苯甲基、甲氧基或乙氧基。
优选的，所述的溶剂为烷烃、芳烃、卤代烃、二硫化碳或者腈类溶剂中的任意一种，或者任意几种的组合，所述的烷烃为正己烷、环己烷或庚烷，所述的芳烃苯、甲苯或二甲苯，所述的卤代烃为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，所述的腈类溶剂为乙腈、丙二腈、丁二腈、己二腈。
优选的，所述的碱为N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、喹啉、异喹啉、邻菲罗啉、嘧啶、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、2,2'-联吡啶、2,3'-联吡啶、3,3'-联吡啶的任意一种，或者任意几种的组合。
优选的，醚键断裂反应的反应时间为0.5-48小时。
优选的，醚键断裂反应的反应时间为18小时。
优选的，当邻羟基苯基烷基醚含有一个亟待断裂的醚键时，三碘化铝、碱和邻羟基苯基烷基醚的比例为0.5～3:0.5～10:1，当邻羟基苯基烷基醚含有多个亟待断裂的醚键时，催化剂和碱的用量按亟待断裂的醚键的个数成倍增加，比如待断裂的醚键有2个时，三碘化铝、碱和邻羟基苯基烷基醚的比例为1-6:1-20:1。
优选的，三碘化铝、碱和邻羟基苯基烷基醚的摩尔比为1.0～1.5:4～5:1。
优选的，醚键断裂反应的反应温度为80℃至所述溶剂的回流温度。
优选的，先将三碘化铝溶于溶剂中，再依次加入碱、邻羟基苯基烷基醚；或者先将三碘化铝溶于溶剂中，再加入碱和邻羟基苯基烷基醚的混合物；或者先将碱和邻羟基苯基烷基醚混合，再加入三碘化铝。如果三碘化铝先接触到邻羟基苯基烷基醚，当邻羟基苯基烷基醚中含有对酸敏感的官能团时，会导致反应复杂，后处理比较麻烦。
与现有技术相比，本发明的优点与有益效果在于：
1)本发明的催化剂三碘化铝比三氯化铝的Lewis酸酸性更强(Chem.Rev.1969,69,251)，断裂醚键的反应活性也比三氯化铝更高(ARKIVOC2016,(vi),446)。
2)本发明断裂醚键的催化活性更高，反应的产率随底物的不同可以达到中等至接近定量。
3)本发明可以使用烷烃、二硫化碳等低极性的溶剂，或者乙腈等极性溶剂，对各种类型的邻羟基苯基烷基醚都可以溶解并适用。
4)本发明可以用于脱除乙基、异丙基等比甲基位阻大的烷基。
5)邻羟基苯基烷基醚中硝基、卤素、醛基、烯烃、氰基、羰基或者羧基等官能团等不受反应条件的影响，适用范围广。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1(丁香酚脱甲基)
向一个250ml茄形瓶中分别加入碘(12.727g)、铝粉(1.902g)和乙腈(100ml)，加热至回流，搅拌2小时至碘的紫红色消失。再加入吡啶(12.183g)和丁香酚(4.919g)，继续反应18小时。停止搅拌，冷至室温后向反应液中加入2mol/L的稀盐酸(50ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×4)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸干，残余物通过快速柱层析(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝1：4，体积比)纯化，得到4-烯丙基邻苯二酚(白色固体，4.910g,产率99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.80(d,J＝8Hz,1H),6.72(d,J＝2Hz,1H),6.63(dd,J1＝8Hz,J2＝2Hz,1H),6.10(brs,2H),5.92(ddt,J1＝17.2Hz,J2＝10.4Hz,J2＝6.8Hz,1H),5.05 (dq,J1＝16.8Hz,J2＝1.6Hz,1H),5.03(dq,J1＝10.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),3.26(d,J＝6.4Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.35,141.54,137.65,133.60,121.33,116.09,115.80,115.71,39.50.
实施例2(丁香酚脱甲基)
向一个100ml茄形瓶中分别加入碘(2.098g)、铝粉(0.362g)和乙腈(50ml)，加热至回流，搅拌2小时至碘的紫红色消失。再加入DMAP(2.750g)和丁香酚(0.825g)，继续反应18小时。停止搅拌，冷至室温后向反应液中加入2mol/L的稀盐酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸干，残余物通过快速柱层析(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝1：4，体积比)纯化，得到4-烯丙基邻苯二酚(白色固体，0.362g,产率48％)，并回收原料(0.202g)。
实施例3(丁香酚脱甲基)
向一个100ml茄形瓶中分别加入碘(2.107g)、铝粉(0.409g)和乙腈(50ml)，加热至回流，搅拌2小时至碘的紫红色消失。再加入2,6-二甲基吡啶(2.750g)和丁香酚(0.823g)，继续反应18小时。停止搅拌，冷至室温后向反应液中加入2mol/L的稀盐酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸干，残余物通过快速柱层析(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝1：4，体积比)纯化，得到4-烯丙基邻苯二酚(白色固体，0.692g,产率92％)。
实施例4(脱氢二聚丁香酚脱甲基)
向一个100ml茄形瓶中分别加入碘(2.098g)、铝粉(0.539g)和乙腈(50ml)，加热至回流，搅拌2小时至碘的紫红色消失。再加入吡啶(1.612g)和脱氢二聚丁香酚(0.819g)，继续反应18小时。停止搅拌，冷至室温后向反应液中加入2mol/L的稀盐酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸干，残余物通过快速柱层析(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝1：4，体积比)纯化，得到脱氢二聚[(4-烯丙基)-邻苯二酚](粉色固体，0.747g,产率96％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.65(d,J＝2.0Hz,2H),6.56(d,J＝2.4Hz,2H),5.95(ddt,J1＝16.8Hz,J2＝10.0Hz,J3＝6.4Hz,2H),5.06(m,2H),5.01(m,2H),3.27(d,J＝6.8Hz,4H).
实施例5(香兰素脱甲基)
向一个100ml茄形瓶中分别加入碘(0.416g)、铝粉(0.030g)和乙腈(50ml)，加热至回流，搅拌2小时至碘的紫红色消失。再加入吡啶(0.360g)和香兰素(0.157g)，继续反应18小时。停止搅拌，冷至室温后向反应液中加入2mol/L的稀盐酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸干，残余物通过快速柱层析(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝1：1，体积比)纯化，得到3,4-二羟基苯甲醛(白色固体，0.134g,产率94％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.11(brs,1H),9.70(s,1H),9.55(brs,1H),7.27(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.23(d,J＝1.6Hz,1H),7.06(s,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H)
实施例6(香兰素脱甲基)
向一个100ml茄形瓶中分别加入碘(2.107g)、铝粉(0.574g)和乙腈(50ml)，加热至回流，搅拌2小时至碘的紫红色消失。再加入吡啶(1.180g)和香兰素(0.761g)，继续反应18小时。停止搅拌，冷至室温后向反应液中加入2mol/L的稀盐酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸干，残余物通过快速柱层析(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝1：1，体积比)纯化，得到3,4-二羟基苯甲醛(白色固体，0.498g,产率72％)。
实施例7(异香兰素脱甲基)
向一个100ml茄形瓶中分别加入碘(2.099g)、铝粉(0.497g)和乙腈(50ml)，加热至回流，搅拌2小时至碘的紫红色消失。再加入吡啶(1.586g)和异香兰素(0.761g)，继续反应18小时。停止搅拌，冷至室温后向反应液中加入2mol/L的稀盐酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸干，残余物通过快速柱层析(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝1：1，体积比)纯化，得到3,4-二羟基苯甲醛(白色固体，0.685g,产率99％)。
实施例8(乙基香兰素脱甲基)
向一个100ml茄形瓶中分别加入碘(2.099g)、铝粉(0.637g)和乙腈(50ml)，加热至回流，搅拌2小时至碘的紫红色消失。再加入吡啶(1.601g)和乙基香兰素(0.832g)，继续反应18小时。停止搅拌，冷至室温后向反应液中加入2mol/L的稀盐酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸干，残余物通过快速柱层析(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝1：1，体积比)纯化，得到3,4-二羟基苯甲醛(白色固体，0.412g,产率59％)。
实施例9(邻异丙氧基苯酚脱甲基)
向一个100ml茄形瓶中分别加入碘(2.098g)、铝粉(0.477g)和乙腈(50ml)，加热至回流，搅拌2小时至碘的紫红色消失。再加入吡啶(1.601g)和邻异丙氧基苯酚(0.761g)，继续反应18小时。停止搅拌，冷至室温后向反应液中加入2mol/L的稀盐酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸干，残余物通过快速柱层析(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝1：4，体积比)纯化，得到邻苯二酚(无色针状晶体，0.779g,产率64％)，并回收原料(0.150g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90-6.85(m,2H),6.84-6.79(m,2H),5.23(brs,2H).
实施例10(4-羟基-3-甲氧基苯腈脱甲基)
向一个100ml茄形瓶中分别加入碘(2.109g)、铝粉(0.412g)和乙腈(50ml)，加热至回流，搅拌2小时至碘的紫红色消失。再加入吡啶(1.860g)和4-羟基-3-甲氧基苯腈(0.746g)，继续反应18小时。停止搅拌，冷至室温后向反应液中加入2mol/L的稀盐酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸干，残余物通过快速柱层析(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝1：4，体积比)纯化，得到4-氰基邻苯二酚(白色固体，0.598g,产率88％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.96(brs,1H),9.90(brs,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(s,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H).
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ150.99,146.36,125.24,120.04,118.81,116.78,101.36.
实施例11(3-羟基-4-甲氧基苯腈脱甲基)
向一个100ml茄形瓶中分别加入碘(2.115g)、铝粉(0.431g)和乙腈(50ml)，加热至回流，搅拌2小时至碘的紫红色消失。再加入吡啶(1.814g)和3-羟基-4-甲氧基苯腈(0.746g)，继续反应18小时。停止搅拌，冷至室温后向反应液中加入2mol/L的稀盐酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸干，残余物通过快速柱层析(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝1：4，体积比)纯化，得到4-氰基邻苯二酚(白色固体，0.624g,产率92％).
实施例12(香草酸脱甲基)
向一个100ml茄形瓶中分别加入碘(2.100g)、铝粉(0.464g)和乙腈(50ml)，加热至回流，搅拌2小时至碘的紫红色消失。再加入吡啶(1.622g)和香草酸(0.844g)，继续反应18小时。停止搅拌，冷至室温后向反应液中加入2mol/L的稀盐酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸干，残余物通过快速柱层析(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝1：1，体积比)纯化，得到原儿茶酸(白色固体，0.510g,产率65％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.32(brs,1H),9.67(brs,1H),9.33(brs,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(s,1H),7.28(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H).
实施例13(香草酮脱甲基)
向一个100ml茄形瓶中分别加入碘(2.101g)、铝粉(0.417g)和乙腈(50ml)，加热至回流，搅拌2小时至碘的紫红色消失。再加入吡啶(1.622g)和香草酮(0.831g)，继续反应18小时。停止搅拌，冷至室温后向反应液中加入2mol/L的稀盐酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸干，残余物通过快速柱层析(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝1：1，体积比)纯化，得到3,4-二羟基苯乙酮(白色固体，0.577g,产率75％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.57(brs,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(s,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),2.43(s,3H).
实施例14(愈创木酚脱甲基)
向一个100ml茄形瓶中分别加入碘(2.098g)、铝粉(0.467g)和乙腈(50ml)，加热至回流，搅拌2小时至碘的紫红色消失。再加入吡啶(1.889g)和愈创木酚(0.621g)，继续反应18小时。停止搅拌，冷至室温后向反应液中加入2mol/L的稀盐酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸干，残余物通过快速柱层析(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝1：1，体积比)纯化，得到邻苯二酚 (无色针状晶体，0.546g,产率99％).
实施例15(5-硝基香兰素脱甲基)
向一个100ml茄形瓶中分别加入碘(2.095g)、铝粉(0.368g)和乙腈(40ml)，加热至回流，搅拌2小时至碘的紫红色消失。再加入吡啶(1.597g)和5-硝基香兰素(0.986g)，继续反应18小时。停止搅拌，冷至室温后向反应液中加入2mol/L的稀盐酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸干，残余物通过快速柱层析(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝1：3，体积比)纯化，得到3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛(黄色固体，0.650g,产率71％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.00(brs,2H),9.81(s,1H),7.98(s,H),7.46(s,1H).实施例16(2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛脱甲基)
向一个100ml茄形瓶中分别加入碘(2.101g)、铝粉(0.385g)和乙腈(40ml)，加热至回流，搅拌2小时至碘的紫红色消失。再加入吡啶(1.787g)和2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1.161g)，继续反应18小时。停止搅拌，冷至室温后向反应液中加入2mol/L的稀盐酸(10ml)酸化，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸干，残余物通过快速柱层析(流动相为乙酸乙酯：石油醚＝1：3，体积比)纯化，得到2-溴-4,5-二羟基苯甲醛(黄色固体，0.946g,产率87％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.21(brs,2H),9.95(s,1H),7.25(s,H),7.05(s,1H).
13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ190.44,153.55,146.14,125.27,120.02,117.45,115.57.。