本申请涉及一种肾上腺皮质激素类哮喘治疗药物氟轻松的制备方法。
背景技术：
氟轻松(ciclesonide)，化学名：11β，21-二羟基-16α，17-[(1-甲基亚乙基)-双(氧)]-6α，9-二氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，csa登记号：67-73-2。
氟轻松
目前，氟轻松的生产工艺存在着收率较低，副产物多等缺点。总之，现有技术中氟轻松的生产成本居高不下，存在着进一步降低生产成本，适宜工业化的需求。
为解决上述技术问题，本申请提供一种新的制备氟轻松的方法，其采用更加廉价易得的反应原料，经多个合成步骤，获得了一种总产率相对更高的氟轻松制备方法。并且，所述方法操作简单，生产成本更低，更适合工业化生产。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是针对现有技术中，工业化工艺生产过程中生产成本高、收率偏低、副产物较多、原材料价格昂贵且不易得的缺点。
为了解决上述技术问题，本发明提供的技术方案包含以下步骤：
步骤1)，在-5～5℃温度下，甲醇为溶剂，于反应瓶中加入化合物i，碱金属氢氧化物，搅拌10～30min，再加入高碘化合物，自然升至室温反应6～8小时，加入碘甲烷继续反应，即得式ii化合物；
进一步的，反应瓶置于冰水浴中控制低温；碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠；高碘化合物选自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；式i化合物：碱金属氢氧化物：高碘化合物：碘甲烷摩尔比为1∶5～8∶1.2～2∶6～10；高碘化合物一次性加入后，在避光条件下继续反应；
步骤2)，式ii化合物在酸性催化剂溶液中，与过量高锰酸钾进行氧化反应，得到式iii化合物；
进一步的，所述酸选自甲酸、乙酸，溶剂为丙酮；tlc监测反应进程，待反应完毕，亚硫酸钠处理过量高锰酸钾；
步骤3)，冰水浴条件下，将式iii化合物溶于丙酮中，以酸作为催化剂，控制反应温度在-5～5℃，tlc监测反应，待反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，氯仿萃取，水洗，保留有机层，减压除去有机溶剂，硅胶柱层析，得化合物iv；
进一步的，所述酸选自盐酸、硫酸、高氯酸、对甲苯磺酸、磺酸；所述酸的用量为式iv化合物摩尔量的4～10倍；
步骤4)，在有机溶剂中，控制温度在-5～5℃，加入式iv化合物，二溴海因或nbs在与高氯酸作用下反应，tlc监测，待反应结束，以亚硫酸氢钠中和，碳酸钾溶液处理，过滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得环氧化合物v；
进一步的，所述有机溶剂为丙酮，式iv化合物：二溴海因/nbs：高氯酸摩尔比为1∶0.5～1/1～2∶0.2～0.6；
步骤5)，低温条件下，将氟化氢水溶液加入到环氧化合物v的有机溶液中得中间体式vi化合物；
步骤6)，待步骤5反应结束，再以酸作为催化剂脱保护并进一步生成产物式vii的氟轻松；
进一步的，所述低温是-50～-30℃，将20％氟化氢水溶液缓慢滴加至式v化合物的有机溶液中，反应结束，加入适量冰水，碳酸氢钠中和至中性，氯仿萃取，室温～50℃下，加入酸性催化剂，tlc监测反应，待反应结束，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，获得式vii化合物；
其中，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环；所述酸性催化剂选自盐酸、硫酸、高氯酸、对甲苯磺酸、磺酸；所述酸性催化剂的用量为式v化合物摩尔量的4～10倍。
具体的，本申请所述制备方法包括以下步骤：
步骤1)，在-5～5℃温度下，甲醇为溶剂，反应瓶置于冰水浴中控制低温，于反应瓶中加入1当量化合物i，5～8当量碱金属氢氧化物，搅拌10～30min，避光条件下，一次性加入1.2～2当量高碘化合物，自然升至室温反应6-8小时，tlc监测反应进程，加入6～10当量碘甲烷，待反应结束后，减压除去溶剂，以乙酸乙酯和水进行萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，即得式ii化合物；
其中，碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠；高碘化合物选自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；
步骤2)，丙酮作为溶剂，加入1当量式ii化合物，降温至-5～5℃，加入4当量酸性催化剂与1.5～2当量高锰酸钾进行氧化反应，tlc监测反应进程，待反应完毕，亚硫酸钠处理过量高锰酸钾，过滤，丙酮洗涤，活性炭脱色，过滤，减压除去溶剂，纯水重结晶，得到式iii化合物；
其中，所述酸选自甲酸、乙酸；
步骤3)，冰水浴条件下，将1当量式iv化合物溶于丙酮中，以4～10当量酸作为催化剂，控制反应温度在-5～5℃，tlc监测反应，待反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，氯仿萃取，饱和食盐水洗，保留有机层，减压除去有机溶剂，硅胶柱层析，得化合物v；
所述酸选自盐酸、硫酸、高氯酸、对甲苯磺酸、磺酸；
步骤4)，在丙酮中，控制温度在-5～5℃，加入1当量式iv化合物，0.5～1当量二溴海因或1～2当量nbs在0.2～0.6当量高氯酸作用下反应，tlc监测，待反应结束，以亚硫酸氢钠中和，碳酸钾溶液处理，过滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得环氧化合物v；
步骤5)和6)，-50～-30℃条件下，将2～4当量20％氟化氢水溶液缓慢滴加至1当量环氧化合物v的有机溶液中，反应结束，加入适量冰水，碳酸氢钠中和至中性，氯仿萃取，室温～50℃下，加入4～10当量酸性催化剂，tlc监测反应，待反应结束，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，获得式vii化合物，即氟轻松；
其中，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环；氟化氢的摩尔量相当于环氧化合物v的2～4倍；所述酸性催化剂选自盐酸、硫酸、高氯酸、对甲苯磺酸、磺酸。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种全新的氟轻松合成路线，采用更廉价易得的反应原料，优化反应条件，副产物减少，使产品收率大为提高，生产成本得到节约，反应条件易于实现并适合于工业化大生产。
附图说明
图1为氟轻松的合成路线。
具体实施方式
本发明公开了一种氟轻松的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。需要特别指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明，并且相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围的基础上对本文所述内容进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1：式ii化合物的制备
在-5～5℃温度下，100ml甲醇为溶剂，反应瓶置于冰水浴中控制低温，于反应瓶中加入5.72克(17.5mmol)化合物i，4.2克(105mmol)氢氧化钠，搅拌10～30min，避光条件下，一次性加入8.5克(26.3mmol)二乙酸碘苯，自然升至室温反应6～8小时，tlc监测反应进程，滴加20克(141mmol)碘甲烷，继续反应，待反应结束后，减压除去溶剂，以100ml乙酸乙酯和20ml水进行萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得式ii化合物6.66克(16.5mmol)，产率为94.1％。
实施例2：式iii化合物的制备
150ml丙酮作为溶剂，加入7.5克(18.5mmol)式ii化合物，降温至-5～5℃，加入2.8ml约3.4克(73.4mmol)甲酸作为催化剂，与5.2克(33.1mmol)高锰酸钾进行氧化反应，tlc监测反应进程，待反应完毕，亚硫酸钠饱和溶液处理过量高锰酸钾，过滤除去不溶性固体，丙酮洗涤，活性炭脱色，过滤除去固体，减压除去溶剂，纯水重结晶，得到式iii化合物6.9克(15.74mmol)，产率85.1％。
实施例3：式iv化合物的制备
冰水浴条件下，将6.81克(15.5mmol)式iii化合物溶于150ml丙酮中，以7.8克(77.5mmol)高氯酸作为催化剂，控制反应温度在-5～5℃，tlc监测反应，待反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和多余的酸，80ml氯仿萃取三次，饱和食盐水洗，保留有机层，减压除去有机溶剂，硅胶柱层析，得6.7克(14.3mmol)化合物iv，产率92.3％。
实施例4：式v化合物的制备
在100ml丙酮中，控制温度在-5～5℃，加入6.7克(14.3mmol)式iv化合物，3.0克(10.5mmol)二溴海因，在0.6克(6.0mmol)高氯酸作用下反应，tlc监测，待反应结束，以亚硫酸氢钠中和，碳酸钾溶液处理，过滤，60ml乙酸乙酯萃取三次，水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，干燥，得6.4克(12.95mmol)环氧化合物v，产率90.5％。
实施例5：式vii化合物的制备
-40℃条件下，将4ml(约40mmol)20％氟化氢水溶液，缓慢滴加至6.4克(12.95mmol)环氧化合物v的70ml氯仿溶液中，tlc监测，反应结束，加入50ml冰水，碳酸氢钠调节至中性，50ml氯仿萃取两次，水洗，保留有机相，40℃条件下，加入13.6克(71.7mmol)对甲苯磺酸作为催化剂，tlc监测反应，待反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和多余的酸，分液，50ml氯仿萃取两次，饱和食盐水洗，保留有机层，减压除去有机溶剂，硅胶柱层析，得4.3克(10.75mol)化合物vi，产率83％，hplcpurity＝97.71％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。