专利名称：8-氟-蒽环素类、其制备方法以及含有它们的药物组合物的制作方法
现介绍通式(I)的8-氟-蒽环素酮的甙衍生物、其药理上可接受的盐、其制备方法和含有它们的药物组合物，
其中R选自H、OH、OR4，其中R4选自CHO、COCH3、含有最多6个碳原子的羧酸的酰基衍生物；R1选自H、OH、OCH3；R2选自H、OH、NH2；R3选自H、OH、NH2、式A的残基
其中R5和R6，可相同或不相同，选自H、OH、NH2，且符号
表示取代基R2、R3、R5和R6可以呈直立或平伏构型；并且其中8-F和9-OH基呈顺式。
柔毛霉素(daunomicin)和4-去甲氧基柔毛霉素(伊达比星)以及含有羧基化的侧链的衍生物(阿霉素)是具有公知抗肿瘤性能的甙；其制备和使用已作过介绍(F.Arcamone“阿霉素抗癌抗生素”，医用化学丛书，第17卷，科学出版社1981(“DoxorubicinAnticancer Antibiotics”Medicinal ChemistrySeries Vol.17，Academic Press1981))。
相对于其相应的非氟化的化合物，8-氟-蒽环素类是一类已知的高活性和高选择性的蒽环素类(参见，例如EP-A-0436474，EP-A-0457215，WO95/09173)。
现意外发现并也是本发明目的的是当两个取代基8-F和9-OH具有顺式立体化学时，该相应的衍生物的活性意外地高，特别是对已知化合物具有抗性的肿瘤细胞而言。
本发明涉及通式(I)的8-氟-蒽环素酮的甙衍生物、其药理上可接受的盐、其制备方法和含有它们的药物组合物，
其中R选自H、OH、OR4，其中R4选自CHO、COCH3、含有最多6个碳原子的羧酸的酰基衍生物；R1选自H、OH、OCH3；R2选自H、OH、NH2；R3选自H、OH、NH2、式A的残基
其中R5和R6，相同或不相同，选自H、OH、NH2，且符号
表示取代基R2、R3、R5和R6可以呈直立或平伏构型；并且其中8-F和9-OH基呈顺式。
更具体地，本发明涉及下列化合物1)4-去甲氧基-8-(R)-氟-柔毛霉素(IR＝R1＝H；R2＝NH2；R3＝OH)2)4-去甲氧基-8-(R)-氟-3′-去氨基-4′-去氧基-4′氨基-柔毛霉素(IR＝R1＝R2＝H；R3＝NH2)3)4-去甲氧基-8-(R)-氟-3′-去氨基-4′-去氧基-4′-表-氨基-柔毛霉素(IR＝R1＝R2＝H；R3＝NH2)4)4-去甲氧基-8-(R)-氟-4′-表-柔毛霉素(IR＝R1＝H；R2＝NH2；R3＝OH)5)4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(柔胺基-岩藻糖基)-多诺红菌素酮(IR＝R1＝H；R3＝A；R2＝R6＝OH；R5＝NH2)6)4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(柔胺基-ramnosyl)-多诺红菌素酮(IR＝R1＝H；R3＝A；R2＝R6＝OH；R5＝NH2)7)4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(2″，3″，4″-三去氧基-4″-氨基-esapiranosyl-岩藻糖基)-多诺红菌素酮(IR＝R1＝R5＝H；R3＝A；R2＝OH；R6＝NH2)8)4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(2″，3″，4″-三去氧基-4″-氨基-esapiranosyl-ramnosyl)-多诺红菌素酮(IR＝R1＝R5＝H；R3＝A；R2＝OH；R6＝NH2)9)4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(岩藻糖基-4′-O-岩藻糖基)-多诺红菌素酮(IR＝R1＝H；R3＝A；R2＝R5＝R6＝OH)10)4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(岩藻糖基-4′-O-ramnosyl)-多诺红菌素酮(IR＝R1＝H；R3＝A；R2＝R5＝R6＝OH)11)8-(R)-氟-柔毛霉素(IR＝H；R1＝OCH3；R2＝NH2；R3＝OH)12)8-(R)-氟-3′-去氨基-4′-去氧基-4′-氨基-柔毛霉素(IR＝R2＝H；R1＝OCH3；R3＝NH2)13)8-(R)-氟-3′-去氨基-4′-去氧基-4′-表-氨基-柔毛霉素(IR＝R2＝H；R1＝OCH3；R3＝NH2)14)8-(R)-氟-4′-表-柔毛霉素(IR＝H；R1＝OCH3；R2＝NH2；R3＝OH)15)8-(R)-氟-7-(柔胺基-岩藻糖基)-多诺红菌素酮(IR＝H；R1＝OCH3；R3＝A；R2＝R6＝OH；R5＝NH2)16)8-(R)-氟-7-(柔胺基-ramnosyl)-多诺红菌素酮(IR＝H；R1＝OCH3；R3＝A；R2＝R6＝OH；R5＝NH2)17)8-(R)-氟-7-(2″，3″，4″-三去氧基-4″-氨基-esapiranosyl-岩藻糖基)-多诺红菌素酮(IR＝R5＝H；R1＝OCH3；R3＝A；R2＝OH；R6＝NH2)18)8-(R)-氟-7-(2″，3″，4″-三去氧基-4″-氨基-esapiranosyl-ramnosyl)-多诺红菌素酮(IR＝R5＝H；R1＝OCH3；R3＝A；R2＝OH；R6＝NH2)19)8-(R)-氟-7-(岩藻糖基-4′-O-岩藻糖基)-多诺红菌素酮(IR＝H；R1＝OCH3；R3＝A；R2＝R5＝R6＝OH)20)8-(R)-氟-7-(岩藻糖基-4′-O-ramnosyl)-多诺红菌素酮(IR＝H；R1＝OCH3；R3＝A；R2＝R5＝R6＝OH)21)4-去甲氧基-8-(R)-氟-阿霉素和它在C-14上的酯(IR＝R3＝OH；R1＝H；R2＝NH2)22)4-去甲氧基-8-(R)-氟-3′-去氨基-4′-去氧基-4′-氨基-阿霉素和它在C-14上的酯(IR＝OH；R1＝R2＝H；R3＝NH2)23)4-去甲氧基-8-(R)-氟-3′-去氨基-4′-去氧基-4′-表-氨基-阿霉素和它在C-14上的酯(IR＝OH；R1＝R2＝H；R3＝NH2)24)4-去甲氧基-8-(R)-氟-4′-表-阿霉素和它在C-14上的酯(IR＝R3＝OH；R1＝H；R2＝NH2)25)4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(柔胺基-岩藻糖基)-阿霉素酮和它在C-14上的酯(IR＝R2＝R6＝OH；R3＝A；R1＝H；R5＝NH2)26)4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(柔胺基-ramnosyl)-阿霉素酮和它在C-14上的酯(IR＝R2＝R6＝OH；R3＝A；R1＝H；R5＝NH2)27)4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(2″，3″，4″-三去氧基-4″-氨基-esapiranosyl-岩藻糖基)-阿霉素酮和它在C-14上的酯(IR＝R2＝OH；R3＝A；R1＝R5＝H；R6＝NH2)28)4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(2″，3″，4″-三去氧基-4″-氨基-esapiranosyl-ramnosyl)-阿霉素酮(IR＝R2＝OH；R3＝A；R1＝R5＝H；R6＝NH2)29)4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(岩藻糖基-4′-O-岩藻糖基)-阿霉素酮和它在C-14上的酯(IR＝R2＝R5＝R6＝OH；R3＝A；R1＝H)30)4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(岩藻糖基-4′-O-ramnosyl)-阿霉素酮和它在C-14上的酯(IR＝R2＝R5＝R6＝OH；R3＝A；R1＝H)31)8-(R)-氟-阿霉素和它在C-14上的酯(IR＝R3＝OH；R1＝OCH3；R2＝NH2)32)8-(R)-氟-3′-去氨基-4′-去氧基-4′-氨基-阿霉素和它在C-14上的酯(IR＝OH；R1＝OCH3；R2＝H；R3＝NH2)33)8-(R)-氟-3′-去氨基-4′-去氧基-4′-表-氨基-阿霉素和它在C-14上的酯(IR＝OH；R1＝OCH3；R2＝H；R3＝NH2)34)8-(R)-氟-4′-表-阿霉素和它在C-14上的酯(IR＝R3＝OH；R1＝OCH3；R2＝NH2)35)8-(R)-氟-7-(柔胺基-岩藻糖基)-阿霉素酮和它在C-14上的酯(IR＝R2＝R6＝OH；R1＝OCH3；R3＝A；R5＝NH2)36)8-(R)-氟-7-(柔胺基-ramnosyl)-阿霉素酮和它在C-14上的酯(IR＝R2＝R6＝OH；R3＝A；R1＝OCH3；R5＝NH2)37)8-(R)-氟-7-(2″，3″，4″-三去氧基-4″-氨基-esapiranosyl-岩藻糖基)-阿霉素酮和它在C-14上的酯(IR＝R2＝OH；R1＝OCH3；R3＝A；R5＝H；R6＝NH2)38)8-(R)-氟-7-(2″，3″，4″-三去氧基-4″-氨基-esapiranosyl-ramnosyl)-阿霉素酮和它在C-14上的酯(IR＝R2＝OH；R1＝OCH3；R3＝A；R5＝H；R6＝NH2)39)8-(R)-氟-7-(岩藻糖基-4′-O-岩藻糖基)-阿霉素酮和它在C-14上的酯(IR＝R2＝R5＝R6＝OH；R3＝A；R1＝OCH3)40)8-(R)-氟-7-(岩藻糖基-4′-O-ramnosyl)-阿霉素酮和它在C-14上的酯(IR＝R2＝R5＝R6＝OH；R1＝OCH3；R3＝A)式(I)的化合物和其药理上可接受的盐通过下述方法制备，该方法包括下列步骤式(II)的8-氟-蒽环素酮与式(III)化合物的缩合，
其中R和R1定义如上，
其中X是一个离去基团，该离去基团在其缩合条件下可生成能与化合物(II)中C-7位的羟基反应的稳定碳阳离子。这种离去基团适当地选自那些用于苷化反应的基团，例如卤素、对-硝基-苯甲酰氧基；R7是H或被适当保护的OH或NH2基；R8是H或被适当保护的OH基或NH2基或式(III′)的残基；
其中R9和R10，相同或不同，选自H、被适当保护的NH2和OH。
OH基被保护为对-硝基苯甲酸盐或烯丙氧基羰基化物。
NH2基被保护为烯丙基羧基酰胺或与三氟乙酰胺一起保护。
符号
表示取代基R7、R8、R9、R10可以是直立和/或平伏构型。化合物(II)和(III)缩合得到式(IV)的苷。
在缩合剂存在下在有机溶剂中进行该苷化反应。所使用的缩合剂是例如三氟甲烷硫酸银、高氯酸银、氧化汞或溴化汞的混合物、卤化硼、离子交换树脂(如Amberlite)。
优选在使用惰性有机溶剂下进行该苷化反应，该惰性有机溶剂如苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷和它们的混合物。
该反应温度可为-40℃～40℃，优选-20℃～20℃，且该反应所需要的时间可为5分钟-2小时。
在该反应混合物中，可有一个脱水器，如活性分子筛。
在该反应过程中或在该反应末期，可向该反应混合物中加入有机碱，如吡啶、可力丁、三乙胺。
为了得到想要的式(I)化合物，从式(IV)化合物中的OH和/或NH2基上除去保护基团，可根据所使用的保护基而有所改变。
当R7和/或R8和/或R9和/或R10，相同或不同，是被保护为三氟乙酰胺的NH2和/或被保护为对-硝基苯甲酸盐的OH基时，在极性溶剂中、化学计算量或过量的无机碱存在下进行该脱保护反应，该极性溶剂是如水、甲醇、乙醇、吡啶、二甲基甲酰胺或它们的混合物，该无机碱是如NaOH、KOH、LiOH、Ba(OH)2和其碳酸盐。该反应温度可为0℃～50℃，且反应时间可为3小时～3天。
当R7和/或R8和/或R9和/或R10，相同或不同，是被保护为烯丙基羧基酰胺的NH2基、和/或被保护为烯丙氧基碳酸盐的OH基时，在惰性溶剂和金属配合物存在下进行该去保护反应，该金属配合物是如(四-三苯基膦)Pd，其介绍于，如“四面体通讯”(Tetrahedron Letters)30(1989)，3773、或(四羰基)Ni，其介绍于如“有机化学杂志”(J.Org.Chem)38(1973)，3233。
优选的式(I)的化合物(其中R1、R2和R3定义如上且R是OH基)的制备可起始于式(I)的苷或其药理上可接受的盐(其中R1、R2和R3和符号(M)定义如上且R是H)，通过在氯仿中14位的碳与溴进行溴代反应(bromuration)、接着在室温下用甲酸钠水解这样得到的14-溴-衍生物48小时。
根据上面所述方法，通过式(II)的糖苷配基(其中R定义同上且R是H)的14位碳原子的溴代反应也可得到相同的产物。这种在水解后在OH上改变了R的化合物，用式(III)化合物(定义如上)通过苷化反应(定义如上)进行苷化以得到所要的产物。
优选的式(I)的苷可转化成相应的药理上可接受的盐中，例如通过用甲醇中的盐酸处理转化成盐酸化物。
本申请的另外一个目的是式(II)的8-氟-蒽环素酮以及其制备方法，其中8-F和9-OH基彼此呈顺式且R和R1定义如上。
所附的流程图介绍了该方法。
第一步，溴氟化式(V)的烯丙醇(其中R1定义如上)，以制备式(VI)的化合物。
至于烯烃的溴氟化，可根据文献中介绍的(如“意大利化学公报”(Gazz.Chim.It.)121(1991)537-545、“有机化学杂志”(J.O.C.)58(1993)2791-2796)各种方法进行(V)的溴氟化。
第二步是从溴代醇(bromidrine)(VI)开始进行环氧化反应，得到式(VII)的化合物，其中R1定义如上。根据有关这类反应的文献中所介绍的已知方法，可使用强碱进行该反应。
第三步是该环氧化物的开环，来制得式(VII)的产物(其中R1定义如上)。有关通过酸催化剂、优选水和无机酸以及惰性有机溶剂的混合物，环氧物开环制得二醇的文献中也介绍了这种情况下的反应方法。
第四步是二醇(VIII)氧化反应生成式(IX)的羟基酮。可根据已知的方法进行该氧化反应。优选的方法包括使用二甲基亚砜，如Moffat-氧化反应及类似反应，或使用吡啶-铬配合物，如氯铬酸吡啶。
最后一步是把式(IX)的氟羟基酮转换成式(II)的化合物。实施该步骤可根据已知方法(如溴代和溶剂分解作用)，如需要在可能的酮基保护下(“加拿大化学杂志”(Can.J.Chem.)49(1973)2712；“美国化学学会杂志”(J.A.C.S)98(1976)；98(1976)1967))。
本发明也涉及含有作为主要活性的式(I)蒽环素-苷的药物组合物，或涉及其药理上可接受的盐。
本发明化合物的治疗活性量(如果该产品是静脉内给药的话，为2-20mg/m2体表面或0.05-0.5mg/kg体重；或在口服情况下为10-200mg/m2体表面或0.25-5mm/kg体重)与惰性媒介物结合。可使用常规的媒介物并根据已知方法配制该组合物。
适宜于静脉内或口服给药的组合物是优选的。
本发明化合物用于人和动物的治疗。具体地，本发明的化合物用作抗肿瘤剂，用于把治疗活性量的该化合物给药于治疗中的病人。
具体地，该化合物对大量固体肿瘤(如卵巢、乳房、肺、子宫肿瘤)显示出惊人的抗性，也对那些对已知和常用的抗肿瘤剂具有抗性的肿瘤有抗性。
给出下列实施例以更好介绍本发明，但不限制本发明。
实施例I9-(1′-羟乙基)-7，10-二氢-6，11-二羟基-8-氟-9-溴-5，12-并四苯-二酮((VI)，R1＝H)向二氯甲烷(900ml)中的9-(1′-羟乙基)-7，10-二氢-6，11-二羟基-5，12-并四苯二酮((V)，R1＝H)(9.4g，28毫摩尔)悬浮液中，在-5℃搅拌下加入二氯甲烷中的四丁基铵-二氢(18.4g，55％，33.6毫摩尔)溶液，然后一直控温在-5℃并把该反应器放在暗处，加入N-溴-琥珀酰亚胺(6.0g，33.6毫摩尔)。该反应进行5小时。更长的反应时间不能提高其产率。加入10％NaHCO3溶液至中性pH。该有机相在Na2SO4上干燥、过滤并蒸发。用CHCCl3作洗脱剂通过闪式色谱纯化该残余物。
制得3.6g(产率29％)化合物(VI)(R1＝H)。
NMR(CDCl3，δ)1.45(3H.d)；3.0-3.5(2H，q)；3.2-3.4(2H，q)3.93(1H，m)；5.4-5.6(1H，d)；7.90(2H，m)8.30(2H，m)；13.36(1H，s)；13.46(1H，s).
通过类似方法，制得4-甲氧基-9-(1′-羟乙基)-7，10-二氢-6，11-二羟基-8-氟-9-溴-5，12-并四苯-二酮((VI)，R1＝OCH3)。
实施例II9-(9-1′-环氧乙基)-7，10-二氢-6，11-二羟基-8-氟-5，12-并四苯-二酮((VI)，R1＝H)。
把实施例1中得到的9-(1′-羟乙基)-7，10-二氢-6，11-二羟基-8-氟-9-溴-5，12-并四苯-二酮(3.6g，8.3毫摩尔)在5％NaOH(16ml)中的溶液室温下搅拌2小时。用1N HCl处理该反应并用CHCl3萃取该产物；其有机相在Na2SO4上干燥、过滤并蒸发。用CHCl3作洗脱剂通过闪式色谱提纯该制得的残余物。得到1.6g(产率57％)标题化合物。
NMR(CDCl3，δ)1.4(3H，d)；2.62-3.48(2H，q)；2.9-3.1(2H，q)；3.26-3.68(2H，m)；3.10(1H，m)；4.80-4.96(1H，d)；7.80(2H，m)；8.40(2H，m)；13.35(1H，s)；14.42(1H，s)通过类似方法得到4-甲氧基-9-(9-1′-环氧乙基)-7，10-二氢-6，11-二羟基-8-氟-5，12-并四苯-二酮((VII)，R1＝OCH3)。
实施例III9-(1′-羟乙基)-7，10-二氢-6，9，11-三羟基-8-氟-5，12-并四苯-二酮((VIII)，R1＝H)。
向实施例II中得到的9-(9-1′-环氧乙基)-7，10-二氢-6，11-二羟基-8-氟-5，12-并四苯-二酮(1.6g，4.7毫摩尔)在二噁烷(700ml)的溶液中，加入水(700ml)，然后把该反应器保持在0℃的水浴中，缓慢向其中滴加发烟硫酸(700ml)。在加入发烟硫酸的末期让其温度升至室温，并把该溶液搅拌6小时。向该混合物中加入NaHCO3溶液直到中性pH，并用CH2Cl2萃取该产物。蒸发在Na2SO4上干燥的有机相。制得标题产物(1.7g，产率为100％)。
NMR(CDCl3，δ)1.40(3H，d)；2.8-3.1(2H，q)；3.0-3.3(2H，q)；4.05(1H，q)；5.0-5.2(1H，q)；7.80(2H，m)；8.30(2H，m)；13.30(1H，s)，13.32(1H，s).
通过类似方法得到4-甲氧基-9-(1′-羟乙基)-7，10-二氢-6，9，11-三羟基-8-氟-5，12-并四苯-二酮((VIII)，R1＝OCH3)。
实施例IV9-乙酰基-8(8H)-氟-7，10-二氢-6，9，11-三羟基-5，12-并四苯-二酮((IX)，R1＝H)。
把实施例III制备的、无水条件下的9-(1′-羟乙基)-7，10-二氢-6，9，11-三羟基-8-氟-5，12-并四苯-二酮(1.7g，4.7毫摩尔)溶于二甲基亚砜(DMSO)(90ml)中，然后向该溶液中加入DMSO(16ml)中的吡啶(1.14ml，14.1毫摩尔)和三氟乙酸(0.83ml，10.8毫摩尔)的混合物。向该混合物中加入乙酸酐(4.44ml，47毫摩尔)，并把该溶液在室温下搅拌4小时。然后向该溶液加入H2O，析出所要的产物。
用CHCl3萃取回收其溶液中可能存在的另外产物。使用CHCl3作洗脱剂通过闪式色谱提纯这样得到的粗产物。制得标题化合物(1.2g，产率70％)。
NMR(CDCl3，δ)2.48(3H，s)；3.18(2H，s)；3.1-3.6(2H，m)3.90(1H，s)；5.2-5.4(1H，s)；7.82(2H，m)；8.38(2H，m)；13.34(1H，s)；13.36(1H，s).
通过类似方法制得4-甲氧基-9-乙酰基-8(8H)-氟-7，10-二氢-6，9，11-三羟基-5，12-并四苯-二酮((IX)，R1＝OCH3)。
实施例V9-乙酰基-8(8H)-氟-10-氢-6，7(7H)，9，11-四羟基-5，12-并四苯-二酮(II，R1＝H)。
在装有迪安-斯达克(Dean Stark)的烧瓶中，向实施例IV中制备的无水苯(200ml)中的9-乙酰基-8(8H)-氟-7，10-二氢-6，9，11-三羟基-5，12-并四苯-二酮(1.2g，3.3毫摩尔)的悬浮液中，加入乙二醇(5ml)和催化剂量的对-甲苯磺酸(60mg，0.3毫摩尔)。该混合物在120℃回流15小时。通过缩酮反应来保护13位的羰基官能团。完成该反应时，升温至室温，该产物析出，收集并用水洗涤。
通过在N2气流中120℃下回流8小时，用在CCl4中的三苯膦(PHPP)和氨基异丁酸(AIB)在7位上溴化所得到的产物。把该反应混合物的温度升至室温，过滤其沉淀物并蒸发其溶液。用三氟乙酸(240ml)和水(60ml)回流1小时来水解该残余物。把其温度升至室温，然后在7℃冷却。产物析出、用水洗涤并干燥。形成7位上的差向立体异构体的混合物(a＝70％，b＝30％)。通过高效色谱(HPLC)分离所要的向立体异构体，得到其标题化合物(312mg，产率24％)。
NMR(CDCl3，δ)2.50(3H，s)；3.1-3.4(2H，m)；3.85(1H，d)4.82(1H，s)；5.04-5.22(1H，q)；5.50(1H，m)；7.85(2H，m)；8.40(2H，m)；13.28(1H，s)；14.54(1H，s).
通过类似方法，制得4-甲氧基-9-乙酰基-8(8H)-氟-10-氢-6，7(7H)，9，11-四羟基-5，12-并四苯-二酮((II)，R1＝OCH3)。
实施例VI被保护的4-去甲氧基-8(R)-氟-柔毛霉素(IV，R＝R1＝H，R7＝NHCO2CH2CH＝CH2，R8＝对-CO-C6H4-NO2)。
向实施例V中得到的在无水二氯甲烷(40ml)和无水乙醚(10ml)中的9-乙酰基-8(8H)-氟-10-氢-6，7(7H)，9，11-四羟基-5，12-并四苯-二酮(77mg，0.2毫摩尔)和被保护的柔胺((III)，X＝R8＝OCOC6H4NO2；R7＝NHCO2CH2CH＝CH2)(127mg；0.24毫摩尔)溶液中，加入4A分子筛(1.2g)。向该-10℃且在无水氮气流的溶液中，加入三甲基甲硅烷基三氟化物(trimethylsilyl triflate)(107mg，0.48毫摩尔)。反应在-10℃下进行30分钟。用NaHCO3溶液处理该溶液，萃取其有机相、在Na2SO4上干燥并蒸发。用闪式色谱(CHCl3＋1％异丙醇(iPrOH))提纯该制得的粗产物，得到标题产物61mg(产率为40％)。
NMR(CDCl3，δ)1.2(3H，d)；2.0(2H，m)；2.5(3H，d)；3.1-3.5(2H，q)；4.2-4.7(5H，m)；5.0-5.3(3H，m)；5.4-5.6(2H.m)；5.8(1H，s)；5.9(1H，m)；7.8(2H，m)；8.3(6H，m)；13.7(1H，s)；13.2(1H，s).
通过类似方法制得被保护的8-(R)-氟-柔毛霉素((IV)，R＝H，R1＝OCH3，R7＝NHCO2CH2CH＝CH2，R8＝对-CO-C6H4-NO2)。
实施例VII4-去甲氧基-8-(R)-氟-柔毛霉素盐酸化物((I)，R＝R1＝H；R2＝NH2.HCl，R3＝OH)实施例VI中介绍的产物必须经过两个去保护反应以转换成相应的化合物I。
把实施例VI得到的产物(61mg，0.08毫摩尔)悬浮在甲醇/水中，并用0.5MK2CO3溶液处理，以对4′位上的羟基进行去保护。
在无水条件、暗处、室温下，用在CH2Cl2中四(三苯膦)2-甲基-丁酸处理该制得的产物，制得3位上氨基的去保护，得到所要的化合物(32mg，75％)。
该产物用0.01N HCl处理，成盐形成标题化合物。
NMR(CDCl3，)1.3(3H，d)2.0-2.2(2H，m)；2.5(3H，s)；3.2-3.4(2H，m)；3.6-3.8(2H，m)；4.4-4.5(1H，m)；5.2-5.4(1H，m)；5.5(1H，m)；5.7(1H，m)；8.0(2H，s)；8.4(2H，s)通过类似方法制得8-(R)-氟-柔毛霉素盐酸化物(I，R＝H；R1＝OCH3；R2＝NH2HCl，R3＝OH)反应流程
权利要求
1.通式(I)的化合物和其药理上可接受的盐，
其中R选自H、OH、OR4，其中R4选自CHO、COCH3、含有最多6个碳原子的羧酸的酰基衍生物；R1选自H、OH、OCH3，R2选自H、OH、NH2；R3选自H、OH、NH2、式A的残基
其中R5和R6，相同或不同，选自H、OH、NH2，且符号
表示取代基R2、R3、R5和R6可以呈直立或平伏构型；且其中基团8-F和9-OH呈顺式。
2.权利要求1的化合物，表示为4-去甲氧基-8-(R)-氟-柔毛霉素4-去甲氧基-8-(R)-氟-3′-去氨基-4′-去氧基-4′氨基-柔毛霉素4-去甲氧基-8-(R)-氟-3′-去氨基-4′-去氧基-4′-表-氨基-柔毛霉素4-去甲氧基-8-(R)-氟-4′-表-柔毛霉素4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(柔胺基-岩藻糖基)-多诺红茵素酮4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(柔胺基-ramnosyl)-多诺红菌素酮4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(2”，3”，4”-三去氧基-4”-氨基-esapiranosyl-岩藻糖基)-多诺红菌素酮4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(2”，3”，4”-三去氧基-4”-氨基-esapiranosyl-ramnosyl)-多诺红菌素酮4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(岩藻糖基-4'-O-岩藻糖基)-多诺红菌素酮4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(岩藻糖基-4'-O-ramnosyl)-多诺红菌素酮8-(R)-氟-柔毛霉素8-(R)-氟-3'-去氨基-4'-去氧基-4'-氨基-柔毛霉素8-(R)-氟-3'-去氨基-4'-去氧基-4-'-表-氨基-柔毛霉素8-(R)-氟-4'-表-柔毛霉素8-(R)-氟-7-(柔胺基-岩藻糖基)-多诺红菌素酮8-(R)-氟-7-(柔胺基-rannosyl)-多诺红菌素酮8-(R)-氟-7-(2”，3”，4”-三去氧基-4”-氨基-esapiranosyl-岩藻糖基)-多诺红菌素酮8-(R)-氟-7-(2”，3”，4”-三去氧基-4”-氨基-esapiranosyl-ramnosyl)-多诺红菌素酮8-(R)-氟-7-(岩藻糖基-4'-O-岩藻糖基)-多诺红菌素酮8-(R)-氟-7-(岩藻糖基-4'-O-ramnosyl)-多诺红菌素酮4-去甲氧基-8-(R)-氟-阿霉素和它在C-14上的酯4-去甲氧基-8-(R-氟-3'-去氨基-4'-去氧基-4'-氨基-阿霉素和它在C-14上的酯4-去甲氧基-8-(R)-氟-3'-去氨基-4'-去氧基-4'-表-氨基一阿霉素和它在C一1 4上的酯4-去甲氧基-8-(R)-氟-4’表-阿霉素和在C-14上的酯4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(柔胺基-岩藻糖基)-阿霉素酮和它在C-14上的酯4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(柔胺基-ramnosyl)-阿霉素酮和它在C-14上的酯4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(2″，3″，4″-三去氧基-4″-氨基-esapiranosyl-岩藻糖基)-阿霉素酮和它在C-14上的酯4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(2″，3″，4″-三去氧基-4″-氨基-esapiranosyl-ramnosyl)-阿霉素酮和它在C-14上的酯4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(岩藻糖基-4′-O-岩藻糖基)-阿霉素酮和它在C-14上的酯4-去甲氧基-8-(R)-氟-7-(岩藻糖基-4′-O-ramnosyl)-阿霉素酮和它在C-14上的酯8-(R)-氟-阿霉素和它在C-14上的酯8-(R)-氟-3′-去氨基-4′-去氧基-4′-氨基-阿霉素和它在C-14上的酯8-(R)-氟-3′-去氨基-4′-去氧基-4′-表-氨基-阿霉素和它在C-14上的酯8-(R)-氟-3′-去氨基-4′-表-阿霉素和它在C-14上的酯8-(R)-氟-7-(柔胺基-岩藻糖基)-阿霉素酮和它在C-14上的酯8-(R)-氟-7-(柔胺基-ramnosyl)-阿霉素酮和它在C-14上的酯8-(R)-氟-7-(2″，3″，4″-三去氧基-4″-氨基-esapiranosyl-岩藻糖基)-阿霉素酮和它在C-14上的酯8-(R)-氟-7-(2″，3″，4″-三去氧基-4″-氨基-esapiranosyl-ramnosyl)-阿霉素酮和它在C-14上的酯8-(R)-氟-7-(岩藻糖基-4′-O-岩藻糖基)-阿霉素酮和它在C-14上的酯8-(R)-氟-7-(岩藻糖基-4′-O-ramnosyl)-阿霉素酮和它在C-14上的酯。
3.式II的化合物
其中R和R1定义如上，且基团8-F和9-OH的相对立体化学呈顺式。
4.一种制备权利要求3中式(II)化合物的方法，其中将式(V)的烯丙醇进行溴氟化，
以制得式(VI)的化合物，
用碱处理过的式(VI)的化合物被转换成式(VII)的环氧化物
式(VII)的化合物通过用酸的水溶液处理，转换成式(VIII)相应的二醇，
式(VIII)被氧化成式(IX)的氟-羟基-酮
式(IX)的化合物最后用常规试剂在7位上被溴代和进行溶剂化，制得糖苷配基(II)。
5.药物组合物或其药理上可接受的盐，与药理上可接受的媒介物或稀释剂结合，其中该药物组合物含有治疗活性量的权利要求1的式(I)化合物作为主要活性成份。
6.权利要求5的组合物，用于治疗肿瘤。
7.治疗肿瘤的方法，其中把药理可接受量的权利要求1的式I的化合物给药于病人。
全文摘要
介绍了基团8-F和9-OH间具有顺式立体化学的式(I)的8-氟-蒽环素类，该化合物具有抗肿瘤活性。也介绍了其制备方法和含有该化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/70GK1154701SQ95194446
公开日1997年7月16日 申请日期1995年8月1日 优先权日1995年8月1日
发明者费比奥·阿尼马蒂, 费德里科·阿卡蒙尼, 吉斯皮·贾尼尼, 保罗·隆巴迪, 伊迪丝·蒙蒂格多 申请人:阿麦里尼工业药物联合中心科学研究室, 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司