蒽环类抗生素偶联非线性多嵌段共聚物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一类新的化合物蒽环类抗生素偶联非线性多嵌段共聚物，以及制备方法和用途。该蒽环类抗生素偶联非线性多嵌段共聚物比其他形式的药物或药剂在治疗眼部疾病上效果更佳。
【专利说明】蒽环类抗生素偶联非线性多嵌段共聚物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明公开了一类新的化合物蒽环类抗生素偶联非线性多嵌段共聚物，以及制备方法和用途。
【背景技术】
[0002]蒽环类抗生素是一种抗有丝分裂并且极具细胞毒性的药物。多柔比星能成功抑制多种恶性肿瘤,包括急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤、儿童恶性肿瘤及成人实体瘤。其作用机理是药物可穿透进入细胞，与染色体结合。药物结构中的平面环插入碱基对之间从而与DNA结合形成复合物，严重干扰DNA合成、DNA依赖性RNA合成和蛋白质合成。但通过该机制产生抗增生作用所需的多柔比星浓度比临床治疗中肿瘤部位的药物浓度要高。此外蒽环类抗生素还与氧化还原作用有关，可参与反应得到细胞毒化合物，如过氧化物、活性的氢氧基和过氧化氢等。蒽环类抗生素的作用部位可能在细胞膜，目前蒽环类抗生素针对各种疾病的药效学作用还没有在科学界达成共识，针对每种疾病的作用机制都没有共性，有待进一步的科学研究得以解释。
[0003]蒽环类抗生素目前应用广泛，但是在临床角度往往需要将其变成盐，例如多柔比星，常见药用形式是盐酸多柔比星，即需变成盐酸盐，因多柔比星本身溶解度很低，不转化成盐的形式，无法应用。而变成盐酸盐后，多柔比星的药效学功能大幅下降，因此这给临床应用带来很大困难。
[0004]蒽环类抗生素的另一个缺点是由于本身强的细胞毒作用，因此本身的毒性很大，经常在使用后10天左右出现明显的骨髓抑制，使用一周后，即可表现非常明显的胃肠道不良反应和心 脏毒性，因此用药时须精准计算后才能应用，而且此药的半衰期很短，同样给应用带来局限。
[0005]当把蒽环类药物应用在眼部时，剂量与药效关系非常敏感，本发明的蒽环类抗生素偶联非线性多嵌段共聚物，可以使制备的含有蒽环类抗生素的新结构在水中溶解，很好的控制药物递送的量，进而达到治疗眼内新生血管性疾病或病症。
[0006]在本专利制备的终产物在治疗眼部新生血管时与聚1，6_双(对羧基苯氧基)己烷-聚乙二醇简单包裹多柔比星的纳米粒进行比较，本专利新产品的药物效果完全超越聚1，6_双(对羧基苯氧基)己烷-聚乙二醇简单包裹多柔比星的纳米或微球制剂，药物治疗效果非常好。
【发明内容】
[0007]本发明的内容如下:
[0008]本发明公开了下式I所示的蒽环类抗生素偶联的非线性多嵌段共聚物，其结构如下:
[0009]
【权利要求】
1.如下式所示的蒽环类抗生素偶联的非线性多嵌段共聚物，其结构如下:
2.权利要求1的共聚物，其中R1、R2、R3、R4各自独立为H、0H、或OCH3,R5为OH，R6为H、OH、COCH3 或 COCH2OH, R7、R8 各自独立为 OH、CH3> OCH3> COCH3, η = 1-200 之间的整数；优选η = 1-100，其中W = 1-500之间的整数，优选1-300。
3.权利要求1的共聚物，其中Rl为H或OCH3,R2为H，R3、R4和R5均为OH, R6为COCH3或COCH2OH, R7、R8各自独立为OH、CH3或0R9，η = 1-200之间的整数(优选η = 1-100)；其中R9为吡喃基。
4.权利要求1的共聚物，其分别为:
1)Rl为 OCH3, R2 为 H, R3、R4 和 R5 均为 OH, R6 为 COCH2OH, R7 为 CH3, R8 为 0Η，η =1-200之间的整数(优选η = 1-100)；
2)Rl 为 OCH3, R2 为 H，R3、R4 和 R5 均为 OH, R6 为 COCH2OH, R7 为 CH3, R8 为 0R9, R9 为吡喃基，η = 1-200之间的整数(优选η = 1-100)；
3)Rl 为 OCH3, R2 为 H, R3、R4 和 R5 均为 OH, R6 为 COCH3, R7 为 CH3, R8 为 0Η，η = 1-200之间的整数(优选η = 1-100)；
4)R1、R2为 H, R3、R4 和 R5 均为 OH, R6 为 COCH3, R7 为 CH3, R8 为 0H，η = 1-200 之间的整数(优选η = 1-100)。
5.权利要求1的共聚物，其结构如下:
6.如权利要求1-5中任一项共聚物的制备方法，其特征在于: 1)以甲氧基聚乙二醇胺和2-羟基丁二酸反应得到化合物A; 2)化合物A和乙酰化的1，6_双(对羧基苯氧基)己烷反应得到聚合物B，其中η=1-200的整数，优选1-100 ； 3)聚合物B与蒽环类抗生素C反应得到最终产物；
7.权利要求6所述的制备方法，其中蒽环类抗生素C选自多柔比星，阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、柔红霉素、道诺红霉素、伊达比星、阿柔比星、正定霉素、阿克拉霉素或洋红霉素。
8.权利要求6或7的方法，其中步骤I)任选使用溶剂，所述溶剂选自:苯、甲苯、吡啶、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二环己基碳二亚胺中的一种或多种；步骤3)任选使用溶剂，所述溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
9.权利要求1-5任一项聚合物的用途，用途为制备治疗眼部脉络膜和视网膜处疾病。
10.权利要求9的用途，其中眼部疾病指年龄相关性黄斑变性。
【文档编号】C08G63/685GK103910870SQ201210595882
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2012年12月28日 优先权日:2012年12月28日
【发明者】张雅珍, 李铁力, 白毅 申请人:张雅珍