本发明涉及一种盐酸噻氯匹定药物中间体2-硝基乙烯基噻吩的合成方法。
背景技术：
盐酸噻氯匹定药物适用于预防脑血管、心血管及周围动脉硬化伴发的血栓栓塞性疾病。其中包括首发与再发脑卒中，暂时性脑缺血发作与单眼视觉缺失、冠心病及间歇性跛行等，亦可用于体外循环心外科手术以预防血小板丢失，慢性肾透析以增加透析器的功能。本品与任何血小板聚集抑制剂、溶栓剂及导致低凝血酶原血症或血小板减少的药物合用均可加重出血的危险。若临床确有必要联合用药，应密切观察并进行实验室监测。本品与茶碱合用时，因其降低了后者的清除率，会使茶碱血药浓度升高并有过量的危险。故用本品期间及之后应调整茶碱用量，必要时进行茶碱血药浓度监测。本品与地高辛合用时可使后者血药浓度轻度下降(约15％)，但一般不会影响地高辛的临床疗效。偶见本品降低环孢素血药浓度的报道，故二者合用时应定期进行环孢素血药浓度监测。噻氯匹定为血小板聚集抑制剂。血小板的活化受多种因素的影响，其中二磷酸腺苷(ADP)起关键作用。当二磷酸腺苷与其特异性受体结合后，可活化血小板膜表面的纤维蛋白原受体(糖蛋白Ⅱb-Ⅲa复合物)，并使其结合纤维蛋白原进而引起血小板聚集(Ⅰ期聚集)。另外，血小板活化后又可释放二磷酸腺苷，导致血小板进一步聚集(Ⅱ期聚集)。噻氯匹定对ADP诱导的血小板聚集(包括Ⅰ期及Ⅱ期聚集)有强力的抑制作用，且作用持久。此外，噻氯匹定可降低纤维蛋白原浓度与血液粘滞性，并提高全血及红细胞的滤过率。2-硝基乙烯基噻吩作为盐酸噻氯匹定药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种盐酸噻氯匹定药物中间体2-硝基乙烯基噻吩的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入噻吩甲二醇溶液(2)1.3mol,硝基甲烷溶液(3)1.6—1.9mol,己烷900ml,降低溶液温度至3--7℃，控制溶液搅拌速度110—130rpm,反应4—7h,升高溶液温度至50--55℃，加入溴化钾溶液500ml,反应3—5h,加入草酸溶液300ml,降低溶液温度至10--16℃，反应80—110min,降低温度至2--5℃，静置5—7h,析出固体，过滤，盐溶液洗涤，乙酸乙酯洗涤，氯苯洗涤，脱水剂脱水，在二甲苯中重结晶，得晶体2-硝基乙烯基噻吩(1)。
其中，步骤(i)所述的噻吩甲二醇溶液质量分数为55—60％，步骤(i)所述的硝基甲烷溶液质量分数为65—70％，步骤(i)所述的溴化钾溶液质量分数为30—35％，步骤(i)所述的草酸质量分数为40—45％，步骤(i)所述的盐溶液为溴化铵、碘化钠中的任意一种，步骤(i)所述的乙酸乙酯质量分数为60—65％，步骤(i)所述的氯苯质量分数为70—75％，步骤(i)所述的脱水剂为五氧化二磷、无水硫酸钙中的任意一种，步骤(i)所述的二甲苯质量分数为92—96％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种盐酸噻氯匹定药物中间体2-硝基乙烯基噻吩的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为55％噻吩甲二醇溶液(2)1.3mol,质量分数为65％硝基甲烷溶液1.6mol,己烷900ml,降低溶液温度至3℃，控制溶液搅拌速度110rpm,反应4h,升高溶液温度至50℃，加入质量分数为30％溴化钾溶液500ml,反应3h,加入质量分数为40％草酸溶液300ml,降低溶液温度至10℃，反应80min,降低温度至2℃，静置5h,析出固体，过滤，溴化铵溶液洗涤，质量分数为60％乙酸乙酯洗涤，质量分数为70％氯苯洗涤，五氧化二磷脱水，在质量分数为92％二甲苯中重结晶，得晶体2-硝基乙烯基噻吩153.14g,收率76％。
实例2：
在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为57％噻吩甲二醇溶液(2)1.3mol,质量分数为67％硝基甲烷溶液1.7mol,己烷900ml,降低溶液温度至4℃，控制溶液搅拌速度120rpm,反应5h,升高溶液温度至52℃，加入质量分数为32％溴化钾溶液500ml,反应4h,加入质量分数为42％草酸溶液300ml,降低溶液温度至12℃，反应90min,降低温度至3℃，静置6h,析出固体，过滤，碘化钠溶液洗涤，质量分数为62％乙酸乙酯洗涤，质量分数为72％氯苯洗涤，无水硫酸钙脱水，在质量分数为93％二甲苯中重结晶，得晶体2-硝基乙烯基噻吩163.22g,收率81％。
实例3：
在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为60％噻吩甲二醇溶液(2)1.3mol,质量分数为70％硝基甲烷溶液1.9mol,己烷900ml,降低溶液温度至7℃，控制溶液搅拌速度130rpm,反应7h,升高溶液温度至55℃，加入质量分数为35％溴化钾溶液500ml,反应5h,加入质量分数为45％草酸溶液300ml,降低溶液温度至16℃，反应110min,降低温度至5℃，静置7h,析出固体，过滤，溴化铵溶液洗涤，质量分数为65％乙酸乙酯洗涤，质量分数为75％氯苯洗涤，五氧化二磷脱水，在质量分数为96％二甲苯中重结晶，得晶体2-硝基乙烯基噻吩169.26g,收率84％。