一种普罗帕酮药物中间体3‑(α‑乙基苄基)‑4‑羟基香豆素的合成方法与流程

文档序号:12241795阅读:397来源:国知局

本发明涉及一种普罗帕酮药物中间体3-(α-乙基苄基)-4-羟基香豆素的合成方法。



背景技术:

普罗帕酮药物是一类新型结构的抗心律失常药,属于第一类(即直接作用于细胞膜的)抗心律失常药。在离体动物心肌的实验结果指出,0.5~1μg/ml时可降低收缩期的去极化作用,因而延长传导,动作电位的持续时间及有效不应期也稍有延长,并可提高心肌细胞阈电位,明显减少心肌的自发兴奋性。它既作用于心房、心室(主要影响浦金野纤维,对心肌的影响较小),也作用于兴奋的形成及传导。临床资料表明,治疗剂量(口服300mg及静注30mg)时可降低心肌的应激性,作用持久,PQ及QRS均增加,延长心房及房室结的有效不应期。它对各种类型的实验性心律失常均有对抗作用。抗心律失常作用与其膜稳定作用及竞争性β阻断作用有关。它尚有微弱的钙桔抗作用(比维拉帕米弱100倍),并能干扰钠快通道。尚有轻度的抑制心肌作用,增加末期舒张压,减少搏出量,其作用均与用药的剂量成正比。它还有轻度降压和减慢心率作用。离体实验表明普罗帕酮能松弛冠状动脉及支气管平滑肌。口服后自胃肠道吸收良好,服后2~3小时抗心律失常作用达峰效。作用可持续8小时以上,其t1/2为3.5~4小时。口服吸收良好,主要分布于肝组织,其浓度比心脏及肝脏组织内高10倍。单项服药血浆半衰期3~4小时,多次服药为6~7小时,口服后0.5~1小时起效,2~3小时达最大作用,可维持8小时以上。主要经肝脏代谢,其代谢产物为5-羟基-丙胺基苯丙酮具有药理活性,约10%以原药经肾排出,90%以上以氧化代谢物经肠道及肾脏清除。3-(α-乙基苄基)-4-羟基香豆素作为普罗帕酮药物中间体,其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量,减少副产物含量具有重要经济意义。



技术实现要素:

本发明的目的在于提供一种普罗帕酮药物中间体3-(α-乙基苄基)-4-羟基香豆素的合成方法,包括如下步骤:

(i)在反应容器中加入4-羟基香豆素(2)0.21mol,α-乙基苄基胺(3)0.26—0.29mol,升高溶液温度至110--115℃,反应时间3—5h,降低溶液温度至10--15℃,加入亚硫酸钾溶液300ml,用乙腈提取过量的α-乙基苄基胺,将溶液倒入1.3L草酸溶液,析出固体,过滤,盐溶液洗涤,将滤饼加入2.3L溴化钾溶液,升高溶液温度至90--95℃,维持2—3h,降低溶液温度至5--9℃,析出固体,环己烷洗涤,脱水剂脱水,在硝基甲烷中重结晶,得晶体3-(α-乙基苄基)-4-羟基香豆素(1);其中,步骤(i)所述的亚硫酸钾溶液质量分数为30—35%,步骤(i)所述的乙腈质量分数为60—65%,步骤(i)所述的草酸溶液质量分数为20—25%,步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钠、硫酸钾中的任意一种,步骤(i)所述的环己烷质量分数为70—75%,步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、无水硫酸钙中的任意一种,步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为90—95%。

整个反应过程可用如下反应式表示:

本发明优点在于:减少了反应的中间环节,降低了反应温度及反应时间,提高了反应收率。

具体实施方式

下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明:

一种普罗帕酮药物中间体3-(α-乙基苄基)-4-羟基香豆素的合成方法

实例1:

在反应容器中加入4-羟基香豆素(2)0.21mol,α-乙基苄基胺0.26mol,升高溶液温度至110℃,反应时间3h,降低溶液温度至10℃,加入质量分数为30%亚硫酸钾溶液300ml,用质量分数为60%乙腈提取过量的α-乙基苄基胺,将溶液倒入1.3L质量分数为20%草酸溶液,析出固体,过滤,硝酸钠溶液洗涤,将滤饼加入2.3L溴化钾溶液,升高溶液温度至90℃,维持2h,降低溶液温度至5℃,析出固体,质量分数为70%环己烷洗涤,无水碳酸钾脱水,在质量分数为90%硝基甲烷中重结晶,得晶体3-(α-乙基苄基)-4-羟基香豆素48.80g,收率83%。

实例2:

在反应容器中加入4-羟基香豆素(2)0.21mol,α-乙基苄基胺0.28mol,升高溶液温度至113℃,反应时间4h,降低溶液温度至12℃,加入质量分数为32%亚硫酸钾溶液300ml,用质量分数为62%乙腈提取过量的α-乙基苄基胺,将溶液倒入1.3L质量分数为23%草酸溶液,析出固体,过滤,硫酸钾溶液洗涤,将滤饼加入2.3L溴化钾溶液,升高溶液温度至92℃,维持2h,降低溶液温度至7℃,析出固体,质量分数为72%环己烷洗涤,无水硫酸钙脱水,在质量分数为92%硝基甲烷中重结晶,得晶体3-(α-乙基苄基)-4-羟基香豆素51.56g,收率87%。

实例3:

在反应容器中加入4-羟基香豆素(2)0.21mol,α-乙基苄基胺0.29mol,升高溶液温度至115℃,反应时间5h,降低溶液温度至15℃,加入质量分数为35%亚硫酸钾溶液300ml,用质量分数为65%乙腈提取过量的α-乙基苄基胺,将溶液倒入1.3L质量分数为25%草酸溶液,析出固体,过滤,硝酸钠溶液洗涤,将滤饼加入2.3L溴化钾溶液,升高溶液温度至95℃,维持3h,降低溶液温度至9℃,析出固体,质量分数为75%环己烷洗涤,无水碳酸钾脱水,在质量分数为95%硝基甲烷中重结晶,得晶体3-(α-乙基苄基)-4-羟基香豆素53.51g,收率91%。

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