本发明涉及一种羟胺唑头孢菌素丙二醇药物中间体D-α-叔丁氧基羰氨基-α-(4-羟苯基)-醋酸的合成方法。
背景技术：
羟胺唑头孢菌素丙二醇药物可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点。所以是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。抑制转肽酶而干扰细菌细胞壁质的合成。现已证明，β-内酰胺化合物还可与某些蛋白质(β-内酰胺结合蛋白)结合，这些蛋白质的本质可能是细胞膜上的一些酶。由此改变细菌细胞膜的通透性，抑制蛋白质合成，并释放自溶素，因此有溶菌作用，或使之不分裂而成长纤维状。D-α-叔丁氧基羰氨基-α-(4-羟苯基)-醋酸作为羟胺唑头孢菌素丙二醇药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种羟胺唑头孢菌素丙二醇药物中间体D-α-叔丁氧基羰氨基-α-(4-羟苯基)-醋酸的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、冷凝回流器、温度计的反应容器中，加入丙睛溶液200ml,D-(一)-对羟基苯甘氨酸0.06mol,溴化钠0.08mol,控制搅拌速度160—190rpm,搅拌时间90—120min,分批次缓慢加入叔丁氧羰基溴0.081—0.085mol,控制溶液温度在60--65℃，反应时间19—20h,加入500ml溴化钾溶液稀释，乙二胺提取6—8次，水层用草酸洗涤，控制溶液pH为5—6，加入溴化钾饱和后，乙二胺提取4—5次，提取液用氯化钙脱水，减压蒸馏，蒸出溶剂，剩余物加入丁醇溶液，将固体粉碎，过滤，得D-α-叔丁氧基羰氨基-α-(4-羟苯基)-醋酸(1)；其中，步骤(i)所述的丙睛溶液质量分数为55—65％，步骤(i)所述的溴化钾溶液质量分数为35—40％，步骤(i)所述的乙二胺质量分数为91—96％，步骤(i)所述的减压蒸馏，所处压力为1.8—1.9kPa,步骤(i)所述的丁醇溶液质量分数为85—95％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种羟胺唑头孢菌素丙二醇药物中间体D-α-叔丁氧基羰氨基-α-(4-羟苯基)-醋酸的合成方法
实例1：
(i)在安装有搅拌器、冷凝回流器、温度计的反应容器中，加入质量分数为55％丙睛溶液200ml,D-(一)-对羟基苯甘氨酸0.06mol,溴化钠0.08mol,控制搅拌速度160rpm,搅拌时间90min,分批次缓慢加入叔丁氧羰基溴0.081mol,控制溶液温度在6℃，反应时间19h,加入500ml质量分数为35％溴化钾溶液稀释，乙二胺提取6次，水层用草酸洗涤，控制溶液pH为5，加入溴化钾饱和后，质量分数为91％乙二胺提取4次，提取液用氯化钙脱水，1.8kPa减压蒸馏，蒸出溶剂，剩余物加入质量分数为85％丁醇溶液，将固体粉碎，过滤，得D-α-叔丁氧基羰氨基-α-(4-羟苯基)-醋酸12.98g,收率81％。
实例2：
(i)在安装有搅拌器、冷凝回流器、温度计的反应容器中，加入质量分数为60％丙睛溶液200ml,D-(一)-对羟基苯甘氨酸0.06mol,溴化钠0.08mol,控制搅拌速度170rpm,搅拌时间110min,分批次缓慢加入叔丁氧羰基溴0.084mol,控制溶液温度在62℃，反应时间19h,加入500ml质量分数为37％溴化钾溶液稀释，乙二胺提取7次，水层用草酸洗涤，控制溶液pH为6，加入溴化钾饱和后，质量分数为93％乙二胺提取4次，提取液用氯化钙脱水，1.85kP减压蒸馏，蒸出溶剂，剩余物加入质量分数为87％丁醇溶液，将固体粉碎，过滤，得D-α-叔丁氧基羰氨基-α-(4-羟苯基)-醋酸13.46g,收率84％。
实例3：
(i)在安装有搅拌器、冷凝回流器、温度计的反应容器中，加入质量分数为65％丙睛溶液200ml,D-(一)-对羟基苯甘氨酸0.06mol,溴化钠0.08mol,控制搅拌速度190rpm,搅拌时间120min,分批次缓慢加入叔丁氧羰基溴0.085mol,控制溶液温度在65℃，反应时间20h,加入500ml质量分数为40％溴化钾溶液稀释，乙二胺提取8次，水层用草酸洗涤，控制溶液pH为6，加入溴化钾饱和后，质量分数为96％乙二胺提取5次，提取液用氯化钙脱水，1.9kPa减压蒸馏，蒸出溶剂，剩余物加入质量分数为95％丁醇溶液，将固体粉碎，过滤，得D-α-叔丁氧基羰氨基-α-(4-羟苯基)-醋酸14.62g,收率89％。