一种醋酸格拉替雷的制备方法与流程

技术特征：

1.一种醋酸格拉替雷的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1、制备四个氨基酸NCA单体，分别为丙氨酸单体、赖氨酸单体、酪氨酸单体和谷氨酸单体；其化学式依次如下：

S2、以四个氨基酸NCA单体为原料，制备白色纸状固体Polymer-1；其化学式为：

S3、以步骤S2得到的制备白色纸状固体Polymer-1，制备白色固体Polymer-2，其化学式为：

S4、制备醋酸格拉替雷，在10L反应瓶中加入80.0g的Polymer-2、4L的水和250mL的哌啶，氩气保护，23-25℃避光搅拌反应24小时，得到浅黄色反应液；反应液过滤，选择3KDa膜包，依次碱液、去离子水清洗膜包；将反应液通过超滤设备浓缩至700mL，加入去离子水700mL稀释，再超滤至反应液体积为700mL，循环超滤至体系的pH值为10～11；将反应浓缩液转移到1L反应瓶内，搅拌下，加入乙酸调节体系的pH值为3.0，搅拌一小时；将反应浓缩液再通过超滤设备，用去离子水洗滤，直至反应液的pH值至5.0-6.0；滤液分装，冻干，得到白色絮状固体即醋酸格拉替雷；其化学式为：

2.根据权利要求1所述的一种醋酸格拉替雷的制备方法，其特征在于，所述谷氨酸单体的制备方法如下：

S2.1、在2L反应瓶中加入63.6g的L-谷氨酸-γ-苄酯，640mL的无水THF，并抽真空通氩气置换三次，在氩气保护下搅拌加热至55℃；

S2.2、将32.0g三光气固体溶于100mL无水THF中，转移到250mL的恒压滴液漏斗中，抽真空通氩气置换三次，10-15分钟滴加到反应液内，继续搅拌反应4小时；

S2.3、反应结束冷至室温，抽滤除去杂质，并在20℃环境下，搅拌下将滤液滴入干燥的2000mL正己烷中，在1小时内滴完，析出大量白色沉淀，然后在0～-5℃下静置析晶3小时；

S2.4、将滤饼后的滤饼用少量干燥正己烷洗涤，然后25℃真空干燥得白色粉末即其NCA单体。

S2.5、将此单体55.0g溶于干燥的150mL的THF中，搅拌下滴加450mL的干燥正己烷，滴完冷至0-5℃，搅拌三小时，过滤，滤饼用少量干燥正己烷洗涤，然后25℃真空干燥得白色粉末，得高纯度谷氨酸单体。

3.根据权利要求1所述的一种醋酸格拉替雷的制备方法，其特征在于，所述酪氨酸单体的制备方法如下：

S3.1、在1L反应瓶中加入48.0g的O-苄基-L-酪氨酸，480mL的无水THF，抽真空通氩气置换三次，氩气保护下搅拌加热至55℃；

S3.2、将24.0g的三光气固体溶于70mL的无水THF中，转移到250mL的恒压滴液漏斗中，抽真空通氩气置换三次，10-15分钟滴加到反应液内，继续搅拌反应4小时；

S3.3、反应结束冷至室温，抽滤除去杂质；并在20℃环境下，搅拌下将滤液滴入干燥的1500mL正己烷中，在1小时内滴完，析出大量黄白色沉淀，0～-5℃下静置析晶3小时；

S3.4、进行抽滤，并将滤饼用少量干燥正己烷洗涤，然后25℃真空干燥得灰白色粉末即其NCA单体；

S3.5、将40.0g的此单体溶于干燥的120mLTHF中，搅拌下滴加400mL的干燥正己烷，滴完冷至0-5℃，搅拌三小时，过滤，滤饼用少量干燥正己烷洗涤，然后25℃真空干燥得白色粉末，得高纯度酪氨酸单体。

4.根据权利要求1所述的一种醋酸格拉替雷的制备方法，其特征在于，所述赖氨酸单体的制备方法如下：

S4.1、在2L反应瓶中加入150.0g的N-6-三氟乙酰-L-赖氨酸以及1500mL的无水THF，抽真空通氩气置换三次，氩气保护下搅拌加热至55℃；

S4.2、将78.0g的三光气固体溶于140mL的无水THF中，转移到250mL的恒压滴液漏斗中，抽真空通氩气置换三次，滴加到反应液内，继续搅拌反应4小时；

S4.3、反应结束冷至室温，抽滤除去杂质，滤液在40℃以下浓缩至1L体积；并在20℃环境下，搅拌下将滤液滴入4000mL的干燥正己烷中，在1小时内滴完，析出大量白色沉淀，0～-5℃下静置析晶3小时；

S4.4、经过抽滤，将滤饼用少量干燥正己烷洗涤，然后25℃真空干燥得白色粉末即其NCA单体；

S4.5、将150.0g此单体溶于500mL干燥的THF中，搅拌下滴加1500mL的干燥正己烷，滴完冷至0-5℃，搅拌三小时，过滤，滤饼用少量干燥正己烷洗涤，然后25℃真空干燥得白色粉末，即高纯度赖氨酸单体。

5.根据权利要求1所述的一种醋酸格拉替雷的制备方法，其特征在于，所述丙氨酸单体的制备方法如下：

S5.1、在5L反应瓶中加入70.0g的L-丙氨酸以及3500mL的无水THF，抽真空通氩气置换三次，氩气保护下搅拌加热至55℃；

S5.2、将113.0g的三光气固体溶于300mL的无水THF中，转移到500mL的恒压滴液漏斗中，抽真空通氩气置换三次，滴加到反应液内，继续搅拌反应4小时；

S5.3、反应结束冷至室温，抽滤除去杂质，滤液在40℃以下浓缩至500mL体积；并在20℃环境下，搅拌下将滤液滴入2000mL干燥的正己烷中，1小时滴完，析出大量淡粉色沉淀，0～-5℃下静置析晶3小时；

S5.4、经过抽滤，并将滤饼用少量干燥正己烷洗涤，然后25℃真空干燥得白色粉末即其NCA单体；

S5.5、将60.0g的此单体溶于200mL干燥的THF中，搅拌下滴加1000mL干燥的正己烷，滴完冷至0-5℃，搅拌三小时，过滤，滤饼用少量干燥正己烷洗涤，然后25℃真空干燥得白色粉末，即高纯度NCA单体。

6.根据权利要求1所述的一种醋酸格拉替雷的制备方法，其特征在于，所述白色纸状固体Polymer-1的制备方法如下：

S6.1、精确称量四个氨基酸NCA单体，分别为丙氨酸单体40.0g；赖氨酸单体64.0g；酪氨酸单体20.6g；谷氨酸单体28.6g；置入3L的四口瓶中；抽真空氩气置换三次；

S6.2、在氩气氛下，加入1600mL干燥的二氧六环，真空氩气置换三次；

S6.3、在22～24℃下搅拌至固体全部溶解；一次性加入经干燥重蒸的二乙基胺的二氧六环溶液，25℃搅拌24小时；

S6.4、将反应液在搅拌下慢慢滴加至12L的去离子水中，3小时滴完，抽滤，滤饼用纯水洗涤；

S6.5、将滤饼捣碎后转入烧瓶中，加入12L纯水，剧烈搅拌1小时，抽滤，再重复打浆一次；抽滤得白色纸状固体，真空60℃干燥6～8小时至失重<0.1g，得到白色纸状固体Polymer-1。

7.根据权利要求1所述的一种醋酸格拉替雷的制备方法，其特征在于，所述白色纸状固体Polymer-2的制备方法如下：

S7.1、在2L反应瓶中加入5.0g的苯酚、110.0g的POLYMER-1，加入900mL的HBr-乙酸溶液，氩气保护，23-25℃避光搅拌反应16小时，得到深红色反应液；

S7.2、反应液用3倍量正己烷萃取三次，将反应液在搅拌下滴加到8L的去离子水中，三小时滴完，继续搅拌一小时；

S7.3、经过抽滤，将滤饼用纯水洗涤；得到浅白色固体，真空40℃干燥，得到白色固体Polymer-2。