本发明属于药物化学领域，具体涉及一种3-(2-氨基丙基)苯酚的制备方法。
背景技术：
3-(2-氨基丙基)苯酚，分子式为C9H13NO，分子量为151.20,英文名称为3-(2-aminopropyl)phenol，它是一个重要的医药中间体。
如后续对比实施例(WO2009/68177A1)中报道，现有的合成工艺，四步反应的总收率仅有35.6％，第一步用到的原料硝基乙烷是剧毒危险化学品；第二步和第三步分别用到钠氢和四氢铝锂，这两个试剂因为遇水易燃，不适合工业化生产中使用，而且后处理操作复杂；第四步用到钯碳价格昂贵。整体上看现有合成工艺具有生产安全性差，对环境不友好，生产成本高，不利于工业化生产的弊端。
因此，我们需要开发一种新的以安全廉价原料为起点，简便、安全、高效经济的合成路线，以利于用工业化生产的方法制备3-(2-氨基丙基)苯酚。
技术实现要素：
针对现有技术的上述不足，根据本发明的实施例，希望提供一种操作简便、收率高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产的3-(2-氨基丙基)苯酚的制备方法。
根据实施例，如以下合成路线所示，本发明提供的一种3-(2-氨基丙基)苯酚的制备方法，包括如下步骤：
第一步：1-(3-甲氧基苯基)异丙醇的合成。
将间甲氧基溴苯制成格式试剂。然后将环氧丙烷加入该格式试剂的有机溶液中，并在室温下搅拌直到反应完成，制得1-(3-甲氧基苯基)异丙醇。
间甲氧基溴苯与环氧丙烷的摩尔比为1∶0.85-0.95，优选为1∶0.9。
该格式试剂的有机溶液中，溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,2-二溴乙烷或上述溶剂的任意组合，优选的溶剂是四氢呋喃。
第二步：1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷的合成。
将三乙胺和DMAP加入1-(3-甲氧基苯基)异丙醇的有机溶液中。甲基磺酸慢慢滴加到上述溶液中。反应在5-10℃下进行，搅拌直到反应完成，制得1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷。
1-(3-甲氧基苯基)异丙醇与甲基磺酸的摩尔比为1∶1.3-1.7，优选为1∶1.5。
1-(3-甲氧基苯基)异丙醇的有机溶液中，溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、吡啶、乙酸乙酯或上述溶剂的任意组合，优选的溶剂是二氯甲烷。
第三步：1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷的合成。
将1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷和氨解试剂加入高压釜中，反应在75-85℃下进行，搅拌直到反应完成，制得1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷。
1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷与氨甲醇的反应温度优选为80℃。
氨解试剂为氨的四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙酸乙酯、乙醇、水或上述溶剂的任意组合的溶液，优选的溶剂是氨的甲醇溶液。
第四步：3-(2-氨基丙基)苯酚的合成。
将1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷加入氢溴酸溶液中，反应完成后，反应混合物充分回流，制得3-(2-氨基丙基)苯酚。
1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷与氢溴酸的摩尔比为1∶9-11，优选为1∶10。
氢溴酸溶液为氢溴酸的冰醋酸溶液、水溶液或冰醋酸和水任意组合的溶液，优选氢溴酸的水溶液。
随后的实施例和对比实施例可以证明，本发明具有如下有益效果：
1)本发明的综合收率为57％以上，较现有35.6％的收率，具有显著的提升，大幅降低了现有药物生产成本。
2)本发明优化了制备工艺，极大地简化了反应过程和后处理过程，操作简单，大大降低了生产成本。
3)本发明避免了使用剧毒危险化学品，降低了生产危险，对环境更友好。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
本发明以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
本发明以下实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明以下实施例中所述的室温均值20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich),并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析或通过HPLC分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMD Chemicals))上进行的，用UV光(254nm)或硅胶上的碘显像，或TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸铈溶液一起加热。
实施例1
第一步：1-(3-甲氧基苯基)异丙醇的合成。
将间甲氧基溴苯(481mmol，90g)的四氢呋喃(400ml)溶液慢慢滴加到1,2-二溴乙烷(4ml)和镁屑(481mmol，11.7g)的乙醚(400ml)溶液中，反应混合物搅拌回流直到镁屑溶完。然后将环氧丙烷(433mmol，25.15g)在30℃下加入反应混合物中，反应在该温度下反应20分钟，然后温度升高到室温，并搅拌1小时。反应用氯化铵水溶液(600ml)淬灭，并用乙醚(2000ml)萃取，有机层依次用水和盐水洗，硫酸钠干燥，旋干并过洗脱柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得1-(3-甲氧基苯基)异丙醇(64.7g，收率：80.89％)，系油状物。
经检测，核磁谱图如下，可以确定该油状物为1-(3-甲氧基苯基)异丙醇。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.24-7.21(m,1H),6.80-6.76(m,3H),4.02-3.98(m,1H),3.80(s,3H),2.78-2.64(m,2H),1.25-1.20(m,3H)
第二步：1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷的合成。
将三乙胺(58.44g,578mmol)和DMAP(2.2g,18mmol)在5℃下加入1-(3-甲氧基苯基)异丙醇(60g，361mmol)的四氢呋喃(500ml)溶液中。5-10℃下甲基磺酸(52g，541mmol)40分钟内慢慢滴加到上述反应液中。反应在氮气保护下在5-10℃下反应8小时。反应混合物依次用水(3*150ml) 和盐水(1*100ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥后过滤旋干得1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷产品(86g，收率：97.5％)。
经检测，核磁谱图如下，可以确定产品为1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.24and 7.20(dd,1H),6.81-6.76(m,3H),4.87(m,1H),3.77(s,3H),2.96and 2.92(dd，1H),2.87and 2.84(dd,1H),2.54(s,3H),1.44(d,3H)。
第三步：1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷的合成。
将1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷(80g，327mmol)和氨的四氢呋喃溶液(800ml，4N)加入高压釜中，封好后在80℃下搅拌16小时。反应混合物旋干得1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷产品(50g，收率：92.4％)。
经质谱检测，MS(M+)：166，产品可确定为1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷。
第四步：3-(2-氨基丙基)苯酚的合成。
将1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷(50g，302mmol)加入氢溴酸水溶液(48％，500ml)，反应混合物回流4小时，反应混合物放置到室温然后旋干。剩余物溶于乙醇中并用活性炭脱色30min。过滤后旋干，用甲苯-乙醇体系重结晶后所得的盐用氨水(25％)调节pH值到9。反应混合物在室温下搅拌30分钟，水相用乙酸乙酯(3*300ml)萃取，合并有机层，硫酸钠干燥，过滤后旋干。所得粗品用乙酸乙酯重结晶得到固体产物(40g，收率：87.4％)。
经质谱检测，MS(M+)：152，可以确定固体产物为3-(2-氨基丙基)苯酚。
经测算，本实施例中，四步反应的总收率为63.7％。
实施例2
第一步：1-(3-甲氧基苯基)异丙醇的合成。
将间甲氧基溴苯(481mmol，90g)的乙醚(400ml)溶液慢慢滴加到1,2-二溴乙烷(4ml)和镁屑(481mmol，11.7g)的乙醚(400ml)溶液中，反应混合物搅拌回流直到镁屑溶完。然后环氧丙烷(457mmol，26.5g)在30℃下加入反应混合物中，反应在该温度下反应20分钟，然后温度升高到室温，并搅拌1小时。反应用氯化铵水溶液(600ml)淬灭，并用乙醚(2000ml)萃取，有机层依次用水和盐水洗，硫酸钠干燥，旋干并过洗脱柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得1-(3-甲氧基苯基)异丙醇(65.6g，收率：82％)，系油状物。
经核磁谱图检测，可以确定该油状物为1-(3-甲氧基苯基)异丙醇。
第二步：1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷的合成。
将三乙胺(58.44g,578mmol)和DMAP(2.2g,18mmol)在5℃下加入1-(3-甲氧基苯基)异丙醇(60g，361mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液中。5-10℃下甲基磺酸(45.1g，469.27mmol)40分钟内慢慢滴加到上述反应液中。反应在氮气保护下在5-10℃下反应8小时。反应混合物依次用水(3*150ml)和盐水(1*100ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥后过滤旋干得1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷产品(85g，收率：96.4％)。
经核磁谱图检测，可以确定产品为1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷。
第三步：1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷的合成。
将1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷(80g，327mmol)和氨的甲醇溶液(800ml，4N)加入高压釜中，封好后在75℃下搅拌16小时。反应混合物旋干得1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷产品(51g，收率：94.2％)。
经质谱检测，MS(M+)：166，可以确定产品为1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷。
第四步：3-(2-氨基丙基)苯酚的合成。
将1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷(50g，302mmol)加入氢溴酸的冰醋酸溶液(33％，650ml)，反应混合物回流4小时，反应混合物放置到室温然后旋干。剩余物溶于乙醇中并用活性炭脱色30min。过滤后旋干，用甲苯-乙醇体系重结晶后所得的盐用氨水(25％)调节pH值到9。反应混合物在室温下搅拌30分钟，水相用乙酸乙酯(3*300ml)萃取，合并有机层，硫酸钠干燥，过滤后旋干。所得粗品用乙酸乙酯重结晶得到固体产物(39g，收率：85.2％)。
经质谱检测，MS(M+)：152，可以确定固体产物为3-(2-氨基丙基)苯酚。
经测算，本实施例中，四步反应的总收率为63.4％。
实施例3
第一步：1-(3-甲氧基苯基)异丙醇的合成。
将间甲氧基溴苯(481mmol，90g)的1,2-二溴乙烷(400ml)溶液慢慢滴加到1,2-二溴乙烷(4ml)和镁屑(481mmol，11.7g)的乙醚(400ml)溶液中，反应混合物搅拌回流直到镁屑溶完。然后环氧丙烷(409mmol，23.8g)在30℃下加入反应混合物中，反应在该温度下反应20分钟，然后温度升高到室温，并搅拌1小时。反应用氯化铵水溶液(600ml)淬灭，并用乙醚(2000ml)萃取，有机层依次用水和盐水洗，硫酸钠干燥，旋干并过洗脱柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得1-(3-甲氧基苯基)异丙醇(64.1g，收率：80.1％)，系油状物。
经核磁谱图检测，可以确定该油状物为1-(3-甲氧基苯基)异丙醇。
第二步：1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷的合成。
将三乙胺(58.44g,578mmol)和DMAP(2.2g,18mmol)在5℃下加入1- (3-甲氧基苯基)异丙醇(60g，361mmol)的乙酸乙酯(500ml)溶液中。5-10℃下甲基磺酸(58.98g，613.66mmol)40分钟内慢慢滴加到上述反应液中。反应在氮气保护下在5-10℃下反应8小时。反应混合物依次用水(3*150ml)和盐水(1*100ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥后过滤旋干得1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷产品(87g，收率：98.6％)。
经核磁谱图检测，可以确定产品为1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷。
第三步：1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷的合成。
将1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷(80g，327mmol)和氨的乙醇溶液(800ml，4N)加入高压釜中，封好后在85℃下搅拌16小时。反应混合物旋干得1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷产品(50.5g，收率：93.3％)。
经质谱检测，MS(M+)：166，可以确定产品为1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷。
第四步：3-(2-氨基丙基)苯酚的合成。
将1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷(50g，302mmol)加入氢溴酸水溶液(48％，550ml)，反应混合物回流4小时，反应混合物放置到室温然后旋干。剩余物溶于乙醇中并用活性炭脱色30min。过滤后旋干，用甲苯-乙醇体系重结晶后所得的盐用氨水(25％)调节pH值到9。反应混合物在室温下搅拌30分钟，水相用乙酸乙酯(3*300ml)萃取，合并有机层，硫酸钠干燥，过滤后旋干。所得粗品用乙酸乙酯重结晶得到固体产物(40.5g，收率：88.5％)。
经质谱检测，MS(M+)：152，可以确定固体产物为3-(2-氨基丙基)苯酚。
经测算，本实施例中，四步反应的总收率为65.2％。
对比实施例
文献WO2009/68177 A1中报道的合成路线如下：
第一步：(E)-1-(3-羟基苯基)-2-硝基丙烯的合成。
将硝基乙烷(32ml，0.45mol)和醋酸氨(8g，0.1mol)加入到3-羟基苯甲醛(20g,0.16mol)和冰醋酸(40ml)的混合溶液中，反应在80℃下反应6小时，反应混合物倒入400ml水中，过滤得固体(E)-1-(3-羟基苯基)-2-硝基丙烯(23.68g，收率：81％)。
经质谱检测，MS(M+)：180，固体可确定为(E)-1-(3-羟基苯基)-2-硝基丙烯。
第二步：(E)-1-(3-苄氧基苯基)-2-硝基丙烯的合成。
将钠氢(5.29g，0.13mol，60％)加入到(E)-1-(3-羟基苯基)-2-硝基丙烯(23.68g，0.13mol)的N，N-二甲基甲酰胺(175ml)溶液中。混合液在室温下搅拌1小时，然后溴苄(15.72ml，0.13mol)加入反应液中，室温下搅拌24小时，溶剂减压旋干得(E)-1-(3-苄氧基苯基)-2-硝基丙烯中间体(26.46g，收率：74％)。
经质谱检测，MS(M+)：270，中间体可确定为(E)-1-(3-苄氧基苯基)-2-硝基丙烯。
第三步：(1R,S)-1-[3-(苄氧基)苯基l]-2-氨基丙烷的合成。
将(E)-1-(3-苄氧基苯基)-2-硝基丙烯(26.46g，0.1mol)的四氢呋喃(1L)溶液在0℃下慢慢滴加到四氢铝锂(12g，0.32mol)的四氢呋喃(180ml)溶液中。反应在室温下搅拌24小时。然后水(12ml)，氢氧化钠4N(12ml)水溶液和水(36ml)在0℃下依次加入反应液中，反应混合物搅拌几分钟后过滤，滤渣用乙酸乙酯(100ml)洗。滤液分层后，有机层用1N氢氧化钠水溶液碱化后依次用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。溶液减压旋干得白色固体(1R,S)-1-[3-(苄氧基)苯基l]-2-氨基丙烷(14.07g，收率60％)。
经质谱检测，MS(M+)：242，白色固体可确定为(1R,S)-1-[3-(苄氧基)苯基l]-2-氨基丙烷。
第四步：3-(2-氨基丙基)苯酚的合成。
将钯碳(1.4g，10％)加入中间体(15.2g，62.9mmol)的甲醇(150ml)溶液中，反应在1个大气压的氢气中搅拌8小时，过滤旋干得固体3-(2-氨基丙基)苯酚(9.5g，收率99％)。
经质谱检测，MS(M+)：152，固体可确定为3-(2-氨基丙基)苯酚。
经测算，本对比实施例中，四步反应的总收率为35.6％。