本发明涉及化学合成技术领域，尤其是一种4-氯-2-氟-苯丙酸的制备方法。
背景技术：
4-氯-2-氟-苯丙酸是重要的有机合成和医药中间体，被广泛应用于杀菌剂、ATX抑制剂、NHE3抑制剂和NMDA受体拮抗剂等各个方面。
经检索查阅文献，目前，对于4-氯-2-氟-苯丙酸合成的工艺流程主要包括以下几种：
(1)Musso,David L.等报道的以4-氯-2-氟苯酚为原料，与三氟甲磺酸酐、丙烯酸乙酯经过4步反应得到目标产物4-氯-2-氟-苯丙酸。
(2)专利文献号为WO2010025856、WO2001092239等报道的以4-氯-2-氟肉桂酸为原料，二氧化铂或钯为催化剂，通过氢气催化还原反应制4-氯-2-氟-苯丙酸。
但是，无论是上述的第一种合成路线，还是上述的第二种合成路线，其采用的原料价格昂贵，并且反应时间较长，生产成本较高，尤其都需要以二氧化铂或钯为催化剂，使得产品制备的成本较高；而且第一种合成路线还需要过柱纯化，得到的产品的产率较低，达不到2％。
由此可见，现有技术中的4-氯-2-氟-苯丙酸合成路线复杂，成本高、产率低、成本高。
技术实现要素：
为了解决现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供一种4-氯-2-氟-苯丙酸的制备方法。
具体是通过以下技术方案得以实现的：
4-氯-2-氟-苯丙酸合成路线如下：
其中，R1为Cl或Br；R2为甲基和/或乙基和/或苄基；(1)为卤代反应；(2)为亲核取代反应；(3)为水解脱羧反应。
该合成路线通过使用廉价易得的4-氯-2-氟甲苯为原料，经过卤代、亲核取代、水解脱羧三步反应制得目标产物4-氯-2-氟-苯丙酸，并且目标产物的总收率可达74％；并且在处理过程中，其中间体以及最终的产品经过萃取、减压蒸发、抽滤、重结晶等步骤就可以纯化，相对过柱纯化处理来说，其操作简单，容易实现工业化生产。
具体在上述的合成路线中，采用的步骤，具体包括：
以4-氯-2-氟甲苯为原料，经过卤代反应得到通式I的化合物，通式I的化合物经亲核取代反应得到通式II的化合物，通式II的化合物经水解脱羧得到目标产物4-氯-2-氟-苯丙酸；通式I为：其中，R1为Cl或Br；通式II为其中，R2为甲基和/或乙基和/或苄基。有效的缩短了目标产物的合成路线，降低了合成成本。
具体在卤代反应过程中，其采用的卤化试剂为NCS或NBS；卤代试剂与4-氯-2-氟甲苯的投料摩尔比为1～2:1。在该反应过程中，加入了引发剂和溶剂处理，其中引发剂为偶氮二异丁腈；溶剂为四氯化碳；引发剂与4-氯-2-氟甲苯的投料摩尔比为0.01～0.02:1。卤代反应的时间为6-12h。
在亲核取代反应中，其采用的亲核试剂为丙二酸二乙酯、丙二酸二甲酯或丙二酸二苄酯；亲核试剂与通式I的投料摩尔比为1～1.2:1；在该反应中，加入有碱和溶剂，碱为氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠或乙醇钠；溶剂为四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺；碱与4-氯-2-氟甲苯的投料摩尔比为1～2:1。亲核取代反应的时间为2-5h。
在水解脱羧反应中，其采用的溶剂为:乙醇、甲醇或异丙醇；碱为：氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液；酸为：浓盐酸；其具体的操作是：将通式II加入到单口瓶中、同时加入溶剂和碱，使得其回流反应2-4h；反应完毕后，减压蒸出溶剂、提杂、收集水相、加入酸、回流反应1.5-3h，反应完毕，冷却，萃取，干燥，减压蒸干溶剂，重结晶，即可。上述的碱与原料的投料摩尔比比为：3～9:1；酸与原料的投料比为：4～12:1。
通过以上方法合成4-氯-2-氟-苯丙酸的成本较低，收率较高。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式来对本发明的技术方案做进一步的限定，但要求保护的范围不仅局限于所作的描述。
对于在以下实施例中“滴加4-氯-2-氟苄溴(10.0g，44.7mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)”是指10g4-氯-2-氟苄溴溶解在50mL四氢呋喃中，形成的溶液后，再进行滴加。
实施例1
A.4-氯-2-氟苄溴的制备
在500mL茄形瓶中，将4-氯-2-氟甲苯(20.0g，138.3mmol)、NBS(24.6g，138.3mmol)、AIBN(0.3g，2.1mmol)溶于干燥的四氯化碳(200mL)中，回流反应8h。反应完毕，过滤，滤饼用二氯甲烷(60mL×3)洗涤，滤液加水(250mL)，二氯甲烷(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得4-氯-2-氟苄溴28.2g，收率为91.2％。
B.2-[(4-氯-2-氟)苄基]-1,3-丙二酸二乙酯的制备
在250mL三口瓶中，加入丙二酸二乙酯(7.2g，44.7mmol)和干燥的四氢呋喃(50ml)，降温至0℃，在氮气保护下分批次加入钠氢(1.6g，67.1mmol)，搅拌20min，滴加4-氯-2-氟苄溴(10.0g，44.7mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，滴加完毕，升至室温，反应2.5h。反应完毕，加水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得2-[(4-氯-2-氟)苄基]-1,3-丙二酸二乙酯12.2g，收率90.4％。
C.4-氯-2-氟-苯丙酸的制备
在250mL单口瓶中，加入2-[(4-氯-2-氟)苄基]-1,3-丙二酸二乙酯(10.0g，33.0mmol)、乙醇(30mL)和2.5mol/L的氢氧化钠水溶液(含NaOH 7.9g，198.2mmol)，回流反应4h。反应完毕，减压蒸除乙醇，乙醚(50mL×2)提杂，收集水相，加入浓盐酸(含HCl 9.6g，264.3mmol)，回流反应2h。反应完毕，冷却至室温，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，乙醇重结晶两次，即得4-氯-2-氟-苯丙酸5.9g，收率为88.3％。
1H-NMR(CDCl3):2.650-2.688(t,2H,)；2.924-2.961(t,2H)；7.043-7.076(q,2H)；7.135-7.176(t,1H)。
实施例2
A.4-氯-2-氟苄氯的制备
在250mL茄形瓶中，将4-氯-2-氟甲苯(10.0g，69.2mmol)、NCS(9.2g，69.2mmol)、AIBN(0.2g，1.0mmol)溶于干燥的四氯化碳(120mL)中，回流反应12h。反应完毕，过滤，滤饼用二氯甲烷(30mL×2)洗涤，滤液加水(150mL)，二氯甲烷(60mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得4-氯-2-氟苄氯11.0g，收率为89.1％。
B.2-[(4-氯-2-氟)苄基]-1,3-丙二酸二乙酯的制备
在250mL三口瓶中，加入丙二酸二乙酯(9.0g，55.9mmol)和干燥的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)，降温至0℃，分批次加入叔丁醇钾(6.3g，55.9mmol)，搅拌20min，滴加4-氯-2-氟苄氯(10.0g，55.9mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(50mL)，滴加完毕，升至室温，反应3.5h。反应完毕，加水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得2-[(4-氯-2-氟)苄基]-1,3-丙二酸二乙酯14.6g，收率86.6％。
C.4-氯-2-氟-苯丙酸的制备
在250mL单口瓶中，加入2-[(4-氯-2-氟)苄基]-1,3-丙二酸二乙酯(10.0g，33.0mmol)、甲醇(30mL)和2.5mol/L的氢氧化钠水溶液(含NaOH 7.9g，198.2mmol)，回流反应3h。反应完毕，减压蒸除甲醇，乙醚(50mL×2)提杂，收集水相，加入浓盐酸(含HCl 6.0g，165.2mmol)，回流反应3h。反应完毕，冷却至室温，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，乙醇重结晶两次，即得4-氯-2-氟-苯丙酸5.8g，收率为86.7％。
1H-NMR(CDCl3):2.650-2.688(t,2H,)；2.924-2.961(t,2H)；7.043-7.076(q,2H)；7.135-7.176(t,1H)。
实施例3
A.4-氯-2-氟苄溴的制备
在500mL茄形瓶中，将4-氯-2-氟甲苯(20.0g，138.3mmol)、NBS(24.6g，138.3mmol)、AIBN(0.3g，2.1mmol)溶于干燥的四氯化碳(200mL)中，回流反应6h。反应完毕，过滤，滤饼用二氯甲烷(60mL×3)洗涤，滤液加水(250mL)，二氯甲烷(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得4-氯-2-氟苄氯27.8g，收率为90.1％。
B.2-[(4-氯-2-氟)苄基]-1,3-丙二酸二乙酯的制备
在250mL三口瓶中，加入丙二酸二乙酯(7.2g，44.7mmol)和干燥的DMF(50ml)，降温至0℃，分批次加入叔丁醇钠(6.5g，67.1mmol)，搅拌20min，滴加4-氯-2-氟苄溴(10.0g，55.9mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，滴加完毕，升至室温，反应4h。反应完毕，加水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得2-[(4-氯-2-氟)苄基]-1,3-丙二酸二乙酯12.0g，收率88.7％。
C.4-氯-2-氟-苯丙酸的制备
在250mL单口瓶中，加入2-[(4-氯-2-氟)苄基]-1,3-丙二酸二乙酯(10.0g，33.0mmol)、异丙醇(30mL)和2.5mol/L的氢氧化钾水溶液(含KOH 11.1g，198.2mmol)，回流反应3h。反应完毕，减压蒸除异丙醇，乙醚(50mL×2)提杂，收集水相，加入浓盐酸(含HCl 4.8g，132.1mmol)，回流反应3h。反应完毕，冷却至室温，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，乙醇重结晶两次，即得4-氯-2-氟-苯丙酸5.7g，收率为85.6％。
1H-NMR(CDCl3):2.650-2.688(t,2H,)；2.924-2.961(t,2H)；7.043-7.076(q,2H)；7.135-7.176(t,1H)。
实施例4
A.4-氯-2-氟苄溴的制备
在500mL茄形瓶中，将4-氯-2-氟甲苯(20.0g，138.3mmol)、NBS(24.6g，138.3mmol)、AIBN(0.3g，2.1mmol)溶于干燥的四氯化碳(200mL)中，回流反应8h。反应完毕，过滤，滤饼用二氯甲烷(60mL×3)洗涤，滤液加水(250mL)，二氯甲烷(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得4-氯-2-氟苄溴28.7g，收率为92.8％。
B.2-[(4-氯-2-氟)苄基]-1,3-丙二酸二甲酯的制备
在250mL三口瓶中，加入丙二酸二甲酯(5.9g，44.7mmol)和干燥的四氢呋喃(50ml)，降温至0℃，分批次加入甲醇钠(3.6g，67.1mmol)，搅拌20min，滴加4-氯-2-氟苄溴(10.0g，44.7mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，滴加完毕，升至室温，反应5h。反应完毕，加水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得2-[(4-氯-2-氟)苄基]-1,3-丙二酸二甲酯11.0g，收率89.6％。
C.4-氯-2-氟-苯丙酸的制备
在250mL单口瓶中，加入2-[(4-氯-2-氟)苄基]-1,3-丙二酸二甲酯(10.0g，36.4mmol)、乙醇(30mL)和2.5mol/L的氢氧化锂水溶液(含LiOH 2.6g，109.2mmol)，回流反应4h。反应完毕，减压蒸除乙醇，乙醚(50mL×2)提杂，收集水相，加入浓盐酸(含HCl 10.6g，291.3mmol)，回流反应2h。反应完毕，冷却至室温，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，乙醇重结晶两次，即得4-氯-2-氟-苯丙酸6.4g，收率为87.4％。
1H-NMR(CDCl3):2.650-2.688(t,2H,)；2.924-2.961(t,2H)；7.043-7.076(q,2H)；7.135-7.176(t,1H)。
实施例5
A.4-氯-2-氟苄溴的制备
在500mL茄形瓶中，将4-氯-2-氟甲苯(20.0g，138.3mmol)、NBS(36.9g，207.5mmol)、AIBN(0.2g，1.4mmol)溶于干燥的四氯化碳(200mL)中，回流反应7h。反应完毕，过滤，滤饼用二氯甲烷(60mL×3)洗涤，滤液加水(250mL)，二氯甲烷(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得4-氯-2-氟苄溴25.2g，收率为81.5％。
B.2-[(4-氯-2-氟)苄基]-1,3-丙二酸二卞酯的制备
在250mL三口瓶中，加入丙二酸二卞酯(15.3g，53.7mmol)和干燥的四氢呋喃(50ml)，降温至0℃，分批次加入乙醇钠(6.1g，89.5mmol)，搅拌20min，滴加4-氯-2-氟苄溴(10.0g，44.7mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，滴加完毕，升至室温，反应5h。反应完毕，加水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得2-[(4-氯-2-氟)苄基]-1,3-丙二酸二卞酯16.9g，收率88.4％。
C.4-氯-2-氟-苯丙酸的制备
在250mL单口瓶中，加入2-[(4-氯-2-氟)苄基]-1,3-丙二酸二卞酯(10.0g，23.5mmol)、乙醇(30mL)和2.5mol/L的氢氧化钠水溶液(含NaOH 5.6g，140.9mmol)，回流反应3.5h。反应完毕，减压蒸除乙醇，乙醚(50mL×2)提杂，收集水相，加入浓盐酸(含HCl 6.9g，187.9mmol)，回流反应2h。反应完毕，冷却至室温，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，乙醇重结晶两次，即得4-氯-2-氟-苯丙酸4.2g，收率为88.1％。
1H-NMR(CDCl3):2.650-2.688(t,2H,)；2.924-2.961(t,2H)；7.043-7.076(q,2H)；7.135-7.176(t,1H)。
实施例6
A.4-氯-2-氟苄溴的制备
在500mL茄形瓶中，将4-氯-2-氟甲苯(20.0g，138.3mmol)、NBS(27.1g，152.2mmol)、AIBN(0.3g，2.1mmol)溶于干燥的四氯化碳(200mL)中，回流反应8h。反应完毕，过滤，滤饼用二氯甲烷(60mL×3)洗涤，滤液加水(250mL)，二氯甲烷(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得4-氯-2-氟苄溴27.6g，收率为89.2％。
B.2-[(4-氯-2-氟)苄基]-1,3-丙二酸二乙酯的制备
在250mL三口瓶中，加入丙二酸二乙酯(7.9g，49.2mmol)和干燥的四氢呋喃(50ml)，降温至0℃，在氮气保护下分批次加入钠氢(1.6g，67.1mmol)，搅拌20min，滴加4-氯-2-氟苄溴(10.0g，44.7mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，滴加完毕，升至室温，反应2h。反应完毕，加水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得2-[(4-氯-2-氟)苄基]-1,3-丙二酸二乙酯12.1g，收率89.3％。
C.4-氯-2-氟-苯丙酸的制备
在250mL单口瓶中，加入2-[(4-氯-2-氟)苄基]-1,3-丙二酸二乙酯(10.0g，33.0mmol)、甲醇(30mL)和2.5mol/L的氢氧化钾水溶液(含KOH 16.7g，297.3mmol)，回流反应2h。反应完毕，减压蒸除甲醇，乙醚(50mL×2)提杂，收集水相，加入浓盐酸(含HCl 7.2g，198.2mmol)，回流反应2h。反应完毕，冷却至室温，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，乙醇重结晶两次，即得4-氯-2-氟-苯丙酸5.8g，收率为86.8％。
1H-NMR(CDCl3):2.650-2.688(t,2H,)；2.924-2.961(t,2H)；7.043-7.076(q,2H)；7.135-7.176(t,1H)。
实施例7
A.4-氯-2-氟苄溴的制备
在250mL茄形瓶中，将4-氯-2-氟甲苯(10.0g，69.2mmol)、NBS(12.3g，69.2mmol)、AIBN(0.1g，0.8mmol)溶于干燥的四氯化碳(120mL)中，回流反应8h。反应完毕，过滤，滤饼用二氯甲烷(30mL×2)洗涤，滤液加水(150mL)，二氯甲烷(60mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得4-氯-2-氟苄溴14.3g，收率为92.4％。
B.2-[(4-氯-2-氟)苄基]-1,3-丙二酸二乙酯的制备
在250mL三口瓶中，加入丙二酸二乙酯(7.9g，49.2mmol)和干燥的四氢呋喃(50ml)，降温至0℃，在氮气保护下分批次加入钠氢(1.6g，67.1mmol)，搅拌20min，滴加4-氯-2-氟苄溴(10.0g，44.7mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，滴加完毕，升至室温，反应2.5h。反应完毕，加水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得2-[(4-氯-2-氟)苄基]-1,3-丙二酸二乙酯12.3g，收率90.9％。
C.4-氯-2-氟-苯丙酸的制备
在250mL单口瓶中，加入2-[(4-氯-2-氟)苄基]-1,3-丙二酸二乙酯(10.0g，33.0mmol)、乙醇(30mL)和2.5mol/L的氢氧化钠水溶液(含NaOH 10.6g，264.3mmol)，回流反应3h。反应完毕，减压蒸除乙醇，乙醚(50mL×2)提杂，收集水相，加入浓盐酸(含HCl 14.5g，396.4mmol)，回流反应1.5h。反应完毕，冷却至室温，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，乙醇重结晶两次，即得4-氯-2-氟-苯丙酸5.9g，收率为88.7％。
1H-NMR(CDCl3):2.650-2.688(t,2H,)；2.924-2.961(t,2H)；7.043-7.076(q,2H)；7.135-7.176(t,1H)。
本发明创造通过采用价廉易得的4-氯-2-氟甲苯为原料，经过卤代、亲核取代、水解脱羧三步反应制得目标产物4-氯-2-氟-苯丙酸，总收率可达74％，而上述实施例仅限于对本发明创造的技术方案做出解释和说明，并非是对本发明创造的技术方案的进一步的限定，本领域技术人员在此基础上做出的非突出的实质性特征和非显著进步的改进，均属于本发明创造的保护范围。