本发明属于医药化工领域，具体涉及一种2,4,5-三氟苯乙酸及其合成中间体2,4,5-三氟苯乙醇的制备方法。
背景技术：
2,4,5-三氟苯乙酸是制备降糖药西他列汀(Sitagliptin)的关键中间体，目前有关该化合物合成的研究有很多，总结来看，主要有以下几条合成路线：
路线一：以1,2,4-三氟卤代苯为原料，和丙二酸酯缩合，随后经过水解、脱羧，最后制得2,4,5-三氟苯乙酸(US2004068141)，具体如下所示：
该路线原料较不易得，原子经济性较差，不适合大规模生产。
路线二：以1,2,4-三氟卤代苯为原料，与烯丙基溴反应，再通过氧化切断双键，制得产物(US2004077901)。与路线一相似，该路线同样存在原料不易得，原子经济性较差的缺点，具体如下所示：
路线三：以1,2,4-三氟苯为原料，先进行氯甲基化反应，再在一定的压力和催化剂的作用下将氯甲基化产物与CO反应，制备2,4,5-三氟苯乙酸(CN101092345)：
该路线具有简洁、主原料成本较低、原子经济性较好的优点，但是高压CO的安全隐患以及毒性，和催化剂较昂贵的特点使其工业化具有一定的难度。
路线四：以1,2,4-三氟苯为原料，与乙酰氯先进行傅克酰基化反应，再进行Willgerodt-Kindler反应，最后水解制备2,4,5-三氟苯乙酸(CN101244994)。该路线应用的Willgerodt-Kindler反应需要引入硫试剂，会导致较严重的环保隐患，因此，该路线也不适宜大规模生产：
路线五：以1,2,4-三氟苯为原料，先进行氯甲基化反应，再与氰化钠发生亲核取代反应，最后水解，制得产物(CN1749232)：
该路线成本低、收率高，是目前工业生产普遍采用的方法，但是，显而易见，剧毒的氰化钠是这一工艺的隐患。
技术实现要素：
基于上述三氟苯乙酸生产制备中存在的问题，本发明的目的在于提供一种新的2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，该方法具有原料易得、反应温和易操作、成本低、环境友好以及无高毒试剂等优点。
本发明的工艺路线如下：
其中2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法具体包括以下步骤：
1.将1,2,4-三氟苯溶解于1,2-二卤代乙烷中，在路易斯酸催化剂的催化下发生傅克烷基化反应，制得2,4,5-三氟卤代乙苯；
2.将步骤1所得2,4,5-三氟卤代乙苯在碱性体系下水解，得到2,4,5-三氟苯乙醇；
3.将步骤2所得2,4,5-三氟苯乙醇溶解于溶剂中，在氧化剂作用下，氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸。
优选地，步骤1中所述1,2-二卤代乙烷包括1,2-二氯乙烷和1,2-二溴乙烷。
优选地，步骤1中所述1,2-二卤代乙烷既是溶剂又是反应物，用量按摩尔计为所述1,2,4-三氟苯的6-10倍。
优选地，步骤1中所述路易斯酸催化剂为AlCl3、FeCl3、BF3、ZnCl2或它们的溶剂合物，优选所述路易斯酸催化剂的用量按摩尔计为所述1,2,4-三氟苯的15％-25％，优选所述傅克烷基化反应的反应温度为25-140℃，优选反应时间为6-8小时。
优选地，在步骤1的傅克烷基化反应后，还包括将反应体系冷却、过滤、减压蒸馏除去1,2-二卤代乙烷的步骤。
优选地，步骤2包括首先将步骤1中所得产物加入至蒸馏水中，并加入碱以产生碱性环境的步骤，或者将步骤1中所得产物与碱溶液混合以产生碱性环境的步骤；优选所述碱性环境为强碱性环境，更优选加入碱液后的pH值为14以上；优选地，使用的碱包括NaOH、KOH；优选地，所述1,2,4-三氟苯与所述碱的摩尔比为1:1～1:4，所用蒸馏水的质量为1,2,3-三氟苯质量的8-12倍。
优选地，步骤2中的水解反应温度为0-50℃，优选反应时间为3-8小时。进一步地，在步骤2的水解反应后还包含萃取、洗涤、干燥、过滤、蒸馏除去溶剂的步骤。
优选地，步骤3中所使用的溶剂包括但不限于氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯。
优选地，步骤3中所使用的氧化剂包含MnO2、KMnO4，添加量优选按摩尔计为2,4,5-三氟苯乙醇的2-5倍。
优选地，步骤3的反应温度优选为使溶剂回流的温度，优选反应时间为5-8小时；进一步地，在步骤3的氧化反应后还包括用本领域惯用的方法纯化析晶、过滤和干燥的步骤。
与现有技术相比，本发明具有原料易得、反应条件温和、三废排放量较少，且不使用剧毒的氰化物、成本低廉、易于实现工业化生产的优点。
具体实施方式
以下实施例1-4为2,4,5-三氟氯代乙苯以及2,4,5-三氟苯乙醇的制备，实施例5-6为2,4,5-三氟溴代乙苯以及2,4,5-三氟苯乙醇的制备，实施例7-10为2,4,5-三氟苯乙酸的制备。
本发明使用的化学试剂均为常规市售，纯度为化学纯。
本发明使用的仪器为Agilent 5975E型质谱仪、Varian 400MR型核磁共振仪、Agilent LC1200型HPLC色谱仪。
实施例1
将2.8g AlCl3溶解于100g 1,2-二氯乙烷中，加热至回流，剧烈搅拌下将15g1,2,4-三氟苯滴加到反应体系中，继续在回流温度下反应6小时，冷却、过滤，在不高于50℃的温度下将滤液减压蒸馏，回收未反应的1,2-二氯乙烷，剩余的油状物不用分离，直接用于下步反应。
实施例2
将4.1g BF3·C2H5OC2H5溶解于100g 1,2-二氯乙烷中，加热至回流，剧烈搅拌下将15g 1,2,4-三氟苯滴加到反应体系中，继续在回流温度下反应8小时，冷却、过滤，在不高于50℃的温度下将滤液减压蒸馏，回收未反应的1,2-二氯乙烷，剩余的油状物不用分离，直接用于下步反应。
实施例3
将实施例1反应的油状产物加入到150ml蒸馏水中，加入4.0g NaOH，在30℃下搅拌6小时，反应结束后将反应体系分别用200ml的二氯甲烷萃取三次，分离有机层，将有机层用pH＝3左右的水洗涤(100ml×3)，并用硫酸镁干燥、过滤，常压下蒸馏出二氯甲烷并回收，剩余17.8克淡黄色油状物为2,4,5-三氟苯乙醇粗品，通过HPLC检测确定纯度为92％，两步收率89％。此粗品不需分离，可直接进行下步反应。
实施例4
将实施例2反应的油状产物加入到150ml蒸馏水中，加入4.0g NaOH，在30℃下搅拌6小时，反应结束后将反应体系分别用200ml的二氯甲烷萃取三次，分离有机层，将有机层用pH＝3左右的水洗涤(100ml×3)，并用硫酸镁干燥、过滤，常压下蒸馏出二氯甲烷并回收，剩余13.7g淡黄色油状物为2,4,5-三氟苯乙醇粗品，通过HPLC检测确定纯度为92％，两步收率77％。此粗品不需分离，可直接进行下步反应。
实施例5
将2.8g AlCl3溶解于200g 1,2-二溴乙烷中，加热至回流，剧烈搅拌下将15g1,2,4-三氟苯滴加到反应体系中，继续在回流温度下反应8小时，冷却、过滤，在不高于70℃的温度下将滤液减压蒸馏，回收未反应的1,2-二溴乙烷，剩余的油状物不用分离，直接用于下步反应。
实施例6
将实施例5中所得的油状产物加入到150ml蒸馏水中，加入4.0g NaOH，在0℃下搅拌3.5小时，反应结束后将反应体系分别用200ml二氯甲烷萃取三次，分离出有机层，将有机层用pH＝3左右的水洗涤(100ml×3)，并用硫酸镁干燥、过滤，常压下蒸馏出二氯甲烷并回收，剩余15.8g淡黄色油状物为2,4,5-三氟苯乙醇粗品，通过HPLC检测确定纯度93％，两步收率80％。此粗品不需分离，可直接进行下步反应。
实施例7
将实施例3中所得油状产物溶解于200ml氯仿中，加热至回流，剧烈搅拌，分批加入新鲜的二氧化锰固体26.0g，反应7小时后降温，过滤，将滤液加入300ml 5％的NaOH水溶液中，于80℃搅拌3小时，将三氟苯乙酸转变为相应的钠盐并溶解于水中，冷却，静置分层，分离出有机层并回收溶剂，将水层用浓盐酸调pH至2，冷却至0℃保温1.5小时，将三氟苯乙酸钠转变为其游离酸后结晶，过滤、干燥，得17.0g 2,4,5-三氟苯乙酸，收率为79％(以1,2,4-三氟苯计)，通过HPLC确定纯度为99.4％。2,4,5-三氟苯乙酸的结构确认数据为：MS(FAB，m/z:191.1(M++1)；1H NMR(400Mz,CDCl3+D2O)：3.6(s,2H)，7.41-7.52(m,2H),12.7(bs,1H)。
实施例8
将实施例3中所得的油状产物溶解于200ml氯仿中，加热至回流，剧烈搅拌，分批加入45.0g KMnO4固体，反应8小时后降温，过滤，滤液加入300ml5％的NaOH溶液中，在80℃搅拌3小时，将三氟苯乙酸转变为相应的钠盐并溶解于水中，冷却，静置分层后分离出有机层并回收，将水层冷却至0℃并保温1.5小时，将三氟苯乙酸钠转变为其游离酸后结晶，过滤、干燥，得15.9g 2,4,5-三氟苯乙酸，收率74％(以1,2,4-三氟苯计)，通过HPLC确定纯度为纯度99.1％。2,4,5-三氟乙酸的结构确认数据为：MS(FAB，m/z:191.1(M++1)；1H NMR(400Mz,CDCl3+D2O)：3.6(s,2H)，7.41-7.52(m,2H),12.7(bs,1H)。
实施例9
将实施例4中所得的油状产物溶解于200ml氯仿中，加热至回流，剧烈搅拌，分批加入42.0g KMnO4固体，反应5小时后降温，过滤，滤液加入300ml5％的NaOH溶液中，在80℃搅拌3小时，将三氟苯乙酸转变为相应的钠盐并溶解于水中，冷却，静置分层后分离出有机层并回收，将水层冷却至0℃并保温1.5小时，将三氟苯乙酸钠转变为其游离酸后结晶、过滤、干燥，得15.1g 2,4,5-三氟苯乙酸，收率70％(以1,2,4-三氟苯计)，通过HPLC确定纯度为纯度99.2％。2,4,5-三氟乙酸的结构确认数据为：MS(FAB，m/z:191.1(M++1)；1H NMR(400Mz,CDCl3+D2O)：3.6(s,2H)，7.41-7.52(m,2H),12.7(bs,1H)。
实施例10
将实施例6中所得的油状产物参照实施例9的方法进一步氧化为2,4,5-三氟苯乙酸，收率72％(以1,2,4-三氟苯计)，通过HPLC确定纯度为纯度99.1％。2,4,5-三氟乙酸的结构确认数据为：MS(FAB，m/z:191.1(M++1)；1H NMR(400Mz,CDCl3+D2O)：3.6(s,2H)，7.41-7.52(m,2H),12.7(bs,1H)。