本发明涉及一种吡啶化合物及其制备方法，尤其是一种6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮及其制备方法。
背景技术：
吡啶类化合物是目前杂环化合物中开发应用范围最广的品种之一，作为一种重要的精细化工原料，其衍生物主要有烷基吡啶、卤代吡啶、氨基吡啶、溴吡啶、甲基吡啶、碘吡啶、氯吡啶、硝基吡啶、羟基吡啶、苄基吡啶、乙基吡啶、氰基吡啶、氟吡啶、二氢吡啶等。
现阶段，嘧啶化合物在医药领域的主要应用包括：(1)抗癌药物。(2)抗艾滋病药物。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮的制备方法。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮的应用。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮，其结构式为(Ⅰ)所示，
优选的，上述6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮，核磁共振氢谱数据为：2.580(b，1H)，4.066-4.056(d,2H),6.453-6.433(dd,1H),6.587-6.564(d,1H),7.194-7.173(t,2H),7.505-7.404(m,4H)。
上述6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮的制备方法，以2-羧基-6-酮吡啶为起始原料，通过3步反应得到目标化合物，具体步骤如下：
(1)化合物1 2-羧基-6-酮吡啶进行脂化反应得到化合物2；
(2)化合物2进行偶联反应得到化合物3；
(3)化合物3应用NaBH4还原得到目标化合物4；其中，
上述6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮的制备方法中的中间产物化合物3，其结构式为(Ⅱ)所示，
上述6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮的制备方法的具体反应方程式如下：
上述6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮在制备治疗或预防贫血症药物方面的应用。
本发明的有益效果是：
上述6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮是制备PHD2(prolyl hydroxylase domain-containing protein 2)的抑制剂的重要的中间体，制备治疗或预防贫血症药物非常重要的组成部分，在预防和治疗贫血疾病中具有广泛的应用前景；其制备方法原料便宜易得，合成方法简单，是一种合成6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮的全新方法，适合规模化工业生产的需要。
附图说明
图1为6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮的HNMR谱图。其氢谱数据为：2.580(b，1H)，4.066-4.056(d,2H),6.453-6.433(dd,1H),6.587-6.564(d,1H),7.194-7.173(t,2H),7.505-7.404(m,4H)。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。
实施例1
6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮的制备方法，具体步骤如下：
(1)T＝18℃，将10.3g化合物1 2-羧基-6-酮吡啶和160mL甲醇加入到250mL三口瓶中，开启搅拌(体系浑浊)，向体系中慢慢加入9mL浓硫酸，加料结束后体系升温至32℃，此时体系中仍有少量固体未溶解，加热回流反应。5.5h后，T＝77℃，TLC检测(DCM:MeOH＝1：1加一滴冰乙酸)反应完全，无原料剩余。体系降温，水泵，55℃浓缩至出馏分很慢时，向体系中分批加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液，再加入18g碳酸氢钠，调解体系pH至7-8，体系用DCM(50mL*3)萃取，合并有机相，有机相再用100mL饱和食盐水洗涤一次，水泵，45℃浓缩得5.8g淡黄色固体(化合物2)。
(2)依次将2.5g化合物2,6.0g苯硼酸，6.0g无水醋酸铜，2.5g 4A分子筛，40mL1,2-二氯乙烷和5.1g吡啶，加入到100mL单口瓶中，氧气置换三次，55℃反应17h。17h后，T＝55℃，TLC检测(DCM:MeOH＝50：1)基本反应完全，送LC-MS(10-100-0)原料剩余3.6％。体系降温与0100-240体系合并处理，向体系中加入40mL水和40mL DCM，搅拌20min再经硅藻土过滤，滤饼用20mL DCM洗涤，滤液分液，水相用DCM(25mL*2)萃取两次，合并有机相，浓缩得7.3g粗品，经柱层析纯化得PE:EA＝1：1出前交叉0.7g淡黄色液体(化合物3)。
(3)将2.7g化合物3溶于50mL甲醇中，将3.0g硼氢化钠分批加入到体系中，体系产生气体，加气球使体系密闭，室温反应15h。15h后，T＝25℃，送LC-MS(10-100-0)0100-261-16反应完全，制备TLC(EA:MeOH＝20：1)送核磁0100-260-20CDCl3(0.7g体系)，LC-MS确认为目标产物，见图1。向体系中加入30mL水和50mL EA，难分层，加入20mL饱和食盐水，水相再用EA(20mL*2)萃取两次，合并有迹象，有机相再用30mL饱和食盐水洗涤一次，浓缩(45℃，水泵)，经柱层析纯化(纯EA)得0.1g类白色固体。
上述具体反应方程式如下：
应用试验例
实验选用大鼠40只，饲低铁基础饲料，耗空3周，制作贫血动物模型，经尾静脉取血，测定血红蛋白含量，当血红蛋白含量低于100g/L时，按血红蛋白含量将大鼠随机分为缺铁对照组及本发明实施例1组，每组20只，连续给药4周。缺铁对照组采用饲低铁基础饲料，灌胃2.0ml去离子水；本发明实施例1组采用饲低铁基础饲料，分别每日灌胃给予本发明实施例1中目标化合物(6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮)20mg/kg。实验结束时，用乙醚麻醉大鼠，经腹主动脉取血后，摘取肝脏和脾脏，置-30℃冰箱备用。
血红蛋白采用氰化高铁法测定血红蛋白含量，用10μl定量毛细管取大鼠尾血，放入盛有2.5ml高铁氰化钾试剂的塑料管中，充分振荡，使血完全溶出，避光放置15min后，用血红蛋白仪测定，同时测定血红蛋白标准和基准物质。红细胞压积HCT用9μl定量毛细管取血，将一端用橡皮泥封住，采用红细胞压积测定仪测定，2min后读取结果，同时测定参考基准血样。红细胞游离原卟啉FEP将全血滴在专用滤纸上，待干燥后存入4℃冰箱备用(时间不超过2个月)。测定时，用打孔器将带有血滴的滤纸打入玻璃试管中，加入2％硅藻土溶液，放入4℃冰箱过夜洗脱，加入乙酸乙酯∶冰醋酸(4:1)混合液萃取，离心10min，取上清液加入0.5mol/L盐酸，振荡离心，取下层液体用荧光分光光度计测定。肝、脾脏组织中铁取约0.2g组织放入经盐酸干燥清洁的玻璃试管中，加入硝酸∶高氯酸(4:1)混合酸2ml，消化后，用去离子水定容至5ml或10ml，采用火焰原子化法测定组织中铁含量，每次测定用牛肝粉(美国国家标准局NBS1577a)作为质控物质。
结果判定方法：本发明实施例1组大鼠的血红蛋白含量、红细胞压积、FEP、肝脏和脾脏铁含量中任何2项指标优于缺铁对照组，即FEP低于缺铁对照组，可判定该受试物具有改善大鼠贫血的作用。统计学处理采用t检验对数据进行比较，检验水准α＝0.05。
实验结果：各组大鼠血红蛋白含量Hb、红细胞压积HCT、红细胞FEP含量比较实验前各组大鼠的Hb含量、红细胞压积、红细胞FEP含量差异无统计学意义，实验后本发明药物实施例1组大鼠的Hb含量、红细胞压积均显著高于缺铁对照组，红细胞FEP含量显著低于缺铁对照组，见表1。
表1各组大鼠血红蛋白含量、红细胞压积、红细胞FEP含量的比较
上述参照具体实施方式对该6-羟甲基-1-苯基吡啶-2-酮及其制备方法与应用进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。