本发明涉及医药领域，尤其涉及阿戈美拉汀的制备方法。
背景技术：
阿戈美拉汀具有双重特性，其一方面是褪黑激素能系统受体的激动剂，另一方面，其又是5-HT2C受体的拮抗剂。这些性质使其具有中枢神经系统活性，并且更尤其是使其具有治疗重症抑郁、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管病状、消化系统病状、由于时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖的活性。
现有技术中公开了较多的合成方法，起始原料主要有7-甲氧基-1-四氢萘酮、(7-甲氧基-1-萘基)乙腈、(7-甲氧基-1-萘基)乙醇等，如专利说明书EP0447285描述了由7-甲氧基-1-四氢萘酮开始经八个步骤来制备阿戈美拉汀，再如在专利说明书EP1564202中，申请人开发了一种有效得多的和可工业化的合成途径，其仅有四个步骤。这些工艺公开了阿戈美拉汀的重要前体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺，但这些工艺需要芳构化，以工业观点而言该步骤总是成为问题。
CN105793224公开了一种阿戈美拉汀的合成方法，这种方法从7-甲氧基-萘-2-醇起始，这种新的原料具有简单和可容易地以较低成本大量获得该原料的优点，7-甲氧基-萘-2-醇还具有以下优势：其结构内具有萘环系统，这避免了在合成中芳构化步骤的引入。该专利提供了一系列磺酸酯中间体，如4-甲基苯磺酸1-(氰基甲基)-7-甲氧基萘-2-基酯。
CN105793224中的工艺步骤较多，比如先通过还原脱去磺酸酯基(实际上实施例仅证实了使用H2、硼氢化钠进行还原)，再将萘环1位上的侧链转化为胺，而且后处理复杂，通常需要多次硅胶柱色谱纯化，总收率不高。另经检索，目前关于制备阿戈美拉汀的文献中，还原氰基时均使用催化氢化或金属复氧化物还原法(CN105793224中还原氰基的方法亦为传统思路)。催化氢化通常需要使用高压氢气，金属复氧化物如氢化铝锂过于活泼，还原时放热，导致杂质产生。
技术实现要素：
本发明旨在克服现有技术的缺陷，提供一种全新的合成阿戈美拉汀的方法。
本发明的阿戈美拉汀制备方法，包括将4-甲基苯磺酸1-(氰基甲基)-7-甲氧基萘-2-基酯直接还原为2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(下称原料A)，然后进一步转化为阿戈美拉汀。
优选地，所述还原反应使用的还原剂为硼烷衍生物即取代的硼烷，如一个或两个烷氧基取代的硼烷，所述烷氧基可为C1-C4的烷氧基，如甲氧基或乙氧基，作为示例，本发明的还原剂为二甲氧基硼烷BH(OCH3)2或二乙氧基硼烷BH(OC2H5)2。此处的烷氧基硼烷，可为直接形式(预制后直接投料参与还原反应)，也可为间接形式(通过在还原反应的体系中临时生成后再参与还原反应)，如将乙硼烷通入原料A的甲醇溶液中，而不必预制二甲氧基硼烷溶液。
优选地，所述还原反应使用过渡金属的盐作为催化剂，如镍盐或铂盐，可为氯化镍，氯化镍可以NiCl2·6H2O的形式提供。
优选地，所述还原剂与所述原料A的摩尔比为10-20:1，如15:1。
优选地，所述还原反应的温度为10-60℃，如30-50℃。
优选地，所述催化剂与所述原料A的摩尔比为1-3:1，更优选为1:1。
优选地，所述还原反应的时间为0.5-1.5小时，如1小时。
优选地，所述还原反应包括后处理，所述后处理包括使2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺成盐析晶，如成盐酸盐或硝酸盐。作为示例，可加入盐酸或硝酸的水溶液使其盐直接析出，析出温度可为低温，如0℃，析出时间可视析出速度而定，可为1-2h。
优选地，所述转化为阿戈美拉汀的操作包括将2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺或其盐进行乙酰化，此处的乙酰化包括直接乙酰化，也包括进行一系列化学修饰后再乙酰化得到阿戈美拉汀。乙酰化可采用如EP0447285常规的方法，再如，将2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐在碱(如醋酸钠)存在下和乙酸酐反应。
本发明的有益效果在于：
1、本发明另辟蹊径，通过直接还原，一步将原料转化为了阿戈美拉汀前体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺，大大简化了实验操作，提高了反应收率和产物纯度；
2、本发明还优化了还原剂、还原温度等反应条件，进一步优化了反应收率和产物纯度；
3、本发明还探索出了非常简便的后处理方法，阿戈美拉汀前体通过成盐析晶即可，得到的盐可直接转化为阿戈美拉汀，整个过程无需复杂、昂贵的色谱纯化。
具体实施方式
为了更好地说明本发明及其所取得的效果，下面将结合具体实施例来做进一步说明，但本发明的范围并非局限于实施例的具体方案。
2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐的制备：
实施例1：
向含100mmol二甲氧基硼烷的甲醇溶液(100mL)中，加入10mmol的NiCl2·6H2O，再加入4-甲基苯磺酸1-(氰基甲基)-7-甲氧基萘-2-基酯10mmol，控制温度为50℃，搅拌反应1h；浓缩后，降至室温，加入1mol/L的盐酸200mL，冷却至0℃，搅拌1h，析得固体2.237g，经检测为2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐，纯度85％，摩尔收率80％。
MS：m/z 202(M+1)
1HNMR(DMSO-d6)δ：8.09(s，1H)，7.98(d，1H)，7.79(d，1H)，7.63(d，1H)，7.48(d，1H)，7.42(d，1H)，7.28(dd，1H)，4.06(s，1H)，3.55(dd，1H)，3.15(dd，1H)。
实施例2：
向含100mmol二乙氧基硼烷的甲醇溶液(100mL)中，加入10mmol的NiCl2·6H2O，再加入4-甲基苯磺酸1-(氰基甲基)-7-甲氧基萘-2-基酯10mmol，控制温度为50℃，搅拌反应1h；浓缩后，降至室温，加入1mol/L的盐酸200mL，冷却至0℃，搅拌1h，析得固体2.377g，经检测为2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐(MS、1HNMR数据基本同实施例1)，纯度90％，摩尔收率90％。
实施例3：
向含150mmol二乙氧基硼烷的甲醇溶液(100mL)中，加入10mmol的NiCl2·6H2O，再加入4-甲基苯磺酸1-(氰基甲基)-7-甲氧基萘-2-基酯10mmol，控制温度为50℃，搅拌反应1h；浓缩后，降至室温，加入1mol/L的盐酸200mL，冷却至0℃，搅拌1h，析得固体2.377g，经检测为2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐(MS、1HNMR数据基本同实施例1)，纯度95％，摩尔收率95％。
实施例4：
向含200mmol二乙氧基硼烷的甲醇溶液(100mL)中，加入10mmol的NiCl2·6H2O，再加入4-甲基苯磺酸1-(氰基甲基)-7-甲氧基萘-2-基酯10mmol，控制温度为50℃，搅拌反应1h；浓缩后，降至室温，加入1mol/L的盐酸200mL，冷却至0℃，搅拌1h，析得固体2.485g，经检测为2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐(MS、1HNMR数据基本同实施例1)，纯度92％，摩尔收率88％。
实施例5：
向含200mmol二乙氧基硼烷的甲醇溶液(100mL)中，加入10mmol的NiCl2·6H2O，再加入4-甲基苯磺酸1-(氰基甲基)-7-甲氧基萘-2-基酯10mmol，控制温度为30℃，搅拌反应1h；浓缩后，降至室温，加入1mol/L的盐酸200mL，冷却至0℃，搅拌1h，析得固体2.377g，经检测为2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐(MS、1HNMR数据基本同实施例1)，纯度92％，摩尔收率92％。
阿戈美拉汀的制备：
将实施例5所得的2.377g 2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐固体、20mmol的乙酸钠溶于50mL的乙醇中，加入11mmol乙酸酐，回流1h，冷却反应液，加入100mL水，乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，滤液减压浓缩得固体，加入甲苯∶正己烷体积比为2∶1的混合溶剂重结晶，得阿戈美拉汀晶体2.132g，纯度99.6％，摩尔收率95％。
对比例：
向含100mmol二甲胺硼烷的甲醇溶液(100mL)中，加入10mmol的NiCl2·6H2O，再加入4-甲基苯磺酸1-(氰基甲基)-7-甲氧基萘-2-基酯10mmol，控制温度为50℃，搅拌反应1h；浓缩后，降至室温，加入1mol/L的盐酸200mL，冷却至0℃，搅拌1h，未见固体析出，检测浓缩前后的反应产物混合液亦未见2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺或其盐酸盐。