本发明涉及一种大麻二酚的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
大麻二酚别名左旋-反式-大麻二酚，英文名为(-)-Cannabidiol，是非常有市场价值的原料药，该化合物结构式为：
目前大麻二酚主要被应用于保护神经，抗痉挛，抗炎和抗焦虑等作用。2015年英国GW生物制药公司宣布：更新其纯大麻二酚用于难治性儿童癫痫病的临床试验资料，2014年此药已取得美国FDA罕见病药和快通道审批的认可，用于治疗婴儿严重肌阵挛性癫痫，这使得此药物的市场前景变得更加广泛。廉价、高效和操作简便，适合于工业化生产的合成工艺，对于大麻二酚的应用也将有很大的推动作用。
US20090036523A1以橄榄醇作为起始原料，用对甲苯磺酸催化，一步法获得目标产物，具体如下为：
但该反应体系复杂，有较多异构体和二聚体，后处理麻烦，需要柱层析纯化且收率较低，只有24％，不宜于放大生产。
WO2006053766A1则利用氯化锌催化进行目标产品的合成。该文献报道了一种不过柱纯化获得产品的工艺，但产品纯度只有97.1％，收率只有22％。我们对该文献进行了重复试验发现反应过程最大单杂为二聚体，达到20％以上，该杂质需要3次以上结晶才能降至0.1％以内(达到原料药指标要求)。最后获得合格原料药时总收率仅有13％，工艺成本较高。
US20100298579A1以2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸甲酯为起始原料，用三氟化硼乙醚催化，制备出偶联的甲酯中间体(I)，该反应纯度比一步法稍高，异构体和二聚体也明显比一步法少。但偶联后甲酯中间体经过酸碱处理后纯度依然只有约75％的纯度，加之该化合物的熔点可能较低，无法结晶(中间体I未见熔点报道，即使将过柱获得纯度达98％的中间体I进行结晶，最终也无法析成固体)。甲酯中间体I无法通过常规方法进行重结晶纯化，从而无法达到作为原料药的关键中间体的化学纯度和单杂指标要求。
除了以上两种化学合成方法之外，还有部分文献报道用生物提取的方法得到大麻二酚，但是此类方法步骤较为繁琐，工业化生产局限性太大。
技术实现要素：
本发明的目的在于解决上述的技术问题，提供一种大麻二酚的合成方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
一种大麻二酚的合成方法，其反应式如下所示，
包括如下步骤：
S1，以2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸甲酯为原料，在氢氧化钾作用下与N,N-二烷基醇胺发生酯交换反应得到中间体一；所述中间体一中n＝1～8，所述R为甲基、乙基、丙基及丁基中的任意一种；
S2，将S1制得的中间体一与(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇进行偶联反应制备得到中间体二；中间体二中n＝1～8，所述R为甲基、乙基、丙基及丁基中的任意一种；
S3，将制得的中间体二在氢氧化钠作用下高温水解脱羧，最终制得大麻二酚。
优选地，所述S1包括如下步骤：
S11、以2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸甲酯为原料与N,N-二烷基醇胺，在氢氧化钾作用下，通过氮气保护进行反应；
S12、通过加入酸溶液，调节溶液pH至酸性，进行首次萃取；
S13、通过加入碱进行调节溶液pH至碱性，进行再次萃取；
S14、水洗、干燥，进行减压浓缩得到中间体一。
优选地，所述S12中调节溶液pH为2-3。
优选地，所述S12中调节溶液pH为10。
优选地，所述S13中通过添加碱性固体调节pH。
优选地，所述S13中通过添加碱性固体为水相碳酸钠固体。当然，调节碱性碱固体或溶液均可以，加入固体是为避免调碱用水量太大，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾这些常规碱都可以。
优选地，所述S2包括如下步骤：
S21，中间体一与(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇在无水氯化锌催化下发生缩合反应；
S22，反应结束后加入酸，通过酸碱萃取的方法纯化制得纯度至少为90％的可重结晶的中间体二的粗品；
S23，中间体二的粗品通过溶剂重结晶合成高纯度的原料药关键中间体二。
优选地，所述S22中酸为盐酸，硫酸，醋酸，草酸以及柠檬酸中的任意一种。
优选地，所示S23中的溶剂为石油醚，正戊烷，正己烷以及正庚烷中的任意一种。
优选地，以上所述方法制得的所述大麻二酚的纯度为99.88％—99.98％。
本发明的有益效果：本发明方法中的原料及试剂价格低廉、商业易得，通过酯交换，偶联，脱羧三步反应可获得高质量的大麻二酚。该工艺虽然步骤增至3步，但每一步的中间体都可以通过重结晶纯化，单杂均可达到原料药中间体指标，最后制得的合格纯度原料药时总产率最高可达35～40％，工艺明显提高，其具有很好的工业应用前景。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本发明中所采用实施例中在调节pH时，本申请中采用的为碳酸钠，但并不局限于此，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾这些常规碱都可以。其他调节性辅助试剂，也均可以采用其他常规的进行替换。
实施例一
中间体一的制备：
首先，将119g的2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸甲酯和89g的N,N-二甲基乙醇胺加入250mL三口烧瓶中，搅拌下加入30.8g的氢氧化钾，氮气保护，升温至130℃搅拌反应4小时。将反应液降温至30℃以下，用1N盐酸水溶液调pH至2～3，加入正庚烷(250mL×2)萃取，水相碳酸钠固体调节pH至10，加入正庚烷(250mL×2)萃取，水洗(150mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干之后加入4v/m的正庚烷重结晶，干燥之后得到103g，收率70％，HPLC纯度99.84％。
中间体二的制备：
将100g上述酯交换纯品和800mL的二氯甲烷加入2000mL三口烧瓶中，搅拌下加入50.8g的氯化锌，8g的水，25℃搅拌0.5小时，滴加46.4g的(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，体系基本不放热，滴加完毕后保温搅拌24h。将反应液降温至10℃以下，用1N盐酸水溶液调pH至2～3，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水相碳酸钠固体调节pH至10，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水洗(300mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品。粗品加入4v/m的正庚烷40℃加热溶解，降温至-5～5℃保温析晶16小时，抽滤，干燥之后得到60.2g的白色固体，收率46％，HPLC纯度99.98％。
大麻二酚的合成：
将50g上述偶联产品和250mL甲醇加入1000mL三口烧瓶中，氮气保护下，加入5v/m的3N氢氧化钠水溶液，升温至95℃保温反应8小时，降温至25℃以内，加入正庚烷(200mL*2)萃取，合并有机相用100mL饱和氯化钠洗一次，减压浓缩至干，加入4v/m的正庚烷重结晶，-5～5℃保温析晶16小时，抽滤，干燥之后得到33.7g的白色固体，收率92％，HPLC纯度99.93％。
实施例二
中间体一的制备：
将119g的2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸甲酯和234g的N,N-二甲基丁醇胺加入500mL三口烧瓶中，搅拌下加入33.6g的氢氧化钾，氮气保护，升温至130℃搅拌反应4小时。将反应液降温至30℃以下，用1N盐酸水溶液调pH至2～3，加入正庚烷(250mL×2)萃取，水相碳酸钠固体调节pH至10，加入正庚烷(250mL×2)萃取，水洗(150mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干之后加入4v/m的正庚烷重结晶，干燥之后得到134.1g，收率83％，HPLC纯度99.97％。
中间体二的制备：
将100g上述酯交换纯品和800mL的二氯甲烷加入2000mL三口烧瓶中，搅拌下加入46.4g的氯化锌，7.3g的水，25℃搅拌0.5小时，滴加42.4g的(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，体系基本不放热，滴加完毕后保温搅拌24h。将反应液降温至10℃以下，用1N硫酸水溶液调pH至2～3，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水相碳酸钠固体调节pH至10，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水洗(300mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品。粗品加入4v/m的石油醚40℃加热溶解，降温至-5～5℃保温析晶16小时，抽滤，干燥之后得到53.5g的白色固体，收率42％，HPLC纯度99.98％。
大麻二酚的合成：
将50g上述偶联产品和250mL甲醇加入1000mL三口烧瓶中，氮气保护下，加入5v/m的3N氢氧化钠水溶液，升温至95℃保温反应8小时，降温至25℃以内，加入正庚烷(200mL*2)萃取，合并有机相用100mL饱和氯化钠洗一次，减压浓缩至干，加入4v/m的正庚烷重结晶，-5～5℃保温析晶16小时，抽滤，干燥之后得到31.3g的白色固体，收率91％，HPLC纯度99.95％。
实施例三：
中间体一的制备：
将119g的2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸甲酯和145g的N,N-二甲基己醇胺加入250mL三口烧瓶中，搅拌下加入30.8g的氢氧化钾，氮气保护，升温至130℃搅拌反应4小时。将反应液降温至30℃以下，用1N盐酸水溶液调pH至2～3，加入正庚烷(250mL×2)萃取，水相碳酸钠固体调节pH至10，加入正庚烷(250mL×2)萃取，水洗(150mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干之后加入4v/m的正庚烷重结晶，干燥之后得到142.2g，收率81％，HPLC纯度99.75％。
中间体二的制备：
将100g上述酯交换纯品和800mL的二氯甲烷加入2000mL三口烧瓶中，搅拌下加入43.8g的氯化锌，6.9g的水，25℃搅拌0.5小时，滴加40g的(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，体系基本不放热，滴加完毕后保温搅拌24h。将反应液降温至10℃以下，用1N硫酸水溶液调pH至2～3，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水相碳酸钠固体调节pH至10，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水洗(300mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品。粗品加入4v/m的正己烷40℃加热溶解，降温至-5～5℃保温析晶16小时，抽滤，干燥之后得到58.5g的白色固体，收率47％，HPLC纯度99.91％。
大麻二酚的合成：
将50g上述偶联产品和250mL甲醇加入1000mL三口烧瓶中，氮气保护下，加入5v/m的3N氢氧化钠水溶液，升温至90℃保温反应4小时，降温至25℃以内，加入正庚烷(200mL*2)萃取，合并有机相用100mL饱和氯化钠洗一次，减压浓缩至干，加入4v/m的正庚烷重结晶，-5～5℃保温析晶16小时，抽滤，干燥之后得到30.4g的白色固体，收率94％，HPLC纯度99.88％。
实施例四：
中间体一的制备：
将119g的2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸甲酯和145.3g的N,N-二丙基乙醇胺加入250mL三口烧瓶中，搅拌下加入30.8g的氢氧化钾，氮气保护，升温至130℃搅拌反应4小时。将反应液降温至30℃以下，用1N盐酸水溶液调pH至2～3，加入正庚烷(250mL×2)萃取，水相碳酸钠固体调节pH至10，加入正庚烷(250mL×2)萃取，水洗(150mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干之后加入4v/m的正庚烷重结晶，干燥之后得到127.8g，收率81％，HPLC纯度99.63％。
中间体二的制备：
将100g上述酯交换纯品和800mL的二氯甲烷加入2000mL三口烧瓶中，搅拌下加入43.8g的氯化锌，6.9g的水，25℃搅拌0.5小时，滴加40g的(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，体系基本不放热，滴加完毕后保温搅拌24h。将反应液降温至10℃以下，用1N硫酸水溶液调pH至2～3，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水相碳酸钠固体调节pH至10，加入正庚烷(500mL×2)萃取，水洗(300mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品。粗品加入4v/m的正庚烷40℃加热溶解，降温至-5～5℃保温析晶16小时，抽滤，干燥之后得到51g的白色固体，收率41％，HPLC纯度99.86％。
大麻二酚的合成：
将50g上述偶联产品和250mL甲醇加入1000mL三口烧瓶中，氮气保护下，加入5v/m的3N氢氧化钠水溶液，升温至95℃保温反应8小时，降温至25℃以内，加入正庚烷(200mL*2)萃取，合并有机相用100mL饱和氯化钠洗一次，减压浓缩至干，加入4v/m的正庚烷重结晶，-5～5℃保温析晶16小时，抽滤，干燥之后得到28.5g的白色固体，收率88％，HPLC纯度99.97％。
本发明尚有多种具体的实施方式。凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。