专利名称：制备δ－9－四氢大麻酚酯的方法
背景技术：
δ-9-四氢大麻酚(THC，也被写作Dronabinol)是大麻植物中主要的生物活性成分，它已被美国食品和医药管理局(FDA)证明对化学治疗有关的恶心和呕吐具有控制作用并能刺激饱受消耗性并发症之苦的艾滋病人的食欲(最近)。另外，这种药物还显示出其他的生物活性，它们可能导致其在治疗方面的应用，如对青光眼(1)、偏头痛(2、3)、痉挛(4)、焦虑(5)的治疗以及被用作镇痛药(4)。正是因为THC的这些给人希望的生物活性致使大麻陷入与其医用价值相关的公众争论中。一种药物的医疗用途与其潜在滥用之间的平衡是微妙的。一个由大麻医疗支持者提出的主要观点是以下事实即当前可得到的软明胶胶囊制剂价格昂贵并且功效缺乏一致性。以上后一点可基于以下事实加以解释，即口服THC在肠胃系统中具有不稳定的吸收且服从首过效应结果出现伴有高水平11-OH-THC产生的困难代谢(heavymetabolism)及不希望的副反应。目前正在开发的另一种THC制剂是一种栓剂基配制的包含THC半丁二酸酯的前药(6)。这个制剂看来可以克服与口服剂型有关的问题并在动物试验(7)中被显示可产生一致的生物利用率，早期的临床研究工作显示出这个制剂(8，9，10)的前景。鉴于当前对大麻的治疗活性方面的兴趣，可以预期其他THC制剂将会很快出现。
发明概述本发明包含将THC转化为其酯所涉及的经济措施和高效方法。由THC到其酯的几乎定量的转化率使本发明不同于先有技术。
在4-氨基吡啶单独存在或其与如有机单、二或三烷基胺之类的有机胺混合存在的条件下THC可以通过和一种酸、酰卤或酸酐反应而被酯化，酯化后的THC可以借助柱层析和/或HPLC加以纯化。发明详述本发明提供了一种将THC转化为其酯的有效而经济的方法。
本发明进一步涉及一种具有以下通式的THC酯前药衍生物的制备方法， 其中R是一种具有极性侧链的酰基基因，优选地R可表示为 而R’是一个含有羧基或氨基并含有2到10个碳原子的烷基，在本发明的一个优选的实施方案中R是半丁二酸酯，另一个有用的极性酯是丙二酸的半酯，已经发现上述酯的端羧基的盐类如N-甲基葡糖胺盐以及钠盐和钾盐也是有用的。
这些化合物被公开并描述于美国专利第4,933,368及5,389,375号，上述专利’368和’375的公开以及所有在本说明书中被引用的参考文献的公开在此引用作为参考。这些酯化合物在血液流中水解释放出THC以提供THC的高度生物利用率，而不用考虑病人的具体条件及异常情况。
任意方法获得的THC可以在4-氨基取代吡啶单独存在或与有机胺共存的条件下通过与有机酸、有机酰卤或优选有机酸酐反应而被酯化。
所述4-氨基取代吡啶可以下列通式表示， 其中R1的R2各自独立为氢，任选为被取代的低级烷基，任选为被取代的芳基或者R1和R2能够被合并在一起而形成五元或六元碳环或杂环。示例性的被取代的吡啶包括如4-二甲基氨基吡啶和4-吡咯烷基吡啶。
本领域的技术人员将会明白在不偏离本发明的原则和范围的前提下对本发明的各种修正和替换可以按前述内容加以实施。相应地，可以理解本发明是通过实例而非限制范围来加以描述的。
δ-9-四氢大麻酚半丁二酸酯(THC-HS)的制备实施例1向1克纯THC(纯度约95％)中加入1g丁二酸酐及30ml吡啶并将反应混合物回流24小时。将反应混合物倒入100ml冰水中并用乙醚(30ml×3)萃取，乙醚萃出物被合并、以无水硫酸钠干燥并蒸发至干[TLC试验使用硅胶板，展开剂己烷-乙醚(80∶20)，显色剂坚牢蓝溶液，显示其转化率为30-40％]。残余物与5g硅胶及5ml乙醚相混合，干燥的淤浆被转移到硅胶柱(40g硅胶，尺寸∶3×50cm)顶部，按极性递增的方式以己烷-乙醚混合物进行洗脱，混合己烷-乙醚(9∶1)及乙醚的洗出物并经蒸发得到0.442gTHC-HS(收率为33％)。
实施例2向1gTHC(纯度95％)中加入0.5g无水碳酸钠、1g丁二酸酐及20ml干燥苯并将反应混合物回流24小时。过滤反应混合物并蒸发滤出物至干。利用HPLC分析(C18柱，使用的甲醇∶水∶乙酸＝80∶20∶0.01)，显示残余物THC-HS含量为17-20％。
实施例3向1gTHC(纯度95％)中加入0.5g丁二酸酐，0.35g4-吡咯烷基吡啶及20ml苯并将反应混合物在室温下保存3小时。TLC荧光屏(Screening)显示形成的THC-HS的含量约为20-30％，将反应混合物放置过夜约24小时然后再做TLC试验(THC-HS的含量约为30-50％)。然后将反应混合物回流4小时(THC-HS的含量为75.6％，HPLC分析)，加入0.30g 4-吡咯烷吡啶后反应混合物再被回流20小时，HPLC分析显示THC-HS的含量没有增加(约75％)。
实施例4向1gTHC(纯度95％)中加入0.5g丁二酸酐、0.4g氢化钠及20ml干燥苯并将反应混合物在室温下保存过周末(72小时)。TLC试验显示THC-HS的含量很低(约20-30％)，将反应混合物回流约24小时，但TLC试验显示转化率没有提高。HPLC分析显示THC-HS的含量约14.8％。
实施例5向1gTHC(纯度约95％)中加入0.5g丁二酸酐、0.8g4-吡咯烷基吡啶以及30ml苯并将反应混合物回流24小时，过滤并对滤出物做TLC试验。TLC显示THC-HS的含量约为50-60％。HPLC分析显示THC-HS的含量为60％。反应混合物按以下步骤处理蒸发掉苯而将残余物在硅胶柱(50g硅胶，尺寸3×50cm)进行层析。混合乙烷-乙醚(9∶1)及乙烷-乙醚(85∶15)的洗出物并经蒸发得到0.7gTHC-HS(收率53％)。
实施例6向1.1gTHC(纯度95％)中加入0.46g丁二酸酐、0.66ml三乙胺、78mg4-二甲基氨基吡啶及20ml二氯甲烷。反应混合物在室温下放置3.5小时，TLC试验显示所有THC已被转化为THC-HS。反应混合物按以下步骤处理溶剂被蒸馏除去而剩余物用硅胶柱(50g硅胶，尺寸3×50cm)纯化。己烷-乙醚(9∶1)及己烷-乙醚(8∶2)的洗出物被混合并蒸发得到1.31gTHC-HS，HPLC分析其纯度为95％，THC-HS的总收率为90.32％。
实施例7向0.5g纯THC(纯度98％)中加入0.23g丁二酸酐、0.33ml三乙胺、39mg4-二甲基氨基吡啶及10ml二氯甲烷。反应于室温下在黑暗中放置24小时。溶剂经蒸发除去而剩余物则与1g硅胶及1ml乙醚相混合。干燥后的淤浆被转移到硅胶柱(7g硅胶60，尺寸1×50cm)顶部。己烷-乙醚(9∶1)及己烷-乙醚(85∶15)的洗出物被混合并经蒸发得到0.59gTHC-HS(HPLC分析显示纯度为95.2％)，THC-HS的总收率为88.5％。
实施例8向0.51g纯THC(纯度98％)中加入0.23g丁二酸酐、0.33ml三乙胺、40mg4-二甲基氨基吡啶及10ml二氯甲烷，反应于室温下在黑暗中放置24小时。反应混合物按实施例7所述方法处理结果得到0.61gTHC-HS(HPLC分析显示纯度96.5％)，THC-HS的总收率为89.8％。
实施例9向2gTHC(纯度约92％)中加入0.92g丁二酸酐、1.4ml三乙胺、160mg4-二甲基氨基吡啶及40ml二氯甲烷，反应在室温下放置24小时。反应混合物按实施例6所述方法进行处理，己烷-乙醚(9∶1)及己烷-乙醚(85∶15)的洗出物被混合并经蒸发得到2.24g纯度为98.6％的THC-HS，THC-HS的总收率为85％。
实施例10向1gTHC(纯度约92％)中加入0.46g丁二酸酐、0.7ml三乙胺、79mg4-二甲基氨基吡啶及20ml二氯甲烷并将反应混合物于室温下在黑暗中放置24小时，溶剂被蒸馏除去而剩余物则与1g硅胶及1ml乙醚混合，将干燥的淤浆在硅胶柱(10g硅胶，尺寸∶1×50cm)上进行层析。己烷-乙醚(9∶1)及己烷-乙醚(85∶15)的洗出物被混合并经蒸发得到1.17gTHC-HS(收率88.7％)。THC-HS剩余物在硅胶柱(10g硅胶，尺寸1×50cm)上再次进行层析结果得到1.03g纯THC-HS(纯度98％)。
实施例11向1gTHC(纯度92％)中加入0.46g丁二酸酐、0.7ml三乙胺、80mg4-二甲基氨基吡啶及20ml二氯甲烷并将反应混合物在室温下于黑暗中放置24小时。溶剂被蒸馏除去而将剩余物溶于10ml己烷并转移到硅胶柱(10g硅胶，230-400目，Lot G42352，尺寸∶1×50cm)顶部，柱子先后用己烷[100ml]、己烷-乙醚(95∶5)[100ml]、己烷-乙醚(90∶10)[100ml]及己烷-乙醚(80∶20)[300ml]洗脱，最后部分经蒸发得到1.2gTHC-HS(收率98％)，HPLC分析显示纯度在98％以上。
实施例12向50mgTHC(纯度98％)中加入25mg丁二酸酐、0.04ml三乙胺及2.5ml二氯甲烷并将反应混合物于室温下在黑暗中放置24小时，TLC试验(硅胶板，展开剂己烷-乙醚80∶20)显示仅约30-40％的THC被转化为THC-HS。
实施例13向50mgTHC(纯度98％)中加入25mg丁二酸酐、5mg4-二甲基氨基吡啶及2.5ml二氯甲烷并将反应混合物于室温下在黑暗中放置24小时。TLC试验[硅胶板，展开剂己烷-乙醚(80∶20)]显示仅少量THC被转化为THC-HS(25-30％)。
参考文献1、Elsohly，M.A.；Harland，E；和Waller，C.W.；青光眼中的大麻甙类II不同的大麻甙类对兔子的眼内压的影响；Curr.Eye Res.；3(6)841-850，1984。
2、El-Mallakh，R.S.；大麻和偏头痛，Headache，27(3)442-443，1987。
3、Volfe，Z.；Dvilansky，IA.，和Nathan，I.；由偏头痛病人的原生质引发的从血小板中5-羟色胺的大麻甙类分段释放；Int.J.Clin.Pharmacol.Res.，5(4)243-246，1985。
4、Maurer，M；Henn，V.；Dirtrich，A.；和Hofmann，A.；δ-9-四氢大麻酚在单一案例双盲试验中显示出抗痉挛和镇痛作用；Eur.Arch.Psychiatry Clin.Neurosci.，240(1)1-4，1990。5、McLendon，D.M.，Harris，R.T.；Maule，W.F.；δ-9-四氢大麻酚对心脏条件反射的抑制与其他药物的对比；Psychopharmacology，50(2)159-163，1976。
6、Elsohly，M.A.，Stanford，D.F.；Harland，E.C.；Hikal，A.H.；Walker，L.A.；Little，T.L.，Jr.；Rider，J.N.；和Jones，A.B.；猴子直肠中δ-9-四氢大麻酚的半丁二酸酯的生物利用率；J.Pharm.
Sci.，80(10)942-945，1991。
7、Elsohly.M.A.；Little，T.L.，Jr.；Hikal，A.；Harland，E.；Stanford，D.F.；和Walker L.A.；δ-9-四氢大麻酚的各种酯的直肠生物利用率；Pharmacol.，Biochem.，Behav.，40497-502，1991.
8、Mattes，R.D.；Shaw，L.M.；Edling-Owens，J.，Engleman，K.；和Elsohly，M.A.；忽略首过效应的大麻甙类的医疗用途；Pharm.，Biochem.，Behav.，44(3)745-747，1991。
9、Mattes，R.D.；Engleman，K，；Shaw，L.M.；和Elsohly，M.A.；忽略首过效应的大麻甙类的医疗用途，Pharmacol.；Biochem.；Behav.，49(1)187-195，1994。
10、Brenneisen，R.；Egli，A.；Elsohly，M.A.；Henn，V.；和Speiss，Y.；口服或直肠给药的δ-9-四氢大麻酚对痉挛的影响对两个病人的试验性研究；Inter.J.Clin.Pharmacol.and therapeutics，34(10)446-452，1996。
权利要求
1.一种制备具有以下结构式的化合物的方法， 其中R表示一个酰基，该方法包括在4-氨基取代吡啶的存在下使δ-9-四氢大麻酚与具有R残基的酸、酰卤或酸酐进行反应。
2.权利要求1的方法，其中4-氨基取代吡啶是具有以下结构式的化合物 其中R1和R2各自独立为氢，任选为取代的低级烷基，任选为取代的芳基或者R1与R2可以合在一起而成为五元或六元碳环或杂环。
3.权利要求1的方法，其进一步包括在另外添加有机胺的条件下实施所述酯化反应。
4.权利要求1的方法，其中R是具有下式的基团， 其中R’是一种含有一个羧基或一个氨基的烷基。
5.权利要求1的方法，其中R是丁二酸的半酯。
6.权利要求1的方法，其中R是丙二酸的半酯。
7.权利要求1的方法，其中4-取代吡啶是4-吡咯烷吡啶。
8.权利要求1的方法，其中4-取代吡啶是4-二低级烷基氨基吡啶。
9.权利要求1的方法，其中4-取代吡啶是4-二甲基氨基吡啶。
10.权利要求3的方法，其中有机胺是一种单、二或三低级烷基胺。
11.权利要求10的方法，其中有机胺是三乙胺。
12.权利要求1的方法，其中R是丁二酸的酰基残基，酸酐是丁二酸酐而碱则是4-二甲基氨基吡啶与三乙胺的混合物。
全文摘要
一种应用4－氨基取代吡啶制备δ－9－四氢大麻酚酯的改进方法。
文档编号A61K31/35GK1331687SQ99815060
公开日2002年1月16日 申请日期1999年10月26日 优先权日1998年10月26日
发明者M·A·埃尔索利, S·A·罗斯, S·冯 申请人:密西西比大学