吡喃并、哌啶并和噻喃并化合物和使用方法

专利名称：吡喃并、哌啶并和噻喃并化合物和使用方法
技术领域：
新的二氢吡啶化合物和它们的衍生物能够开放钾通道且用于治疗多种疾病。
背景技术：
钾通道在调节细胞膜兴奋性中起重要作用。当钾通道开放时，跨越细胞膜的电位发生变化并且导致更加极化的状态。用开放钾通道的治疗药物能够治疗多种疾病或病症；参见(K.Lawson，Pharmacol.Ther.，70卷，第39-63页(1996))；(D.R.Gehlert等，Prog.Neuro-Psychopharmacol＆Biol.Psychiat.，18卷，第1093-1102页(1994))；(M.Gopalakrishnan等，Drug Development Research，28卷，第95-127页(1993))；(J.E.Freedman等，The Neuroscientist，第2卷，第145-152页(1996))；(D.E.Nurse等，Br.J.Urol.，68卷，第27-31页(1991))；(B.B.Howe等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，274卷，第884-890页(1995))；和(D.Spanswick等，Nature，390卷，第521-25页(1997年12月4日))。这样的疾病或病症包括哮喘、癫痫、高血压、男性性功能障碍、女性性功能障碍、偏头痛、疼痛、尿失禁、中风、雷诺氏综合征、进食障碍、功能性肠疾病和神经变性。
钾通道开放剂也作为平滑肌松弛剂起作用。因为尿失禁能够由膀胱平滑肌的自发的、非控制的收缩所产生，钾通道开放剂使膀胱细胞超极化和使膀胱平滑肌松弛的能力提供改善或预防尿失禁的方法。
Journal of Cardiovascular Pharmacology 81168-1175，(1986)Raven出版社，纽约，EP 0059291、EP 87051738、US 4,321,384、US4,551,534、US 4,596,873和US 4,618,678全都公开作为钙进入阻断剂的4-(芳基)-4，5，6，7，8-六氢-2-烷基-5-氧代-1，7-二氮萘-3-羧酸酯，其可用作抗高血压药物。
本发明化合物为新的化合物，使细胞膜超极化，开放钾通道，松弛平滑肌细胞，抑制膀胱收缩并且用于治疗能够经开放钾通道来改善的疾病。
发明概述在本发明的主要实施方案中，本发明化合物具有式I或其药学上可接受的盐、酰胺、酯或前药， 其中n为0-1；m为1-2；A选自NR2、O和S；A’选自NR3、O、S和CR4R5；D选自CH2和C(O)；D’选自CH2、C(O)、S(O)和S(O)2；R1选自芳基和杂环；R2和R3独立选自氢、烷氧基烷基、烷基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环烷基、羟基、羟基烷基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)烷基，其中Z1和Z2独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基；
R4和R5独立选自氢和烷基；R6和R7独立选自氢和烷基；条件是当D为CH2时，那么D’不为CH2；和条件是当D’为S(O)或S(O)2时，那么A’为CR4R5。发明详细描述在本说明书中引用的所有专利、专利申请和文献在此以它们的整体通过引用结合到本文中。在不一致的情况下，本发明的公开内容包括限定将占据主导地位。
人们应理解前述详细的描述和伴随的实施例仅作为说明并不限制本发明的范围，而本发明仅仅通过附带的权利要求书和它们的等价物定义。对所公开的实施方案的多种变化和改进对本领域技术人员是显而易见的。只要不背离本发明的精神和范围，可以作出这样的变化和改进，包括(但不局限于)涉及本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法的那些变化和改进。
在本发明的主要实施方案中，本发明化合物具有式I或其药学上可接受的盐、酰胺、酯或前药， 其中n为0-1；m为1-2；A选自NR2、O和S；A’选自NR3、O、S和CR4R5；D选自CH2和C(O)；
D’选自CH2、C(O)、S(O)和S(O)2；R1选自芳基和杂环；R2和R3独立选自氢、烷氧基烷基、烷基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环烷基、羟基、羟基烷基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)烷基，其中Z1和Z2独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基；R4和R5独立选自氢和烷基；R6和R7独立选自氢和烷基；条件是当D为CH2时，那么D’不为CH2；和条件是当D’为S(O)或S(O)2时，那么A’为CR4R5。
在另一个实施方案中，本发明公开具有式II的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药， 其中A、A’、D’、R1、R6、R7、m和n如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式II，其中A为NR2；且A’、D’、R1、R2、R6、R7、m和n如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式II，其中A为O；且A’、D’、R1、R6、R7、m和n如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式II，其中A为S；且A’、D’、R1、R6、R7、m和n如在式I中那样定义。
在另一个实施方案中，本发明公开具有式III的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药， 其中A、A’、D’、R1、R6、R7、m和n如在式I中那样定义，条件是D’不为CH2。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式III，其中A为NR2；且A’、D’、R1、R2、R6、R7、m和n如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式III，其中A为O；且A’、D’、R1、R6、R7、m和n如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式III，其中A为S；且A’、D’、R1、R6、R7、m和n如在式I中那样定义。
在另一个实施方案中，本发明公开具有式IV的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药， 其中A、A’、R1、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式IV，其中A为NR2；A’为NR3；且R1、R2、R3、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式IV，其中A为NR2；A’为NR3；R6为氢；R7为氢；且R1、R2和R3如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式IV，其中A为NR2；A’为O；且R1、R2、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式IV，其中A为NR2；A’为S；且R1、R2、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式IV，其中A为O；A’为NR3；且R1、R3、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式IV，其中A为O；A’为NR3；R6为氢；R7为氢；且R1和R3如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式IV，其中A为O；A’为O；且R1、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式IV，其中A为O；A’为O；R6为氢；R7为氢；且R1如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式IV，其中A为O；A’为S；且R1、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式IV，其中A为O；A’为S；R6为氢；R7为氢；且R1如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式IV，其中A为S；A’为NR3；且R1、R3、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式IV，其中A为S；A’为O；且R1、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式IV，其中A为S；A’为S；且R1、R6和R7如在式I中那样定义。
在另一个实施方案中，本发明公开具有式V的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药， 其中A、A’、R1、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式V，其中A为NR2；A’为NR3；且R1、R2、R3、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式V，其中A为NR2；A’为O；且R1、R2、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式V，其中A为NR2；A’为O；R6为氢；R7为氢；且R1和R2如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式V，其中A为NR2；A’为S；且R1、R2、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式V，其中A为NR2；A’为CR4R5；且R1、R2、R4、R5、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式V，其中A为NR2；A’为CR4R5；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为氢；且R1和R2如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式V，其中A为O；A’为NR3；且R1、R3、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式V，其中A为O；A’为NR3；R6为氢；R7为氢；且R1和R3如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式V，其中A为O；A’为O；且R1、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式V，其中A为O；A’为O；R6为氢；R7为氢；且R1如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式V，其中A为O；A’为S；且R1、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式V，其中A为O；A’为CR4R5；且R1、R4、R5、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式V，其中A为O；A’为CR4R5；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为氢；且R1如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式V，其中A为S；A’为NR3；且R1、R3、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式V，其中A为S；A’为O；且R1、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式V，其中A为S；A’为S；且R1、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式V，其中A为S；A’为CR4R5；且R1、R4、R5、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式V，其中A为S；A’为CR4R5；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为氢；且R1如在式I中那样定义。
在另一个实施方案中，本发明公开具有式VI的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药， 其中A、A’、R1、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式VI，其中A为NR2；A’为NR3；且R1、R2、R3、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式VI，其中A为NR2；A’为O；且R1、R2、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式VI，其中A为NR2；A’为S；且R1、R2、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式VI，其中A为NR2；A’为CR4R5；且R1、R2、R4、R5、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式VI，其中A为NR2；A’为CR4R5；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为氢；且R1和R2如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式VI，其中A为O；A’为NR3；且R1、R3、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式VI，其中A为O；A’为NR3；R6为氢；R7为氢；且R1和R3如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式VI，其中A为O；A’为O；且R1、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式VI，其中A为O；A’为S；且R1、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式VI，其中A为O；A’为CR4R5；且R1、R4、R5、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式VI，其中A为O；A’为CR4R5；R6为氢；R7为氢；且R1、R4和R5如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式VI，其中A为S；A’为NR3；且R1、R3、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式VI，其中A为S；A’为O；且R1、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式VI，其中A为S；A’为S；且R1、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式VI，其中A为S；A’为CR4R5；且R1、R4、R5、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式VI，其中A为S；A’为CR4R5；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为氢；且R1如在式I中那样定义。
在另一个实施方案中，本发明公开具有式VII的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药， 其中A、R1、R4、R5、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式VII，其中A为NR2；且R1、R2、R4、R5、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式VII，其中A为NR2；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为氢；且R1和R2如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式VII，其中A为O；且R1、R4、R5、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式VII，其中A为O；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为氢；且R1如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式VII，其中A为S；且R1、R4、R5、R6和R7如在式I中那样定义。
在另一个实施方案中，本发明公开具有式VIII的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药， 其中A、R1、R4、R5、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式VIII，其中A为NR2；且R1、R2、R4、R5、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式VIII，其中A为NR2；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为氢；且R1和R2如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式VIII，其中A为O；且R1、R4、R5、R6和R7如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式VIII，其中A为O；R4为氢；R5为氢；R6为氢；R7为氢；且R1如在式I中那样定义。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式VIII，其中A为S；且R1、R4、R5、R6和R7如在式I中那样定义。
本发明另一个实施方案涉及包含与药学上可接受的载体混合的治疗有效量的式I-VIII的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药的药用组合物。
本发明另一个实施方案涉及治疗男性性功能障碍包括(但不局限于)男性勃起功能障碍和早泄的方法，包括给予治疗有效量的式I-VIII的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
本发明另一个实施方案涉及治疗女性性功能障碍包括(但不局限于)女性性快感缺失、阴蒂勃起功能不全、阴道充血、交媾困难和阴道痉挛的方法，包括给予治疗有效量的式I-VIII的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
本发明又一个实施方案涉及治疗哮喘、癫痫、高血压、雷诺氏综合征、偏头痛、疼痛、进食障碍、尿失禁、功能性肠疾病、神经变性和中风的方法，包括给予治疗有效量的式I-VIII的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
本发明使用新的中间体制备式I化合物。尤其是式IX中间体可用于合成式I化合物的方法中， 其中A选自O、S和NR2，其中R2选自氢、烷氧基烷基、烷基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环烷基、羟基、羟基烷基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)烷基，其中Z1和Z2独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基。术语的定义如在此使用的术语“链烯基”指的是含有2至10个碳并包含至少一个经除去两个氢原子形成的碳-碳双键的直链或支链的烃。链烯基的代表性实例包括(但不局限于)乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、3-癸烯基等。
如在此使用的术语“烷氧基”指的是通过如在此定义的氧基部分连接于母体分子部分的如在此定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括(但不局限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
如在此使用的术语“烷氧基烷氧基”指的是通过另一个如在此定义的烷氧基连接子母体分子部分的如在此定义的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性实例包括(但不局限于)叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、甲氧基甲氧基等。
如在此使用的术语“烷氧基烷氧基烷基”指的是通过如在此定义的烷基连接于母体分子部分的如在此定义的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基的代表性实例包括(但不局限于)叔丁氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基等。
如在此使用的术语“烷氧基烷基”指的是通过如在此定义的烷基连接于母体分子部分的如在此定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括(但不局限于)叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基、甲氧基甲基等。
如在此使用的术语“烷氧基羰基”指的是通过如在此定义的羰基连接于母体分子部分的如在此定义的烷氧基。烷氧基羰基的代表性实例包括(但不局限于)甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
如在此使用的术语“烷氧基羰基烷基”指的是通过如在此定义的烷基连接于母体分子部分的如在此定义的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代表性实例包括(但不局限于)3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基、2-叔丁氧基羰基乙基等。
如在此使用的术语“烷基”指的是含有1至10个碳原子的直链或支链的烃。烷基的代表性实例包括(但不局限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
如在此使用的术语“烷基羰基”指的是通过如在此定义的羰基连接于母体分子部分的如在此定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括(但不局限于)乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基、1-氧代戊基等。
如在此使用的术语“烷基羰基烷基”指的是通过如在此定义的烷基连接于母体分子部分的如在此定义的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性实例包括(但不局限于)2-氧代丙基、3，3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基、3-氧代戊基等。
如在此使用的术语“烷基羰基氧基”指的是通过如在此定义的氧基部分连接于母体分子部分的如在此定义的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性实例包括(但不局限于)乙酰氧基、乙基羰基氧基、叔丁基羰基氧基等。
如在此使用的术语“烷基亚硫酰基”指的是通过如在此定义的亚硫酰基连接于母体分子部分的如在此定义的烷基。烷基亚硫酰基的代表性实例包括(但不局限于)甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基等。
如在此使用的术语“烷基磺酰基”指的是通过如在此定义的磺酰基连接于母体分子部分的如在此定义的烷基。烷基磺酰基的代表性实例包括(但不局限于)甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
如在此使用的术语“烷硫基”指的是通过如在此定义的硫代部分连接于母体分子部分的如在此定义的烷基。烷硫基的代表性实例包括(但不局限于)甲硫基(methylsulfanyl)、乙硫基、叔丁硫基、己硫基等。
如在此使用的术语“链炔基”指的是含有2至10个碳原子并包含至少一个碳-碳叁键的直链或支链的烃基团。链炔基的代表性实例包括(但不局限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、1-丁炔基等。
如在此使用的术语“芳基”指的是具有一个或多个芳环的单环碳环系或双环碳环稠合环系。芳基的代表性实例包括(但不局限于)甘菊环基、2，3-二氢化茚基、茚基、萘基、苯基、四氢萘基等。
本发明芳基能够用1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代，包括链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、链炔基、芳基、叠氮基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、磺基、磺酸酯基、-NR80R81(其中R80和R81独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基)和-C(O)NR82R83(其中R82和R83独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基)。
如在此使用的术语“芳基烷氧基”指的是通过如在此定义的烷氧基连接于母体分子部分的如在此定义的芳基。芳基烷氧基的代表性实例包括(但不局限于)2-苯基乙氧基、3-萘-2-基丙氧基、5-苯基戊氧基等。
如在此使用的术语“芳基烷氧基羰基”指的是通过如在此定义的羰基连接于母体分子部分的如在此定义的芳基烷氧基。芳基烷氧基羰基的代表性实例包括(但不局限于)苄氧基羰基、萘-2-基甲氧基羰基等。
如在此使用的术语“芳基烷基”指的是通过如在此定义的烷基连接于母体分子部分的如在此定义的芳基。芳基烷基的代表性实例包括(但不局限于)苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-萘-2-基乙基等。
如在此使用的术语“芳基羰基”指的是通过如在此定义的羰基连接于母体分子部分的如在此定义的芳基。芳基羰基的代表性实例包括(但不局限于)苯甲酰基、萘甲酰基等。
如在此使用的术语“芳氧基”指的是通过如在此定义的氧基部分连接于母体分子部分的如在此定义的芳基。芳氧基的代表性实例包括(但不局限于)苯氧基、萘氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基、3，5-二甲氧基苯氧基等。
如在此使用的术语“芳氧基烷基”指的是通过如在此定义的烷基连接于母体分子部分的如在此定义的芳氧基。芳氧基烷基的代表性实例包括(但不局限于)2-苯氧基乙基、3-萘-2-基氧基丙基、3-溴苯氧基甲基等。
如在此使用的术语“叠氮基”指的是-N3基团。
如在此使用的术语“羰基”指的是-C(O)-基团。
如在此使用的术语“羧基”指的是-CO2H基团。
如在此使用的术语“羧基烷基”指的是通过如在此定义的烷基连接于母体分子部分的如在此定义的羧基。羧基烷基的代表性实例包括(但不局限于)羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基等。
如在此使用的术语“氰基”指的是-CN基团。
如在此使用的术语“氰基烷基”指的是通过如在此定义的烷基连接于母体分子部分的如在此定义的氰基。氰基烷基的代表性实例包括(但不局限于)氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基等。
如在此使用的术语“环烷基”指的是含有3至8个碳的饱和的环烃基团。环烷基的代表性实例包括(但不局限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
如在此使用的术语“环烷基烷基”指的是通过如在此定义的烷基连接于母体分子部分的如在此定义的环烷基。环烷基烷基的代表性实例包括(但不局限于)环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基、4-环庚基丁基等。
如在此使用的术语“甲酰基”指的是-C(O)H基团。
如在此使用的术语“卤代”或“卤素”指的是-Cl、Br、-I或-F。
如在此使用的术语“卤代烷氧基”指的是通过如在此定义的烷氧基连接于母体分子部分的如在此定义的至少一个卤素。卤代烷氧基的代表性实例包括(但不局限于)氯代甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基、五氟乙氧基等。
如在此使用的术语“卤代烷基”指的是通过如在此定义的烷基连接于母体分子部分的如在此定义的至少一个卤素。卤代烷基的代表性实例包括(但不局限于)氯代甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基等。
如在此使用的术语“杂环”指的是单环-或双环-环系。通过任何含有1、2、3或4个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5-或6-元环举例说明单环环系。所述5-元环具有0-2个双键且6-元环具有0-3个双键。单环环系的代表性实例包括(但不局限于)氮杂环丁烷、氮杂、氮丙啶、二氮杂、1，3-二氧戊环、二噁烷、二噻烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、吗啉、噁二唑、噁二唑啉、噁二唑烷、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四嗪、四唑、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、噻吩、硫代吗啉、硫代吗啉砜、噻喃、三嗪、三唑、三噻烷等。通过任何稠合于在此定义的芳基、在此定义的环烷基、或在此定义的另一个单环环系的以上单环环系举例说明双环环系。双环环系的代表性实例包括(但不局限于)例如苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并噻吩、苯并噁二唑、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻喃、苯并二氧杂环己烯、1，3-苯并二氧杂环戊烷、噌啉、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、二氮萘、异苯并呋喃、异苯并噻吩、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、2，3-二氮萘、吡喃并吡啶、喹啉、喹嗪、喹喔啉、喹唑啉、四氢异喹啉、四氢喹啉、噻喃并吡啶等。
本发明杂环基团能够用1、2或3个独立选自以下的取代基取代，包括链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、链炔基、芳基、叠氮基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、磺基、磺酸酯基、-NR80R81(其中R80和R81独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基)和-C(O)NR82R83(其中R82和R83独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基)。
如在此使用的术语“杂环烷基”指的是通过如在此定义的烷基连接于母体分子部分的如在此定义的杂环。杂环烷基的代表性实例包括(但不局限于)吡啶-3-基甲基、2-嘧啶-2-基丙基等。
如在此使用的术语“羟基”指的是-OH基团。
如在此使用的术语“羟基烷基”指的是通过如在此定义的烷基连接于母体分子部分的如在此定义的羟基。羟基烷基的代表性实例包括(但不局限于)羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-乙基-4-羟基庚基等。
如在此使用的术语“低级烷基”为烷基的子系统并且指的是含有1至4个碳原子的直链或支链的烃基团。低级烷基的代表性实例包括(但不局限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
如在此使用的术语“巯基”指的是-SH基团。
如在此使用的术语“硝基”指的是-NO2基团。
如在此使用的术语“N-保护基团”或“氮保护基团”指的是那些打算保护氨基以对抗在合成过程中不合乎需要的反应的基团。N-保护基团包括氨基甲酸酯、包括那些含有杂芳基的酰胺、N-烷基衍生物、氨基缩醛衍生物、N-苄基衍生物、亚胺衍生物、烯胺衍生物和N-杂原子衍生物-优选N-保护基团为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、苯基磺酰基、苄基、三苯基甲基(trityl)、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)等。在T.H.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团”，第2版，John Wiley&Sons，纽约(1991)中公开一般使用的N-保护基团，其通过引用结合到本文中。
如在此使用的术语“-NZ1Z2”指的是其通过氮原子连接于母体分子部分的两个基团Z1和Z2。Z1和Z2独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基。-NZ1Z2的代表性实例包括(但不局限于)氨基、苄基氨基、甲基氨基、乙酰氨基、乙酰基甲基氨基等。
如在此使用的术语“(NZ1Z2)烷基”指的是通过如在此定义的烷基连接于母体分子部分的如在此定义的-NZ1Z2基团。(NZ1Z2)烷基的代表性实例包括(但不局限于)氨基甲基、二甲基氨基甲基、2(氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基等。
如在此使用的术语“氧代”指的是＝O部分。
如在此使用的术语“氧基”指的是-O-部分。
如在此使用的术语“亚硫酰基”指的是-S(O)-基团。
如在此使用的术语“磺基”指的是-SO3H基团。
如在此使用的术语“磺酸酯”指的是-S(O)2OR96基团，其中R96选自如在此定义的烷基、芳基和芳烷基。
如在此使用的术语“磺酰基”指的是-SO2-基团。
如在此使用的术语“硫代”指的是-S-部分。
如在此使用的术语“药学上可接受的前药”表示那些本发明化合物的前药，它们处于正确的医疗判断的范围内，适宜用于与人体和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、变态应答等，与合理的益处/风险比相当，并对它们的打算的用途是有效的，以及可能的话存在本发明化合物的两性离子形式。本发明的前药体内例如在血液中水解可迅速转化为上式的母体化合物。在(T.Higuchi和V.Stella，“作为新的传递系统的前药”，A.C.S.论文集系列第14卷和Edward B.Roche编辑，“药物设计中的生物可逆性载体”，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press(1987))中提供全面透彻的讨论。
本发明包括通过式I-VIII化合物体内生物转化形成的药学活性代谢物。如在此使用的术语药学活性代谢物指的是经式I-VIII化合物体內生物转化形成的化合物。在Goodman和Gilman的“治疗学的药理基础”，第七版中，提供生物转化的全面透彻的讨论。
本发明化合物可作为其中存在不对称或手性中心的立体异构体存在。依围绕手性碳原子的取代基构型而定，这些立体异构体为“R”或“S”构型。本发明包括多种立体异构体和它们的混合物。立体异构体包括对映体和非对映体以及对映体或非对映体的混合物。从市场上可得到的含有不对称或手性中心的原料或通过制备外消旋混合物随后经本领域普通技术人员熟知的方法拆分，可合成制备本发明化合物的各立体异构体。这些拆分方法通过以下方法举例说明，(1)使对映体混合物结合于手性助剂上，经重结晶或层析法分离生成的非对映体混合物并从所述助剂上释放出光学纯的产物或者(2)在手性层析柱上直接分离光学对映体的混合物。
式I的优选化合物包括(但不局限于)5-[3-溴-4-(三氟甲基)苯基]-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-[4-氟-3-(2-呋喃基)苯基]-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-[3-(2-呋喃基)-4-甲基苯基]-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-(5-溴-4-氟-2-羟基苯基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-(4-氟-3-异丙烯基苯基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-(4-甲基-3-硝基苯基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基基]-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-[3-碘-4-(三氟甲基)苯基]-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-(3-碘-4-甲基苯基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-(3-溴-4-氯苯基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-(4-溴-3-氯苯基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-(3-溴-4-甲基苯基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-(3，4-二溴苯基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，9-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，6，7，9-六氢-1H-吡咯并[3，4-b][1，7]二氮萘-1，8(4H)-二酮，5-(3-溴-4-氟苯基)-5，8，9，10-四氢-1H-噻喃并[3，4-b][1，7]二氮萘-4，6(3H，7H)-二酮，5-(3-溴-4-氟苯基)-5，10-二氢-1H，3H-二噻喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，9-(3-溴-4-氟苯基)-5，9-二氢-3H-呋喃并[3，4-b]噻喃并[4，3-e]吡啶-1，8(4H，7H)-二酮，9-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，9-四氢吡咯并[3，4-b]噻喃并[4，3-e]吡啶-1，8(4H，7H)-二酮，10-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢吡啶并[3，4-b][1，6]二氮萘-1，9(2H，5H)-二酮，10-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-1H-吡喃并[4，3-b][1，7]二氮萘-1，9(5H)-二酮，10-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，10-四氢二吡喃并[3，4-b3，4-e]吡啶-1，9(5H，8H)-二酮，10-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，10-四氢-2H-噻喃并[3，4-b][1，6]二氮萘-1，9(5H，8H)-二酮，10-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，10-四氢吡喃并[4，3-b]噻喃并[4，3-e]吡啶-1，9(5H，8H)-二酮，5-(3-溴-4-氟苯基)-7，7-二甲基-2，3，5，8，9，10-六氢苯并[b][1，7]二氮萘-4，6(1H，7H)-二酮，9-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，9-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]噻喃并[4，3-e]吡啶-8(7H)-酮1，1-二氧化物，10-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，10-四氢-2H，5H-二噻喃并[3，2-b4，3-e]吡啶-9(8H)-酮1，1-二氧化物，和5-(3-溴-4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，8，9，10-四氢-1H-噻喃并[3，4-b]喹啉-4，6(3H，7H)-二酮或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
式I的更优选化合物包括(但不局限于)5-(3-溴-4-氟苯基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，8，9，10-六氢苯并[b][1，7]二氮萘-4，6(1H，7H)-二酮，5-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基-2，3，5，8，9，10-六氢苯并[b][1，7]二氮萘-4，6(1H，7H)-二酮，5-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，8，9，10-六氢吡啶并[3，4-b][1，7]二氮萘-4，6(1H，7H)-二酮，(-)-5-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，7，8，9-六氢-1H-环戊二烯并[b][1，7]二氮萘-4，6-二酮，(+)-5-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，7，8，9-六氢-1H-环戊二烯并[b][1，7]二氮萘-4，6-二酮，(-)-5-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，8，9，10-六氢苯并[b][1，7]二氮萘-4，6(1H，7H)-二酮，(+)-5-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，8，9，10-六氢苯并[b][1，7]二氮萘-4，6(1H，7H)-二酮，10-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b][1，7]二氮萘-9(5H)-酮1，1-二氧化物，9-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b][1，7]二氮萘-8(4H)-酮1，1-二氧化物，9-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，9-四氢-4H-吡喃并[3，4-b]噻吩并[2，3-e]吡啶-8(7H)-酮1，1-二氧化物，(+)-9-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，9-四氢-4H-吡喃并[3，4-b]噻吩并[2，3-e]吡啶-8(7H)-酮1，1-二氧化物，(-)-9-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，9-四氢-4H-吡喃并[3，4-b]噻吩并[2，3-e]吡啶-8(7H)-酮1，1-二氧化物，9-(3-氰基苯基)-2，3，5，9-四氢-4H-吡喃并[3，4-b]噻吩并[2，3-e]吡啶-8(7H)-酮1，1-二氧化物，(+)9-(3-氰基苯基)-2，3，5，9-四氢-4H-吡喃并[3，4-b]噻吩并[2，3-e]吡啶-8(7H)-酮1，1-二氧化物，(-)9-(3-氰基苯基)-2，3，5，9-四氢-4H-吡喃并[3，4-b]噻吩并[2，3-e]吡啶-8(7H)-酮1，1-二氧化物，9-(4-氯-3-硝基苯基)-2，3，5，9-四氢-4H-吡喃并[3，4-b]噻吩并[2，3-e]吡啶-8(7H)-酮1，1-二氧化物，(+)-9-(4-氯-3-硝基苯基)-2，3，5，9-四氢-4H-吡喃并[3，4-b]噻吩并[2，3-e]吡啶-8(7H)-酮1，1-二氧化物，(-)-9-(4-氯-3-硝基苯基)-2，3，5，9-四氢-4H-吡喃并[3，4-b]噻吩并[2，3-e]吡啶-8(7H)-酮1，1-二氧化物，5-(3-溴-4-氟苯基)-5，8，9，10-四氢-1H-吡喃并[3，4-b]喹啉-4，6(3H，7H)-二酮，10-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，10-四氢-2H，5H-吡喃并[3，4-b]噻喃并[2，3-e]吡啶-9(8H)-酮1，1-二氧化物，5-(3-溴-4-氟苯基)-5，10-二氢-1H，3H-吡喃并[3，4-b]噻喃并[4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-(3-溴-4-氟苯基)-5，7，8，9-四氢环戊二烯并[b]吡喃并[4，3-e]吡啶-4，6(1H，3H)-二酮，5-(3-溴-4-氟苯基)-5，8，9，10-四氢-1H-吡喃并[3，4-b][1，7]二氮萘-4，6(3 H，7H)-二酮，9-(3-溴-4-氟苯基)-5，9-二氢-3H-呋喃并[3，4-b]吡喃并[4，3-e]吡啶-1，8(4H，7H)-二酮，9-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基-2，3，5，9-四氢吡喃并[3，4-b]吡咯并[3，4-e]吡啶-1，8(4H，7H)-二酮，9-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，9-四氢吡喃并[3，4-b]吡咯并[3，4-e]吡啶-1，8(4H，7H)-二酮，5-(4-氯-3-硝基苯基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-(3-氰基苯基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-(4-氟-3-碘苯基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-(5-溴-2-羟基苯基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-(3，4-二氯苯基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-(2，1，3-苯并噁二唑-5-基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-(5-硝基-2-噻吩基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-(5-硝基-3-噻吩基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，(+)9-(4-氟-3-碘苯基)-2，3，5，9-四氢-4H-吡喃并[3，4-b]噻吩并[2，3-e]吡啶-8(7H)-酮1，1-二氧化物，(-)9-(4-氟-3-碘苯基)-2，3，5，9-四氢-4H-吡喃并[3，4-b]噻吩并[2，3-e]吡啶-8(7H)-酮1，1-二氧化物，(+)5-(3-氯-4-氟苯基)-2，3，5，7，8，9-六氢-1H-环戊二烯并[b][1，7]二氮萘-4，6-二酮，(-)5-(3-氯-4-氟苯基)-2，3，5，7，8，9-六氢-1H-环戊二烯并[b][1，7]二氮萘-4，6-二酮，9-(3-溴-4-氟苯基)-5，6，7，9-四氢呋喃并[3，4-b][1，7]二氮萘-1，8(3H，4H)-二酮，(+)9-(3-溴-4-氟苯基)-5，6，7，9-四氢呋喃并[3，4-b][1，7]二氮萘-1，8(3H，4H)-二酮，(-)9-(3-溴-4-氟苯基)-5，6，7，9-四氢呋喃并[3，4-b][1，7]二氮萘-1，8(3H，4H)-二酮，5-(3-溴-4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，8，9，10-四氢-1H-吡喃并[3，4-b]喹啉-4，6(3H，7H)-二酮，(9R)-9-(3-溴-4-氟苯基)-5，9-二氢-3H-呋喃并[3，4-b]吡喃并[4，3-e]吡啶-1，8(4H，7H)-二酮，(9S)-9-(3-溴-4-氟苯基)-5，9-二氢-3H-呋喃并[3，4-b]吡喃并[4，3-e]吡啶-1，8(4H，7H)-二酮，10-(3-氯-4-氟苯基)-3，4，6，10-四氢-2H-吡喃并[3，4-b][1，6]二氮萘-1，9(5H，8H)-二酮，10-(3，4-二氯苯基)-3，4，6，10-四氢-2H-吡喃并[3，4-b][1，6]二氮萘-1，9(5H，8H)-二酮，10-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3，4，6，10-四氢-2H-吡喃并[3，4-b][1，6]二氮萘-1，9(5H，8H)-二酮，10-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，6，10-四氢-2H-吡喃并[3，4-b][1，6]二氮萘-1，9(5H，8H)-二酮，10-(3，4-二溴苯基)-3，4，6，10-四氢-2H-吡喃并[3，4-b][1，6]二氮萘-1，9(5H，8H)-二酮，10-(5-硝基-3-噻吩基)-3，4，6，10-四氢-2H-吡喃并[3，4-b][1，6]二氮萘-1，9(5H，8H)-二酮，5-(3-溴-4-氟苯基)-5，8，9，10-四氢-1H-噻喃并[3，4-b]喹啉-4，6(3H，7H)-二酮，5-(3-溴-4-氟苯基)-5，7，8，9-四氢环戊二烯并[b]噻喃并[4，3-e]吡啶-4，6(1H，3H)-二酮，和10-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，10-四氢-2H-吡喃并[3，4-b][1，6]二氮萘-1，9(5H，8H)-二酮或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。本发明化合物的制备结合以下说明用于制备本发明化合物的手段的合成流程和方法，将更好地理解本发明的化合物和方法。
通过多种合成途径能够制备本发明化合物。在流程1-45中显示代表性的方法。
流程1 如在流程1中描述的那样，能够制备通式(4)的二氢吡啶，其中A、A’、D、D’、R1、R6、R7、m和n如在式I中那样定义。在氨的存在下，伴随在溶剂例如乙醇中加热，能够将通式(1)的羰基化合物、通式(2)的醛和通式(3)的羰基化合物化合得到通式(4)的二氢吡啶。
流程2 如在流程2中描述的那样，能够制备其中A如在式I中那样定义的通式(8)的二羰基化合物。用氯代丙酮能够将通式(5)的酯烷基化，其中A选自S或NR2且R2如在式I中那样定义，得到通式(7)的酮酯。在碱例如叔丁醇钾存在下，能够将通式(7)的酮酯环合得到通式(8)的二羰基化合物。能够使用制备通式(7)的酮酯的另一种方法。如在(Terasawa，J.Org.Chem.(1977)，42，1163-1169)中描述的那样，制备的中A为O的通式(6)的酰氯，在钯催化剂存在下，能够用二甲基锌处理得到通式(7)的酮酯。
流程3 如在流程3中描述的那样，能够制备式(10)的对称二氢吡啶，其中A＝A’且A和R1如在式I中那样定义。伴随在溶剂例如乙醇中加热，能够用通式(2)的醛和一当量的氨处理两当量的通式(8)的二羰基化合物，得到通式(10)的对称二氢吡啶。
流程4 如在流程4中描述的那样，能够制备通式(10)的二氢吡啶，其中A、A’和R1如在式I中那样定义。用氨能够处理通式(8)的二羰基化合物，随后伴随在溶剂例如乙醇中加热，加入通式(2)的醛和通式(11)的二羰基化合物得到通式(10)的二氢吡啶。
流程5 如在流程5中描述的那样，能够制备通式(14)的二氢吡啶，其中A、A’和R1如在式I中那样定义。用氨能够处理二羰基成分(8)或(13)中的一个，随后伴随加热，加入通式(2)的醛和另一个二羰基化合物(8)或(13)，得到通式(14)的二氢吡啶。如在(d'Angelo，Tett.Lett.(1991)，32，3063-3066；Nakagawa，Heterocycles(1979)，13，477-495)中描述的那样，能够制备通式(13)的二羰基化合物。
流程6 如在流程6中描述的那样，能够制备其中m为1或2的通式(19)的酮砜类。在溶剂例如乙醇中，用硼氢化钠(等)还原酮(16)，得到醇(17)，使用经钨酸钠催化下的氧化剂例如过氧化氢能将它氧化为相应的砜(18)。使用Jones试剂等氧化(18)，得到要求的酮砜(19)。
流程7 如在流程7中描述的那样，能够制备其中A和m如在式I中那样定义的通式(20)的二氢吡啶。用氨处理通式(8)的二羰基化合物，随后伴随在溶剂例如乙醇中加热，加入(2)和酮砜(19)，得到通式(20)的二氢吡啶。可需要另外的用酸例如HCl加热步骤以驱使反应完全。
流程8 如在流程8中描述的那样，能够使用另一种制备通式(4)的二氢吡啶的方法，其中A、A’、D、D’、R1、R6、R7、m和n如在式I中那样定义。伴随在溶剂例如乙醇中加热，用醛(2)和羰基化合物(3)能够处理通式(22)的烯胺，得到通式(4)的二氢吡啶。
流程9 如在流程9中描述的那样，能够制备其中A如在式I中那样定义的通式(24)的烯胺酮。在酸催化剂例如对-甲苯磺酸存在下，用醇例如乙醇能够处理二羰基化合物(8)，得到其中R为低级烷基的通式(23)的乙烯基醚。在溶剂例如甲醇中，用氨能够处理通式(23)的乙烯基醚，得到通式(24)的烯胺酮。
流程10 如在流程10中描述的那样，能够使用制备通式(10)的二氢吡啶的另一种方法，其中A、A’和R1如在式I中那样定义。伴随在溶剂例如乙醇中加热，用醛(2)和二羰基化物(11)能够处理通式(24)的烯胺酮，得到通式(10)的二氢吡啶。
流程11 如在流程11中描述的那样，能够制备通式(28)的二氢吡啶，其中A、R1和m如在式I中那样定义。在碱例如三乙胺存在下，伴随在溶剂例如乙醇中加热，用醛(2)和通式(26)的二羰基化合物能够处理通式(24)的烯胺酮，得到通式(27)半缩醛胺和通式(28)的二氢吡啶的混合物。在溶剂例如乙醇中，在酸例如HCl存在下，加热处理半缩醛胺(27)，得到通式(28)的二氢吡啶。
流程12 如在流程12中描述的那样，能够使用制备通式(20)的二氢吡啶的另一种方法，其中A、R1和m如在式I中那样定义。在碱例如三乙胺存在下，伴随在溶剂例如乙醇中加热，用醛(2)和酮砜(19)能够处理通式(24)的烯胺酮，得到通式(30)的半缩醛胺和通式(20)的二氢吡啶。在溶剂例如乙醇中，用HCl能够加热半缩醛胺(30)和二氢吡啶(20)，得到通式(20)的二氢吡啶。
流程13 如在流程13中描述的那样，能够使用制备通式(14)的二氢吡啶的另一种方法，其中A、A’和R1如在式I中那样定义。在碱例如三乙胺存在下，伴随在溶剂例如乙醇中加热，用醛(2)和来自流程5的二羰基化物(13)能够处理通式(24)的烯胺酮，得到通式(14)的二氢吡啶。
流程14 如在流程14中描述的那样，能够制备通式(37)和(38)的二氢吡啶，其中A、R1和R3如在式I中那样定义。用醛(2)和其中R为低级烷基的通式(32)的乙酰乙酸酯能够处理通式(24)的烯胺酮，得到通式(33)的二氢吡啶。在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇或氯仿中，用溴化剂例如N-溴代琥珀酰亚胺或吡啶鎓三溴化物能够处理通式(33)的二氢吡啶，得到通式(35)的二氢吡啶。伴随在溶剂例如乙醇中加热，用通式(36)的伯胺或氨能够处理通式(35)的二氢吡啶，得到通式(37)的二氢吡啶。单纯加热或在溶剂例如氯仿中加热通式(35)的二氢吡啶，得到通式(38)的二氢吡啶。
流程15 如在流程15中描述的那样，能够使用制备通式(4)的二氢吡啶的另一种方法，其中A、A’、D、D’、R1、R6、R7、m和n如在式I中那样定义。伴随在溶剂例如乙醇中加热，用醛(2)和通式(40)的烯胺能够处理通式(1)的羰基化合物，得到通式(4)的二氢吡啶。
流程16 如在流程16中描述的那样，能够使用制备通式(28)的二氢吡啶的另一种方法，其中A、R1和m如在式I中那样定义。伴随在溶剂例如乙醇中加热，用醛(2)和通式(42)的氨基环烯酮能够处理通式(1)的二羰基化合物，得到通式(28)的二氢吡啶。通式(42)的氨基环烯酮例如3-氨基-2-环己烯-1-酮(Fluka)能够从市场上购买或如在(Kikani，B.Synthesis，(1991)，2，176)中描述的那样制备。
流程17 如在流程17中显示的那样，能够如在流程9中描述的那样，制备其中m为1-2的整数的通式(45)的烯胺。羰基化合物(19)能够转化为中间体通式(44)的烯醇醚并由此得到通式(45)的烯胺。
流程18 如在流程18中描述的那样，能够使用制备通式(20)的二氢吡啶的另一种方法，其中A、R1和m如在式I中那样定义。在碱例如三乙胺存在下，伴随在溶剂例如乙醇中加热，用醛(2)和氨基砜(45)能够处理通式(8)的二酮，得到通式(30)的半缩醛胺和通式(20)的二氢吡啶。用在溶剂例如乙醇中的HCl能够加热生成的半缩醛胺(30)和二氢吡啶(20)的混合物，得到通式(20)的二氢吡啶。
流程19 如在流程19中描述的那样，能够使用制备通式(37)和(38)的二氢吡啶的另一种方法，其中A、R1和R3如在式I中那样定义。用醛(2)和其中R为低级烷基的通式(47)氨基巴豆酸酯能够处理通式(8)的二酮，得到通式(33)的二氢吡啶，如在流程14中描述的那样，能够将其处理得到通式(37)和(38)的二氢吡啶。
流程20 如在流程20中描述的那样，能够使用制备通式(4)的二氢吡啶的另一种方法，其中A、A’、D、D’、R1、R6、R7、m和n如在式I中那样定义。在氨存在下，伴随在溶剂例如乙醇中加热，用通式(49)的α，β-不饱和酮能够处理通式(1)的羰基化物，得到通式(4)的二氢吡流程21 如在流程21中描述的那样，能够制备通式(54)的二氢吡啶，其中A、R1和m如在式I中那样定义。用仲胺例如吗啉、吡咯烷或哌啶能够处理β-酮硫醚(16)，得到烯胺(51)，在适宜的有机溶剂中，其能够与醛(2)缩合，得到通式(52)的硫醚。用氧化剂例如间-氯过苯甲酸能够氧化通式(52)的硫醚，得到通式(53)的亚砜。伴随在溶剂例如乙醇或相似的醇溶剂、乙腈或二甲基甲酰胺中加热，用二羰基化物和氨源例如氨、乙酸铵或氢氧化铵能够处理通式(53)的亚砜，得到通式(54)的二氢吡啶。
流程22 如在流程22中描述的那样，能够制备通式(58)的二氢吡啶，其中A、A’、R1和m如在式I中那样定义。使用Aldol反应，用醛(2)能够处理羰基化合物(56)，得到通式(57)的酮。Aldol反应和该转化的条件对本领域技术人员是熟知的。优选通过将(56)转化为吗啉、吡咯烷或哌啶的烯胺随后直接与醛(2)反应，能够制备通式(57)的酮。用通式(8)的二酮和氨能够处理通式(57)的酮，得到通式(58)的二氢吡啶。
流程23 如在流程23中描述的那样，能够使用制备通式(4)的二氢吡啶的另一种方法， 其中A、A’、D、D’、R1、R6、R7、m和n如在式I中那样定义。伴随在溶剂例如乙醇中加热，用通用结构(49)的α，β-不饱和酮能够处理通式(22)的烯胺，得到通式(4)的二氢吡啶。
流程24 如在流程24中描述的那样，能够使用制备通式(54)的二氢吡啶的另一种方法，其中A、R1和m如在式I中那样定义。伴随在溶剂例如乙醇或相似的醇溶剂、乙腈或二甲基甲酰胺中加热，用α，β-不饱和亚砜(53)能够处理通式(7)的烯胺酮，得到通式(54)的二氢吡啶。
流程25 如在流程25中描述的那样，能够制备通式(62)的二氢吡啶，其中A、A’、R1、D’、R6、R7、m和n如在式I中那样定义。如在(Eiden，F.，Liebigs Ann.Chem.，(1984)，11，1759-1777)中描述的那样，用醛(2)能够处理通式(60)的羰基化物，得到通式(61)的α，β-不饱和酮。在氨存在下，伴随在溶剂例如乙醇中加热，用通式(3)的羰基化物能够处理通式(61)的α，β-不饱和酮，得到通式(62)的二氢吡啶。
流程26 如在流程26中描述的那样，能够使用制备通式(62)的二氢吡啶的另一种方法，其中A、A’、D’、R1、R6、R7、m和n如在式I中那样定义。伴随在溶剂例如乙醇中加热，用通式(40)的烯胺能够处理通式(61)的α，β-不饱和酮，得到通式(62)的二氢吡啶。
流程27 如在流程27中描述的那样，能够制备通式(67)的二氢吡啶，其中D、D’、A’、R1、R2、R6、R7、m和n如在式I中那样定义。用氯代甲酸乙烯基酯能够处理如在先前流程中描述的那样制备的通式(64)的二氢吡啶，得到通式(65)的二氢吡啶。伴随加热，用在质子溶剂例如水或甲醇中的酸例如盐酸能够处理通式(65)的二氢吡啶，得到通式(66)的二氢吡啶。使用本领域技术人员熟知的标准化学方法，能够将通式(66)的二氢吡啶烷基化。
流程28 如在流程28中描述的那样，能够制备通式(71)和(72)的二氢吡啶，其中A’、D、D’、R1、R6、R7、m和n如在式I中那样定义。如在流程27中描述的那样，能够将如在先前流程特别是流程11和16中描述的那样制备的通式(68)的二氢吡啶脱除苄基并然后在溶剂例如四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿中，用从(-)8-苯基薄荷醇制备的氯代甲酸8-苯基薄荷醇酯处理或者用氯代甲酸(-)8-苯基薄荷醇酯直接处理，以生成通式(69)和(70)的非对映体氨基甲酸酯的混合物。经硅胶柱层析法能够分离非对映体(69)和(70)并然后用在乙酸中的HBr处理，以生成通式(71)和(72)的对映体二氢吡啶。
流程29
如在流程29中描述的那样，能够实现制备通式(75)的二氢吡啶的另一种方法，其中A、A’、R1和m如在式I中那样定义。能够将来自前面流程的通式(74)的二氢吡啶还原，得到通式(75)的二氢吡啶。通过用三甲基或三乙基氧鎓四氟硼酸盐将(74)转化为亚氨基醚并用硼氢化钠还原，能够优选实现该转化。或者，优选使用Lawesson氏试剂将该羰基转化为硫代羰基。在氢气压下，使用阮内镍能够实现硫代羰基的脱硫化。借助加入烷基卤例如碘甲烷并然后用硼氢化钠还原转化为锍类，也能实现脱硫化。在(Lakhvich，F.A.等，J.Org.Chem.USSR(Eng.Transl.)25(1989)1493-1498)描述的条件下，也能将所述羰基还原为亚甲基。
流程30 如在流程30中描述的那样，能够使用制备通式(20)的二氢吡啶的另一种方法，其中A、R1和m如在式I中那样定义。如在流程29中描述的那样，能够将如在先前流程中描述的那样制备的通式(77)的二氢吡啶处理得到通式(20)的二氢吡啶。
为进行先前和以后的流程中描述的方法所必需的许多原料芳基和杂芳基醛可从市场来源购买或可经化学文献中发现的已知方法合成。在以下部分或实施例中可发现用于制备芳基和杂芳基醛的适宜的参考文献。对文献中以前未描述的原料，以下流程打算经过通法阐明它们的制备。
在以下参考文献中可发现用来合成许多本发明优选化合物的醛的制备Pearson，Org.Synth.Coll.第V卷(1973)，117；Nwaukwa，Tetrahedron Lett.(1982)，23，3131；Badder，J.Indian Chem.Soc.(1976)，53，1053；Khanna，J.Med.Chem.(1997)，40，1634；Rinkes，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1945)，64，205；Van der Lee，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1926)，45，687；Widman，Chem.Ber.(1882)，15，167；Hodgson，J.Chem.Soc.(1927)，2425；Clark，J.Fluorine Chem.(1990)，50，411；Hodgson，J.Chem.Soc.(1929)，1635；Duff，J.Chem.Soc.(1951)，1512；Crawford，J.Chem.Soc.(1956)，2155；Tanouchi，J.Med.Chem.(1981)，24，1149；Bergmann，J.Am.Chem.Soc.(1959)，81，5641；其它Eistert，Chem.Ber.(1964)，97，1470；Sekikawa，Bull.Chem.Soc.Jpn.(1959)，32，551。
流程31 按照在流程31中描述的方法，能够制备通式(81)的间、对-二取代醛，其中R10选自烷基、卤代烷基、卤代、卤代烷氧基、烷氧基、烷硫基、-NZ1Z2和-C(O)NZ1Z2，其中Z1和Z2独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基且R12选自硝基、卤代和烷基羰基。通式(80)的对位取代的醛或相应的通式(82)的缩醛保护的醛，其中R选自烷基或与它们连接的氧原子一起形成5或6元环，其中1，3-二氧戊环为优选，可经受亲电芳族取代反应的条件，得到通式(81)的醛或通式(83)的保护的醛。通式(82)和(83)的化合物的优选保护基团包括缩二甲醇或二乙醇或1，3-二氧戊环。使用在有机化学领域中技术人员熟知的方法，能够在开始时引入这些保护基团并在结束时除去，得到通式(81)的取代的醛。
流程32 通过在流程32中描述的方法，能够制备通式(88)的醛，其中R10选自烷基、卤代烷基、卤代、卤代烷氧基、烷氧基、烷硫基、-NZ1Z2和-C(O)NZ1Z2，其中Z1和Z2独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基且R12选自硝基、卤代和烷基羰基。通过与碱例如氢氧化钠和试剂例如三氯甲烷或三溴甲烷反应(称作Reimer-Tiemann反应)，将间位取代的苯酚(86)转化为对位取代的水杨醛(87)。另外一套反应条件包括与甲醇镁和低聚甲醛的反应(Aldred，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1994)，1823)。可使醛(87)经受亲电芳族取代反应，得到通式(88)的间、对位二取代水杨醛。
流程33 如在流程33中描述的那样，能够使用制备通式(88)的间、对位二取代水杨醛的另一种方法，其中R10选自烷基、卤代烷基、卤代、卤代烷氧基、烷氧基、烷硫基、-NZ1Z2和-C(O)NZ1Z2，其中Z1和Z2独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基且R12选自硝基、卤代和烷基羰基。能够使通式(89)的间、对位二取代苯酚与碱例如氢氧化钠和试剂例如三氯甲烷或三溴甲烷反应(称作Reimer-Tiemann反应)，得到通式(88)的二取代水杨醛。另外一套反应条件包括与甲醇镁和低聚甲醛反应(Aldred，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1994)，1823)。
流程34 在流程34中描述制备通式(81)的苯甲醛的另一种方法，其中R12选自烷基、卤代烷基、氯、氟、卤代烷氧基、烷氧基、烷硫基、硝基、烷基羰基、芳基羰基、-NZ1Z2和-C(O)NZ1Z2，其中Z1和Z2独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基且R10选自烷基、羟基烷基、烷硫基、烷基羰基和甲酰基。能够将通式(90)的保护的苯甲醛，其中R选自烷基或与它们连接的氧原子一起形成5或6元环，其中1，3-二氧戊环为优选，经转化为中间体锂或镁衍生物，随后与适宜的亲电试剂例如醛、二烷基二硫醚、Weinreb酰胺、二甲基甲酰胺、烷基卤或其它的亲电试剂反应，转化为通式(83)的3，4-二取代苯甲醛，随后脱除缩醛的保护，得到通式(81)的苯甲醛。
流程35 如在流程35中描述的那样，能够使用制备通式(81)的苯甲醛的另一种方法，其中R10选自烷基、卤代烷基、氯、氟、卤代烷氧基、烷氧基、烷硫基、-NZ1Z2和-C(O)NZ1Z2，其中Z1和Z2独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基，R12选自烷基、羟基烷基、烷硫基、烷基羰基、芳基羰基和甲酰基。如在流程34中描述的那样，能够将通式(92)的保护的苯甲醛，其中R选自烷基或与它们连接的氧原子一起形成5或6元环，其中1，3-二氧戊环为优选，处理得到通式(81)的苯甲醛。
流程36 如在流程36中描述的那样，能够制备通式(95)的苯甲醛，其中R10选自氢、烷基、烷基磺酰基、芳基、杂芳基、氰基、卤代烷基、卤代、卤代烷氧基、硝基、烷氧基、烷硫基、-NZ1Z2和-C(O)NZ1Z2，其中Z1和Z2独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基且R13选自烷基、芳基烷基和卤代烷基，其中优选的卤代烷基选自二氟甲基、2，2，2-三氟乙基和溴代二氟甲基。在碱例如碳酸钾、叔丁醇钾或叔丁醇钠存在下，用适宜的烷基化试剂例如苄基溴、碘甲烷、2-碘代-1，1，1-三氟乙烷、氯代二氟甲烷或二溴代二氟甲烷能够处理通式(94)的3-羟基苯甲醛，得到通式(95)的苯甲醛。在以下参考文献中，可发现有用的通式(94)的3-羟基苯甲醛的合成方法J.Chem.Soc.(1923)，2820；J.Med.Chem.(1986)，29，1982；Monatsh.Chem.(1963)，94，1262；Justus Liebigs Ann.Chem.(1897)，294，381；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1990)，315；Tetrahedron Lett.(1990)，5495；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1981)，2677。
流程37 如在流程37中描述的那样，能够制备通式(98)的苯甲醛，其中R12选自氢、烷基、烷基磺酰基、芳基、杂芳基、氰基、卤代烷基、卤代、卤代烷氧基、硝基、烷氧基、烷硫基、-NZ1Z2和-C(O)NZ1Z2，其中Z1和Z2独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基，且R13选自烷基、芳基烷基和卤代烷基，其中优选的卤代烷基选自二氟甲基、2，2，2-三氟乙基和溴代二氟甲基。在碱例如碳酸钾、叔丁醇钾或叔丁醇钠存在下，用适宜的烷基化试剂例如苄基溴、碘甲烷、2-碘代-1，1，1-三氟乙烷、氯代二氟甲烷或二溴代二氟甲烷能够处理通式(97)的4-羟基苯甲醛，得到通式(98)的苯甲醛。在以下参考文献中，可发现有用的通式(97)的4-羟基苯甲醛的合成方法Angyal，J.Chem.Soc.(1950)，2141；Ginsburg，J.Am.Chem.Soc.(1951)，73，702；Claisen，Justus Liebigs Ann.Chem.(1913)，401，107；Nagao，TetrahedronLett.(1980)，21，4931；Ferguson，J.Am.Chem.Soc.(1950)，72，4324；Barnes，J.Chem.Soc.(1950)，2824；Villagomez-Ibarra，Tetrahedron(1995)，51，9285；Komiyama，J.Am.Chem.Soc.(1983)，105，2018；DE87255；Hodgson，J.Chem.Soc.(1929)，469；Hodgson，J.Chem.Soc.(1929)，1641。
流程38 如在流程38中描述的那样，能够使用在通式(81)的苯甲醛的3-位引入取代基的另外的方法，其中R10选自氢、烷基、烷基磺酰基、芳基、杂芳基、氰基、卤代烷基、卤代、卤代烷氧基、硝基、烷氧基、烷硫基和-C(O)NZ1Z2，其中Z1和Z2独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基。该方法也称作Sandmeyer反应，方法包括用亚硝酸钠将通式(100)的3-氨基苯甲醛转化为中间体重氮盐。用溴或碘源能够处理所述重氮盐，得到溴化物或碘化物。用于实施该转化的Sandmeyer反应和条件对有机化学领域的技术人员是熟知的。以这种方式可引入的R12取代基的类型包括氰基、羟基或卤代。为成功进行该转化，在特定的环境下，在保护的醛上进行Sandmeyer反应是有利的。然后，在钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)存在下，用不饱和卤化物、硼酸或锡试剂处理生成的碘化物或溴化物，得到通式(81)的苯甲醛。在钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)存在下，也能够用不饱和卤化物、硼酸或锡试剂直接处理所述重氮盐，得到通式(81)的苯甲醛。
流程39 如在流程39中描述的那样，能够使用在通式(81)的苯甲醛的4-位引入取代基的另外的方法，其中R12选自氢、烷基、烷基磺酰基、芳基、杂芳基、氰基、卤代烷基、卤代、卤代烷氧基、硝基、烷氧基、烷硫基和-C(O)NZ1Z2，其中Z1和Z2独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基。该方法也称作Sandmeyer反应，方法包括用亚硝酸钠将通式(102)的4-氨基苯甲醛转化为中间体重氮盐并然后如在流程38中描述的那样，以相似的方法处理所述重氮盐。以这种方式可引入的R10取代基的类型包括氰基、羟基或卤代。用于实施该转化的Sandmeyer反应和条件对有机化学领域的技术人员是熟知的。为成功进行该转化，在特定的环境下，在保护的醛上进行Sandmeyer反应是有利的。
流程40 如在流程40中描述的那样，能够制备4-溴-3-(三氟甲氧基)苯甲醛或4-氯-3-(三氟甲氧基)苯甲醛。用对有机化学领域的技术人员是熟知的适宜的N-保护基团例如乙酰基或叔丁氧基羰基，能够在氨基上保护市场上可得到的4-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺。然后能够将溴转化为锂或镁衍生物并直接与二甲基甲酰胺反应，得到4-氨基保护的-3-(三氟甲氧基)苯甲醛衍生物。除去所述N-保护基团，随后借助流程38的Sandmeyer方法将胺转化为溴化物或氯化物，随后将二氧戊环水解，得到4-溴-3-(三氟甲氧基)苯甲醛或4-氯-3-(三氟甲氧基)苯甲醛。
流程41 按照流程41的方法，可制备通式(105)的4-三氟甲基苯甲醛，其中X选自氰基、硝基和卤代。使用在文献中熟知的适宜的条件例如含有硫酸的硝酸，首先将4-三氟甲基苯甲酸硝化，且用硼烷还原羧酸基团，得到3-硝基-4-三氟甲基苯甲醇。通过用典型试剂例如二氧化锰氧化，从该苯甲醇可得到3-硝基-4-三氟甲基苯甲醛。使用任何不同的用于实施该转化的条件，其中优选方法为经钯催化剂的氢化，将该硝基苯甲醇还原为苯胺。使用在流程38中描述的Sandmeyer反应，可将所述苯胺转化为卤代或氰基取代基。使用本领域技术人员熟知的条件例如二氧化锰或Swern条件，能够将通式(104)的苯甲醇氧化，得到通式(105)的苯甲醛。
对本发明化合物特定的芳环取代基R1而言，在醛已引入到本发明的核心结构中后再实施芳环取代基的转化为优选。这样，本发明化合物可进一步转化为其它的不同的本发明化合物。这些转化包括Stille、Suzuki和Heck偶合反应，它们均为有机化学领域的技术人员熟知的反应。以下显示本发明化合物转化为本发明其它的化合物的一些代表性方法。
流程42 如在流程42中描述的那样，能够制备通式(108)的二氢吡啶，其中A、A’、D、D’、R6、R7、n和m如在式I中那样定义，R10选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、杂芳基、氰基、卤代烷基、氯、氟、卤代烷氧基、硝基、烷氧基、烷硫基以及-C(O)NZ1Z2，其中Z1和Z2独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基，R11选自氢、羟基、烷氧基、卤代烷氧基和芳基烷氧基，R12选自烷基、乙烯基、芳基、杂芳基、氰基等。使用标准方法，用叔丁氧基羰基(Boc)保护通式(107)的化合物，其中X选自溴、碘和三氟甲磺酸酯。在钯催化剂存在下，伴随在溶剂例如二甲基甲酰胺中加热，用适宜的锡、硼酸或不饱和卤化物试剂能够处理芳族溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯以实施偶合反应，得到通式(108)的二氢吡啶。该转化的条件也影响Boc保护基团的除去。
流程43 如在流程43中描述的那样，能够制备通式(111)的二氢吡啶，其中A、A’、D、D’、R6、R7、m和n如在式I中那样定义，R10选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、杂芳基、氰基、卤代烷基、氯、氟、卤代烷氧基、硝基、烷氧基、烷硫基和-C(O)NZ1Z2，其中Z1和Z2独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基，R11选自氢、羟基、烷氧基、卤代烷氧基和芳基烷氧基，R12选自烷基、乙烯基、芳基、杂芳基、氰基等。使用标准方法，用叔丁氧基羰基(Boc)保护通式(110)的二氢吡啶，其中X选自溴、碘和三氟甲磺酸酯。在钯催化剂存在下，伴随在溶剂例如二甲基甲酰胺中加热，使芳族溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯与适宜的锡、硼酸或不饱和卤化物试剂反应以实施偶合反应，得到通式(111)的二氢吡啶。该转化的条件也影响Boc保护基团的除去。
流程44 如在流程44中描述的那样，能够制备通式(113)的二氢吡啶，其中A、A’、D、D’、R6、R7、m和n如在式I中那样定义，R10选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、杂芳基、氰基、卤代烷基、氯、氟、卤代烷氧基、硝基、烷氧基、烷硫基和-C(O)NZ1Z2，其中Z1和Z2独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基，且R11选自氢、羟基、烷氧基、卤代烷氧基和芳基烷氧基。使用标准方法，用叔丁氧基羰基(Boc)保护通式(107)的二氢吡啶，其中X选自溴、碘和三氟甲磺酸酯。在钯催化剂存在下，伴随在溶剂例如二甲基甲酰胺中加热，用适宜的卤代锌试剂能够处理芳族溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯以实施偶合反应，得到通式(113)的二氢吡啶。该转化的条件也影响Boc保护基团的除去。以这种方式可引入的间位取代基的类型包括三卤代丙烯基且更具体地讲为三氟丙烯基。
流程45 如在流程45中描述的那样，能够制备通式(116)的二氢吡啶，其中A、A’、D、D’、R6、R7、m和n如在式I中那样定义，R10选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、杂芳基、氰基、卤代烷基、氯、氟、卤代烷氧基、硝基、烷氧基、烷硫基、-C(O)NZ1Z2，其中Z1和Z2独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基，R11选自氢、羟基、烷氧基、卤代烷氧基和芳基烷氧基。使用标准方法，用叔丁氧基羰基(Boc)保护通式(110)的二氢吡啶，其中X选自溴、碘和三氟甲磺酸酯。在钯催化剂存在下，伴随在溶剂例如二甲基甲酰胺中加热，用适宜的卤代锌试剂能够处理芳族溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯以实施偶合反应，得到通式(116)的二氢吡啶。该转化的条件也影响Boc保护基团的除去。以这种方式可引入的对位取代基的类型包括三卤代丙烯基且更具体地讲为三氟丙烯基。
除了使用在流程28中阐明的方法以外，经手性层析法也可分离本发明化合物的各对映体。
如同在附带的权利要求书中定义的那样，以下方法打算阐明本发明而不限制本发明的范围。另外，在此所有的引用文献通过引用结合到本文中。实施例15-(3-溴-4-氟苯基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮于封闭管中，将四氢吡喃-3，5-二酮(Terasawa，J.Org.Chem.(1977)，42，1163-1169)(1.2g，10.5mmol)、3-溴-4-氟苯甲醛(1.1g，5.4mmol)和在乙醇中的2.0M氨(8mL，16mmol)的溶液加热至80℃36小时并然后使之冷却至环境温度。滤除不溶物并将滤液蒸发至干。经硅胶快速层析法(5％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到橙色泡沫，用乙醚和乙酸乙酯将其研磨，得到为橙色固体的标题化合物(111mg)。mp＞250℃；MS(APCI(+))m/z 392(M－H)-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.06(s，4H)，4.41-4.60(AB qu，4H)，4.94(s，1H)，7.19-7.32(m，2H)，7.42(dd，1H)，10.12(brs，1H)；C17H13BrFNO4·0.5H2O的分析计算值C，50.64；H，3.49；N，3.47。实测值C，50.66；H，3.56；N，3.90。
用浓盐酸(0.10mL)处理来自实施例4B的产物(0.22g，0.41mmol)在乙醇(5mL)中的溶液，回流3小时，使之冷却至环境温度并用乙醚处理。收集生成的固体沉淀并干燥，得到标题化合物(0.12g)。MS(ESI(-))m/z 391(M－H)-；1H NMR(DMSO-d6)δ3.78(q，4H)，4.22(q，4H)，4.95(s，1H)，7.22(t，1H)，7.32(m，1H)，7.48(dd，1H)，11.48(s，1H)；C17H15N3O2FBr·2HCl的分析计算值C，43.90；H，3.68；N，9.03。实测值C，44.45；H，3.86；N，8.75。
先后用苯(60mL)、乙醇(20mL)、对甲苯磺酸(100mg)处理实施例11B的30％纯的产物，并然后加热至回流6小时且浓缩。用在甲醇(100mL)中的2M氨处理得到的产物5-乙氧基-2H-吡喃-3(6H)-酮，搅拌16小时并浓缩。经硅胶快速层析法纯化残余物(5％并然后10％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(1.3g)。MS(DCI/NH3)m/z 114(M+H)+，131(M＋NH4)+；1H NMR(DMSO-d6)δ3.80(s，2H)，4.19(s，2H)，5.01(s，1H)，7.01(bs，2H)。
如同在实施例2B中那样，用乙烯基氯代甲酸酯(0.10mL，1.2mmol)处理来自实施例24A的产物(0.29g，0.69mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液并加工。经硅胶快速层析法(EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.13g)。MS(ESI(+))m/z 463(M＋H)+，480(M＋NH4)+；MS(ESI(-))m/z 461(M－H)-。
为制备膀胱平滑肌细胞，从体重300-400克的雄性豚鼠(Hartley，Charles River，Wilmington，MA)取出膀胱并放置于冰冷的不含有Ca++的Krebs氏溶液(组成，毫摩尔(mM)KCl，2.7；KH2PO4，1.5；NaCl，75；Na2HPO4，9.6；Na2HPO4.7H2O，8；MgSO4，2；葡萄糖，5；HEPES，10；pH7.4)中。经酶解离分离细胞(Klockner，U.和Isenberg，G.，Pflugers Arch.(1985)，405，329-339)。将膀胱切割成小片并在细胞温育器中伴随持续搅拌下，于5毫升(mL)的含有每毫升1毫克(mg/mL)胶原酶(Sigma，St.Louis，MO)和0.2mg/mL链霉蛋白酶(Calbiochem，La Jolla，CA)的Krebs氏溶液中温育30分钟。然后以1300xg，将混合物离心5分钟，并将沉淀重悬浮于Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水(PBS)(GIBCO，Gaithersburg，MD)中并重离心以除去残留的酶。将细胞沉淀重悬浮于5mL生长培养基(组成用10％胎牛血清、100单位/mL青霉素、100单位/mL链霉素和0.25mg/mL两性霉素B补充的Dulbecco氏改性的Eagle氏培养基)中并通过火焰磨光的巴斯德移液管吸取悬浮液来进一步解离且使它通过聚丙烯筛膜(Spectrum，Houston，TX)。通过在生长培养基上重悬浮，将细胞密度调至100,000细胞/mL。在透明-底部黑色96孔板(Packard)上以20,000细胞/孔的密度铺展细胞以用于膜电位研究并在含有90％空气10％CO2的细胞温育器中维持直到融合。使用单克隆小鼠抗人-α-平滑肌肌动蛋白(Biomeda，Foster City，CA)，通过细胞骨架染色法证实细胞属于平滑肌类型。
通过使用双氧杂菁染料DiBAC(4)3(Molecular Probes)评价在96孔细胞基础的动力学试验系统中膜电位的变化，用荧光成象板读数计(FLIPR)(K.S.Schroeder等，J.Biomed.Screen.，第1卷第75-81页(1996))测量在钾通道上的功能活性。DiBAC(4)3为一种阴离子电位探针，其以膜电位依赖方式在细胞与细胞外液之间分配。随着增加膜电位(例如，K+去极化)，所述探针进一步分配进入细胞；由于细胞内脂质与蛋白之间的染料相互作用，其作为荧光的增加来测量。相反，减少的膜电位(通过钾通道开放剂超极化)引起荧光减少。
用200mL含有5μM的DiBAC(4)3的试验缓冲液(组成，mMHEPES，20；NaCl，120；KCl，2；CaCl2，2；MgCl2，1；葡萄糖，5；在25℃下pH 7.4)冲洗在黑色透明底部96孔板上培养的融合豚鼠膀胱细胞两次，并在37℃下，在细胞温育器中用180mL的缓冲液温育30分钟以确保染料通过膜分布。在记录基线荧光5分钟后，直接将在试验缓冲液中以10倍所述浓度制备的对照物或受试化合物加入到各孔中。监测荧光变化另外25分钟。对任何背景噪音校正超极化应答并用10μM对照化合物P1075(指定为100％)，一种有效的平滑肌KATP通道开放剂，将所观察到的应答归一化(Quast等，Mol.Pharmacol.第43卷，第474-481页(1993))。
常规评价五种浓度的P1075或受试化合物(log或半log稀释)并且最大稳态超极化的数值(作为相对P1075的％表达)作为浓度的函数绘图。使用四参数S形等式，经非线性回归分析计算EC50(受试样品引起50％最大应答的浓度)值。每一个化合物(作为相对P1075的％表达)的最大微摩尔EC50应答被报道。在100％DMSO中制备化合物的贮存液并在试验缓冲液中进一步稀释且加入到96孔板上。表1豚鼠膀胱(GPB)细胞的膜超极化(MHP)


体外功能模型使用从Landrace猪膀胱得到的组织条，评价化合物的功能钾通道开放活性。
从9-30kg的雌性Landrace猪得到Landrace猪膀胱。用腹膜内注射戊巴比妥溶液(Somlethal，J.A.Webster公司，Sterling MA)使Landrace猪安乐死。取出全部膀胱并立即置于Krebs Ringer碳酸氢盐溶液(组成，mM；NaCl，120；NaHCO3，20；葡萄糖，11；KCl，4.7；CaCl2，2.5；MgSO4，1.5；KH2PO4，1.2；K2EDTA，0.01；在37℃，pH 7.4下用5％CO2/95％O2平衡)中。将普萘洛尔(0.004mM)包含在所有试验中以阻断β-肾上腺素受体。弃去三角形和钟形部分。以循环方式将剩余的组织切片制备宽3-5毫米(mm)和长20mm的条。移去膜层。将一端固定于静置的玻璃棒上且另一端固定于在1.0g的基础预载荷下的Grass FT03转导器上。将平行的两个铂电极包含在静置的玻璃棒上以提供在20伏特，0.5毫秒下的0.05Hz的场刺激。该低频率刺激产生100-500厘克稳定的颤搐应答。使这些组织至少平衡60分钟并用80mM KCl引发。使用钾通道开放剂P1075作为对照激动剂，对每一个组织产生对照浓度应答曲线(累积)。使用1/2log增长量，在10-9至10-5M的浓度范围内，P1075以剂量依赖方式完全消除刺激的颤搐。在60分钟冲洗期间后，以如同用于对照激动剂P1075的相同的方式，对受试激动剂产生浓度应答曲线(累积)。每一个化合物的最大效力(作为相对P1075的％表达)被报道。使用“ALLFIT”(DeLean等，Am.J.Physiol.，235，E97(1980))，计算引起药物的50％最大应答(ED50)的所必需药物的量，且激动剂的效力表达为PD2(负对数)。激动剂的效力也表达为相对于P1075的指数。通过用在所给定组织中受试激动剂的ED50除以P1075的ED50，计算所述指数。每一个组织仅用于一个受试激动剂，且将从每一个组织得到的指数平均化，得到效力的平均指数。这些数据显示在表2中。表2离体膀胱条的功能钾通道开放活性


如在表1和2中的数据显示的那样，本发明化合物通过开放钾通道来减少膀胱的刺激收缩并因此用于治疗可通过用钾通道开放剂预防或改善病症和/或疾病。
如在此使用的术语“药学上可接受的载体”意指任何类型的非毒性的惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或制剂助剂。能够用作药学上可接受的载体的材料的一些实例为糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉、纤维素和衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末黄蓍胶；制麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂例如可可脂和栓剂蜡；油例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类例如丙二醇；酯类例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液以及其它的非毒性可配伍润滑剂例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁、以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香味剂，按照制剂者的判断，防腐剂和抗氧剂也能够存在于组合物中。
本发明提供其包含与一种或多种非毒性药学上可接受的载体一起配制的本发明化合物的药用组合物。该药用组合物能够配制为用于口服给药、非肠道注射或直肠给药的固体或液体形式。
另外包括在本发明范围内的是药用组合物，组合物包含所制备的一种或多种式I-VIII的化合物并且与一种或多种非毒性药学上可接受的组成联合配制。药用组合物能够配制为用于口服给药、非肠道注射或直肠给药的固体或液体形式。
本发明药用组合物能够经口服、直肠、非肠道、脑池內、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、颊或作为口或鼻喷雾给予人和其它的哺乳动物。如在此使用的术语“非肠道”指的是给药模式，它包括静脉、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、关节内注射和输注。
用于非肠道注射的本发明药用组合物包括药学上可接受的灭菌水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂和用于复制为灭菌注射溶液剂或分散剂的灭菌粉末。适宜的水和非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、它们的适宜的混合物、植物油(例如橄榄油)和注射有机酯如油酸乙酯。例如，通过使用包衣物如卵磷脂，通过在分散剂情况下保持需要的粒子大小和通过使用表面活性剂可维持适当的流动性。
这些组合物也可含有辅助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过多种抗菌和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保预防微生物的作用。其也可要求包括等渗剂例如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶，可导致注射药用形式的延长的吸收。
在一些情况下，为延长药物的作用，经常要求减慢药物从皮下或肌内注射的吸收。这可通过使用具有不佳的水溶性的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。那么药物的吸收速率依它的溶出速率而定，溶出速率依次可依结晶体积和结晶形式而定。或者，通过将药物溶解于或悬浮于油性溶媒中，实现非肠道给予药物形式的延迟吸收。
除活性化合物以外，混悬剂可包含悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄蓍胶和它们的混合物。
如果需要，且为更有效的分布，本发明化合物能够掺入缓慢释放或靶向传递系统例如聚合物基质、脂质体和微球中。可经以下方法将它们灭菌，例如通过截留细菌的滤器过滤或通过掺入以灭菌固体组合物形式存在的灭菌剂，临用前可立即将它溶解于灭菌水或一些其它的灭菌注射介质中。
所述活性化合物也能够以微包封形式存在，如果适宜，含有一种或多种以上提到的赋形剂。用药用制剂领域已知的包衣物和壳例如肠溶包衣物、控制释放包衣物和其它的包衣物，能够制备固体剂型片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物能够与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如在正常实践中那样，这样的剂型也可包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如片剂润滑剂和其它的片剂助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。它们可任选包含遮光剂且也可以是仅在或优选在消化道的特定部分以延迟的方式释放活性成分的这样的组合物。能够使用的包埋组成的实例包括聚合物和蜡。
通过在生物可降解聚合物例如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成药物的微囊基质，制备注射贮存制剂形式。依药物与聚合物的比例和所使用具体聚合物的性质而定，能够控制药物释放速率。其它的生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。通过将药物包埋在与人体组织相容的脂质体或微乳中，也可制备贮存注射制剂。
可经以下方法将注射制剂灭菌，例如通过截留细菌的滤器过滤或通过掺入以灭菌固体组成形式存在的灭菌剂，临用前可将它们溶解或分散于灭菌水或其它的灭菌注射介质中。
按照本领域已知的方法，使用适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂，可配制注射制剂例如灭菌注射含水或含油混悬剂。灭菌注射制剂也可为在非毒性的、非肠道可接受的稀释剂或溶剂例如在1，3-丁二醇中的溶液中的灭菌注射溶液剂、混悬剂或乳剂。在可接受的溶媒和溶剂当中，可使用的有水、林格氏溶液(U.S.P.)和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌固定油常规用作溶剂或悬浮介质。为这个目的，能够使用的任何温和的固定油包括合成的单-或二甘油酯。另外，在注射制剂中，可使用脂肪酸例如油酸。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物与以下至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体混合，包括例如枸橼酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂例如甘油；d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、一定的硅酸盐和碳酸钠；e)溶解延迟剂例如石蜡；f)吸收加速剂例如季铵化合物；g)润湿剂例如单硬脂酸十六烷醇酯和甘油酯；h)吸收剂例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
使用赋形剂例如乳糖以及高分子量的聚乙二醇等，相似类型的固体组合物在软和硬填充明胶胶囊中也可用作填充剂。
用药用制剂领域已知的包衣物和壳例如肠溶包衣物和其它的包衣物，能够制备固体剂型片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂。它们可任选含有遮光剂且也可以是仅在或优选在消化道的特定部分以延迟的方式释放活性成分的组合物。能够使用的包埋组成的实例包括聚合物和蜡。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其能够通过将本发明化合物与适宜的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔內熔融并释放活性化合物。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性化合物以外，所述液体剂型可包含在本领域中常规使用的惰性稀释剂例如水或其它的溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。除惰性稀释剂以外，口服组合物也可包含辅助剂例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
用于局部或经皮给予本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下，将活性成分与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可需要的缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂、眼膏剂、粉剂和溶液剂也可包括在本发明范围内。
除本发明活性化合物以外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可包含赋形剂如动物和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
除本发明化合物以外，粉剂和喷雾剂可包含赋形剂例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外包含常规抛射剂例如氯氟烃。
经皮贴剂具有附加的提供化合物控制传递到人体的优点。通过将化合物溶解或分散于适宜的介质中能够制备这样的剂型。吸收增强剂也能够用于增加化合物穿过皮肤的通量。通过提供速率控制膜或通过将化合物分散到聚合物基质或凝胶中，能够控制速率。
也能够以脂质体的形式给予本发明化合物。如同本领域已知的那样，脂质体一般衍生于磷脂或其它的类脂物质。通过分散在含水介质中的单-或多-层状水合液晶，能够形成脂质体。可使用任何非毒性的、生理上可接受的且可代谢的能够形成脂质体的类脂。除本发明化合物以外，以脂质体形式存在的本发明组合物可包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的类脂为分开或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法在本领域是已知的，参见例如Prescott，编辑，“细胞生物学的方法”，第XIV卷，Academic出版社，纽约，N.Y.，(1976)，第33页等。
如在此使用的术语“药学上可接受的阳离子”指的是通常可考虑适宜于人消耗的荷正电的无机或有机离子。药学上可接受的阳离子的实例为氢、碱金属(锂、钠和钾)、镁、钙、亚铁、三价铁、铵、烷基铵、二烷基铵、三烷基铵、四烷基铵、二乙醇铵和胆碱。通过本领域已知的方法例如离子交换可将阳离子相互交换。
如在此使用的术语“药学上可接受的盐、酯和酰胺”指的是式I-VIII化合物的羧酸盐、氨基酸加成盐、两性离子、酯和酰胺，它们处于正确的医学判断范围内，适用于与人和低级动物的组织相接触而没有不适当的毒性、刺激性、变态应答等，与合理的益处/风险比相当，并对它们的打算的用途是有效的。
如在此使用的术语“药学上可接受的盐”指的是在本领域是已知的盐。例如，S.M Berge等在(J.Pharmaceutical Sciences，661-19(1977))中详细描述了药学上可接受的盐。药学上可接受的、非毒性酸加成盐的实例与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基盐，或通过使用本领域其它的方法例如离子交换形成的盐。其它的药学上可接受的盐包括硝酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、甲酸盐、丁酸盐、戊酸盐、3-苯基丙酸盐、樟脑酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、乳酸盐、富马酸盐、抗坏血盐、天冬氨酸盐、烟酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、葡糖酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、甘油磷酸盐、果胶脂酸盐、十二烷基硫酸盐等，金属盐例如钠、钾、镁或钙盐、或氨基盐例如铵盐、三乙胺盐等，可按照常规方法制备所有这些盐。
如在此使用的术语“药学上可接受的酯”指的是其体内可水解的本发明化合物的酯并包括那些在人体内易于裂解以留下母体化合物或其盐的化合物。本发明药学上可接受的非毒性的酯的实例包括C1-至C6-烷基酯和C5-至C7-环烷基酯，尽管C1-至C4-烷基酯为优选。按照常规方法可制备式I-VIII化合物的酯。
如在此使用的术语“药学上可接受的酰胺”指的是衍生于氨、伯C1-至C6-烷基胺和仲C1-至C6-二烷基胺的本发明的非毒性的酰胺。在仲胺情况下，所述胺也可以含有一个氮原子的5-或6-元杂环的形式存在。衍生于氨、C1-至C3-烷基伯胺和C1-至C2-二烷基仲胺的酰胺为优选。按照常规方法可制备式I-VIII化合物的酰胺。打算本发明酰胺也可包括式I-VIII化合物的氨基酸和肽衍生物。
如在此使用的术语“药学上可接受的前药”或“前药”表示本发明化合物的那些前药。它们处于正确的医学判断范围内，适用于与人和低级动物的组织相接触而没有不适当的毒性、刺激性、变态应答等，与合理的益处/风险比相当，并对它们的打算的用途是有效的。本发明化合物的前药体内可迅速转化为以上式I-VIII的母体化合物，例如在血液中水解。在(T.Higuchi和V.Stella，“作为新的传递系统的前药”，A.C.S.论文集系列第14卷和Edward B.Roche编辑，“药物设计中的生物可逆性载体”，American Pharmaceutical Associatonand Pergamon Press(1987))中提供全面透彻的讨论。
如在此使用的术语“前药酯基”指的是其在生理条件下水解的任何几种成酯基团。前药酯基的实例包括新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、2-苯并[c]呋喃酮基、2，3-二氢化茚基和甲氧基甲基以及本领域已知的其它的这样的基团。能够在以上引用的书籍(由Higuchi和Stella的“作为新的传递系统的前药”)中，发现前药酯基的其它的实例。
局部给予本发明化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在灭菌条件下，将活性化合物与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂、缓冲剂或所需要的抛射剂混合。眼科制剂、眼膏剂、粉剂和溶液剂也可包括在本发明范围内。
本发明药用组合物中的活性成分的实际剂量水平能够变化以便得到对具体患者、组合物和给药模式达到要求的治疗应答是有效的一定量的活性化合物。所选剂量水平将依具体化合物的活性、给药途径、所治疗疾病的严重性和受治疗患者的疾病和先前病史而定。然而，化合物的剂量在低于需要达到要求的治疗作用的水平开始并逐渐增加剂量直到达到所要求的作用这在本领域技术范围内。
本发明包括经式I-VIII化合物体内生物转化形成的药学活性代谢物。如在此使用的术语药学活性代谢物指的是经式I-VIII化合物体内生物转化形成的化合物。在Goodman和Gilman的“治疗学的药理基础”，第七版中(在此结合到本发明中作为参考)，提供关于生物转化的全面透彻的讨论。
包括(但不局限于)那些在实施例中具体化的本发明化合物在哺乳动物(特别是人)中具有钾通道开放活性。作为钾通道开放剂，本发明化合物用于治疗和预防疾病例如哮喘、癫痫、高血压、雷诺氏综合征、阳痿、偏头痛、疼痛、进食障碍、尿失禁、功能性肠疾病、神经变性和中风。
按照在(D.E.Nurse等，Br.J.Urol.，68卷，第27-31页(1991)；B.B.Howe等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，274卷，第884-890页(1995)；K.Lawson，Pharmacol.Ther.，70卷，第39-63页(1996)；D.R.Gehlert等，Neuro-Psychopharmacol&Biol.Psychiat.，18卷，第1093-1102页(1994)；M.Gopalakrishnan等，Drug Development Research，28卷，第95-127页(1993)；J.E.Freedman等，The Neuroscientist，第2卷，第145-152页(1996)；D.Spanswick等，Nature，390卷，第521-25页(1997年12月4日))中描述的方法，能够证实本发明化合物治疗哮喘、癫痫、高血压、雷诺氏综合征、男性性功能障碍、女性性功能障碍、偏头痛、疼痛、进食障碍、尿失禁、功能性肠疾病、神经变性和中风的能力。
本发明含水液体组合物特别用于治疗和预防哮喘、癫痫、高血压、雷诺氏综合征、男性性功能障碍、女性性功能障碍、偏头痛、疼痛、进食障碍、尿失禁、功能性肠疾病、神经变性和中风。
当用于以上或其它的治疗中时，治疗有效量的本发明化合物之一能够以纯的形式被使用，或者该形式以药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药存在。或者，可作为包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的本发明化合物的药用组合物，给予本发明化合物。术语本发明化合物的“治疗有效量”意指对任何医疗适用的合理的益处/风险比下治疗疾病的足够量的化合物。然而，人们应理解本发明化合物和组合物的总日剂量将由根据正确医疗判断的主治医师来决定。任何具体患者的具体治疗有效剂量水平将依以下多种因素而定，包括受治疗的疾病和疾病的严重性、所使用具体化合物的活性、所使用的具体组合物、患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食、给药时间、给药途径和所使用的具体化合物的排泄速率、治疗的持续时间、用于与所使用的具体化合物联合或配伍的药物等医学领域内熟知的因素而定。例如，化合物的剂量在低于需要达到要求的治疗作用的水平开始并逐渐增加剂量直到达到所要求的作用，这在本领域技术人员的知识范围内。
给予人或低等哺乳动物的本发明化合物的总日剂量可在大约0.003至大约10mg/kg/天的范围内。对口服给药目的而言，更优选的剂量能够在大约0.01至大约5mg/kg/天的范围内。如果需要，有效日剂量能够分成多次剂量用于给药目的；结果，单次剂量组合物可包含这样的量或其亚多剂量以组成日剂量。
权利要求
1.具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、酰胺、酯或前药， 其中n为0-1；m为1-2；A选自NR2、O和S；A’选自NR3、O、S和CR4R5；D选自CH2和C(O)；D’选自CH2、C(O)、S(O)和S(O)2；R1选自芳基和杂环；R2和R3独立选自氢、烷氧基烷基、烷基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环烷基、羟基、羟基烷基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)烷基，其中Z1和Z2独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基；R4和R5独立选自氢和烷基；R6和R7独立选自氢和烷基；条件是当D为CH2时，那么D’不为CH2；和条件是当D’为S(O)或S(O)2时，那么A’为CR4R5。
2.式II的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酰胺、酯或前药， 其中n为0-1；m为1-2；A选自NR2、O和S；A’选自NR3、O、S和CR4R5；D’选自CH2、C(O)、S(O)和S(O)2；R1选自芳基和杂环；R2和R3独立选自氢、烷氧基烷基、烷基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环烷基、羟基、羟基烷基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)烷基，其中Z1和Z2独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基；R4和R5独立选自氢和烷基；和R6和R7独立选自氢和烷基。
3.权利要求2的化合物，其中A为NR2。
4.权利要求2的化合物，其中A为O。
5.权利要求2的化合物，其中A为S。
6.式III的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酰胺、酯或前药， 其中n为0-1；m为1-2；A选自NR2、O和S；A’选自NR3、O、S和CR4R5；D’选自CH2、C(O)、S(O)和S(O)2；R1选自芳基和杂环；R2和R3独立选自氢、烷氧基烷基、烷基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环烷基、羟基、羟基烷基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)烷基，其中Z1和Z2独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基；R4和R5独立选自氢和烷基；和R6和R7独立选自氢和烷基。
7.权利要求6的化合物，其中A为NR2。
8.权利要求6的化合物，其中A为O。
9.权利要求6的化合物，其中A为S。
10.式IV的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酰胺、酯或前药， 其中A选自NR2、O和S；A’选自NR3、O、S和CR4R5；R1选自芳基和杂环；R2和R3独立选自氢、烷氧基烷基、烷基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环烷基、羟基、羟基烷基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)烷基，其中Z1和Z2独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基；R4和R5独立选自氢和烷基；和R6和R7独立选自氢和烷基。
11.权利要求10的化合物，其中A为NR2；和A’为NR3。
12.权利要求10的化合物，其中A为NR2；A’为NR3；R6为氢；和R7为氢。
13.权利要求12的化合物为5-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，8，9，10-六氢吡啶并[3，4-b][1，7]二氮萘-4，6(1H，7H)-二酮。
14.权利要求10的化合物，其中A为NR2；和A’为O。
15.权利要求10的化合物，其中A为NR2；和A’为S。
16.权利要求10的化合物，其中A为O；和A’为NR3。
17.权利要求10的化合物，其中A为O；A’为NR3；R6为氢；和R7为氢。
18.权利要求17的化合物为5-(3-溴-4-氟苯基)-5，8，9，10-四氢-1H-吡喃并[3，4-b][1，7]二氮萘-4，6(3H，7H)-二酮。
19.权利要求10的化合物，其中A为O；和A’为O。
20.权利要求10的化合物，其中A为O；A’为O；R6为氢；和R7为氢。
21.权利要求20的化合物选自5-(3-溴-4-氟苯基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-(4-氯-3-硝基苯基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-(3-氰基苯基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-(4-氟-3-碘苯基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-(5-溴-2-羟基苯基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-(3，4-二氯苯基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-(2，1，3-苯并噁二唑-5-基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，5-(5-硝基-2-噻吩基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮，和5-(5-硝基-3-噻吩基)-5，10-二氢-1H，3H-二吡喃并[3，4-b4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮。
22.权利要求10的化合物，其中A为O；和A’为S。
23.权利要求10的化合物，其中A为O；A’为S；R6为氢；和R7为氢。
24.权利要求23的化合物为5-(3-溴-4-氟苯基)-5，10-二氢-1H，3H-吡喃并[3，4-b]噻喃并[4，3-e]吡啶-4，6(7H，9H)-二酮。
25.权利要求10的化合物，其中A为S；和A’为NR3。
26.权利要求10的化合物，其中A为S；和A’为O。
27.权利要求10的化合物，其中A为S；和A’为S。
28.式V的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酰胺、酯或前药， 其中A选自NR2、O和S；A’选自NR3、O、S和CR4R5；R1选自芳基和杂环；R2和R3独立选自氢、烷氧基烷基、烷基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环烷基、羟基、羟基烷基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)烷基，其中Z1和Z2独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基；R4和R5独立选自氢和烷基；和R6和R7独立选自氢和烷基。
29.权利要求28的化合物，其中A为NR2；和A’为NR3。
30.权利要求28的化合物，其中A为NR2；和A’为O。
31.权利要求28的化合物，其中A为NR2；A’为O；R6为氢；和R7为氢。
32.权利要求31的化合物选自9-(3-溴-4-氟苯基)-5，6，7，9-四氢呋喃并[3，4-b][1，7]二氮萘-1，8(3H，4H)-二酮，(+)9-(3-溴-4-氟苯基)-5，6，7，9-四氢呋喃并[3，4-b][1，7]二氮萘-1，8(3H，4H)-二酮，和(-)9-(3-溴-4-氟苯基)-5，6，7，9-四氢呋喃并[3，4-b][1，7]二氮萘-1，8(3H，4H)-二酮。
33.权利要求28的化合物，其中A为NR2；和A’为S。
34.权利要求28的化合物，其中A为NR2；和A’为CR4R5。
35.权利要求28的化合物，其中A为NR2；A’为CR4R5；R4为氢；R5为氢；R6为氢；和R7为氢。
36.权利要求35的化合物选自(-)5-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，7，8，9-六氢-1H-环戊二烯并[b][1，7]二氮萘-4，6-二酮，(+)5-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，7，8，9-六氢-1H-环戊二烯并[b][1，7]二氮萘-4，6-二酮，(+)5-(3-氯-4-氟苯基)-2，3，5，7，8，9-六氢-1H-环戊二烯并[b][1，7]二氮萘-4，6-二酮，和(-)5-(3-氯-4-氟苯基)-2，3，5，7，8，9-六氢-1H-环戊二烯并[b][1，7]二氮萘-4，6-二酮。
37.权利要求28的化合物，其中A为O；和A’为NR3。
38.权利要求28的化合物，其中A为O；A’为NR3；R6为氢；和R7为氢。
39.权利要求38的化合物选自9-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基-2，3，5，9-四氢吡喃并[3，4-b]吡咯并[3，4-e]吡啶-1，8(4H，7H)-二酮；和9-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，9-四氢吡喃并[3，4-b]吡咯并[3，4-e]吡啶-1，8(4H，7H)-二酮。
40.权利要求28的化合物，其中A为O；和A’为O。
41.权利要求28的化合物，其中A为O；A’为O；R6为氢；和R7为氢。
42.权利要求41的化合物选自9-(3-溴-4-氟苯基)-5，9-二氢-3H-呋喃并[3，4-b]吡喃并[4，3-e]吡啶-1，8(4H，7H)-二酮，(9R)-9-(3-溴-4-氟苯基)-5，9-二氢-3H-呋喃并[3，4-b]吡喃并[4，3-e]吡啶-1，8(4H，7H)-二酮；和(9S)-9-(3-溴-4-氟苯基)-5，9-二氢-3H-呋喃并[3，4-b]吡喃并[4，3-e]吡啶-1，8(4H，7H)-二酮。
43.权利要求28的化合物，其中A为O；和A’为S。
44.权利要求28的化合物，其中A为O；和A’为CR4R5。
45.权利要求28的化合物，其中A为O；A’为CR4R5；R4为氢；R5为氢；R6为氢；和R7为氢。
46.权利要求45的化合物选自5-(3-溴-4-氟苯基)-5，7，8，9-四氢环戊二烯并[b]吡喃并[4，3-e]吡啶-4，6(1H，3H)-二酮和5-(4-氯-3-硝基苯基)-5，7，8，9-四氢环戊二烯并[b]吡喃并[4，3-e]吡啶-4，6(1H，3H)-二酮。
47.权利要求28的化合物，其中A为S；和A’为NR3。
48.权利要求28的化合物，其中A为S；和A’为O。
49.权利要求28的化合物，其中A为S；和A’为S。
50.权利要求28的化合物，其中A为S；和A’为CR4R5。
51.权利要求28的化合物，其中A为S；A’为CR4R5；R4为氢；R5为氢；R6为氢；和R7为氢。
52.权利要求51的化合物为5-(3-溴-4-氟苯基)-5，7，8，9-四氢环戊二烯并[b]噻喃并[4，3-e]吡啶-4，6(1H，3H)-二酮。
53.式VI的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酰胺、酯或前药， 其中A选自NR2、O和S；A’选自NR3、O、S和CR4R5；R1选自芳基和杂环；R2和R3独立选自氢、烷氧基烷基、烷基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环烷基、羟基、羟基烷基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)烷基，其中Z1和Z2独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基；R4和R5独立选自氢和烷基；和R6和R7独立选自氢和烷基。
54.权利要求53的化合物，其中A为NR2；和A’为NR3。
55.权利要求53的化合物，其中A为NR2；和A’为O。
56.权利要求53的化合物，其中A为NR2；和A’为S。
57.权利要求53的化合物，其中A为NR2；和A’为CR4R5。
58.权利要求53的化合物，其中A为NR2；A’为CR4R5；R4为氢；R5为氢；R6为氢；和R7为氢。
59.权利要求58的化合物选自5-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，8，9，10-六氢苯并[b][1，7]二氮萘-4，6(1H，7H)-二酮，5-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基-2，3，5，8，9，10-六氢苯并[b][1，7]二氮萘-4，6(1H，7H)-二酮，(-)-5-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，8，9，10-六氢苯并[b][1，7]二氮萘-4，6(1H，7H)-二酮；和(+)-5-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，8，9，10-六氢苯并[b][1，7]二氮萘-4，6(1H，7H)-二酮。
60.权利要求53的化合物，其中A为O；和A’为NR3。
61.权利要求53的化合物，其中A为O；A’为NR3；R6为氢；和R7为氢。
62.权利要求61的化合物选自10-(3-氯-4-氟苯基)-3，4，6，10-四氢-2H-吡喃并[3，4-b][1，6]二氮萘-1，9(5H，8H)-二酮，10-(3，4-二氯苯基)-3，4，6，10-四氢-2H-吡喃并[3，4-b][1，6]二氮萘-1，9(5H，8H)-二酮，10-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3，4，6，10-四氢-2H-吡喃并[3，4-b][1，6]二氮萘-1，9(5H，8H)-二酮，10-(4-氯-3-硝基苯基)-3，4，6，10-四氢-2H-吡喃并[3，4-b][1，6]二氮萘-1，9(5H，8H)-二酮，10-(3，4-二溴苯基)-3，4，6，10-四氢-2H-吡喃并[3，4-b][1，6]二氮萘-1，9(5H，8H)-二酮，10-(5-硝基-3-噻吩基)-3，4，6，10-四氢-2H-吡喃并[3，4-b][1，6]二氮萘-1，9(5H，8H)-二酮；和10-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，10-四氢-2H-吡喃并[3，4-b][1，6]二氮萘-1，9(5H，8H)-二酮。
63.权利要求53的化合物，其中A为O；和A’为O。
64.权利要求53的化合物，其中A为O；和A’为S。
65.权利要求53的化合物，其中A为O；和A’为CR4R5。
66.权利要求53的化合物，其中A为O；A’为CR4R5；R6为氢；和R7为氢。
67.权利要求53的化合物，其中A为O；A’为CR4R5；R4为氢；R5为氢；R6为氢；和R7为氢。
68.权利要求67的化合物为5-(3-溴-4-氟苯基)-5，8，9，10-四氢-1H-吡喃并[3，4-b]喹啉-4，6(3H，7H)-二酮。
69.权利要求53的化合物，其中A为O；A’为CR4R5；R4为甲基；R5为甲基；R6为氢；和R7为氢。
70.权利要求69的化合物为5-(3-溴-4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，8，9，10-四氢-1H-吡喃并[3，4-b]喹啉-4，6(3H，7H)-二酮。
71.权利要求53的化合物，其中A为S；和A’为NR3。
72.权利要求53的化合物，其中A为S；和A’为O。
73.权利要求53的化合物，其中A为S；和A’为S。
74.权利要求53的化合物，其中A为S；和A’为CR4R5。
75.权利要求53的化合物，其中A为S；A’为CR4R5；R4为氢；R5为氢；R6为氢；和R7为氢。
76.权利要求75的化合物为5-(3-溴-4-氟苯基)-5，8，9，10-四氢-1H-噻喃并[3，4-b]喹啉-4，6(3H，7H)-二酮。
77.式VII的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酰胺、酯或前药， 其中A选自NR2、O和S；R1选自芳基和杂环；R2选自氢、烷氧基烷基、烷基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环烷基、羟基、羟基烷基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)烷基，其中Z1和Z2独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基；R4和R5独立选自氢和烷基；和R6和R7独立选自氢和烷基。
78.权利要求77的化合物，其中A为NR2。
79.权利要求77的化合物，其中A为NR2；R4为氢；R5为氢；R6为氢；和R7为氢。
80.权利要求79的化合物为9-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，6，7，9-六氢噻吩并[3，2-b][1，7]二氮萘-8(4H)-酮1，1-二氧化物。
81.权利要求77的化合物，其中A为O。
82.权利要求77的化合物，其中A为O；R4为氢；R5为氢；R6为氢；和R7为氢。
83.权利要求82的化合物选自9-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，9-四氢-4H-吡喃并[3，4-b]噻吩并[2，3-e]吡啶-8(7H)-酮1，1-二氧化物，(+)-9-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，9-四氢-4H-吡喃并[3，4-b]噻吩并[2，3-e]吡啶-8(7H)-酮1，1-二氧化物，(-)-9-(3-溴-4-氟苯基)-2，3，5，9-四氢-4H-吡喃并[3，4-b]噻吩并[2，3-e]吡啶-8(7H)-酮1，1-二氧化物，9-(3-氰基苯基)-2，3，5，9-四氢-4H-吡喃并[3，4-b]噻吩并[2，3-e]吡啶-8(7H)-酮1，1-二氧化物，(+)9-(3-氰基苯基)-2，3，5，9-四氢-4H-吡喃并[3，4-b]噻吩并[2，3-e]吡啶-8(7H)-酮1，1-二氧化物，(-)9-(3-氰基苯基)-2，3，5，9-四氢-4H-吡喃并[3，4-b]噻吩并[2，3-e]吡啶-8(7H)-酮1，1-二氧化物，9-(4-氯-3-硝基苯基)-2，3，5，9-四氢-4H-吡喃并[3，4-b]噻吩并[2，3-e]吡啶-8(7H)-酮1，1-二氧化物，(+)-9-(4-氯-3-硝基苯基)-2，3，5，9-四氢-4H-吡喃并[3，4-b]噻吩并[2，3-e]吡啶-8(7H)-酮1，1-二氧化物，(-)-9-(4-氯-3-硝基苯基)-2，3，5，9-四氢-4H-吡喃并[3，4-b]噻吩并[2，3-e]吡啶-8(7H)-酮1，1-二氧化物，(+)9-(4-氟-3-碘苯基)-2，3，5，9-四氢-4H-吡喃并[3，4-b]噻吩并[2，3-e]吡啶-8(7H)-酮1，1-二氧化物；和(-)9-(4-氟-3-碘苯基)-2，3，5，9-四氢-4H-吡喃并[3，4-b]噻吩并[2，3-e]吡啶-8(7H)-酮1，1-二氧化物。
84.权利要求77的化合物，其中A为S。
85.式VIII的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酰胺、酯或前药， 其中A选自NR2、O和S；R1选自芳基和杂环；R2选自氢、烷氧基烷基、烷基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环烷基、羟基、羟基烷基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)烷基，其中Z1和Z2独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基；R4和R5独立选自氢和烷基；和R6和R7独立选自氢和烷基。
86.权利要求85的化合物，其中A为NR2。
87.权利要求85的化合物，其中A为NR2；R4为氢；R5为氢；R6为氢；和R7为氢。
88.权利要求87的化合物为10-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，7，8，10-六氢-2H-噻喃并[3，2-b][1，7]二氮萘-9(5H)-酮1，1-二氧化物。
89.权利要求85的化合物，其中A为O。
90.权利要求85的化合物，其中A为O；R4为氢；R5为氢；R6为氢；和R7为氢。
91.权利要求90的化合物为10-(3-溴-4-氟苯基)-3，4，6，10-四氢-2H，5H-吡喃并[3，4-b]噻喃并[2，3-e]吡啶-9(8H)-酮1，1-二氧化物。
92.权利要求85的化合物，其中A为S。
93. 药用组合物，其包含与药学上可接受的载体混合的治疗有效量的权利要求1的化合物。
94. 治疗需要此治疗的宿主哺乳动物的哮喘、癫痫、高血压、雷诺氏综合征、偏头痛、疼痛、进食障碍、功能性肠疾病、神经变性和中风的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
95.权利要求94的方法用于治疗尿失禁。
96.权利要求94的方法用于治疗男性勃起功能障碍和早泄。
97.权利要求94的方法用于治疗女性性快感缺失、阴蒂勃起功能不全、阴道充血、交媾困难和阴道痉挛。
98.式IX化合物 其中A选自O、S和NR2，其中R2选自氢、烷氧基烷基、烷基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环烷基、羟基、羟基烷基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)烷基，其中Z1和Z2独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基。条件是R2不为苄基。
全文摘要
本发明提供式(I)的新化合物,其可用于使细胞膜超极化、开放钾通道,松弛平滑肌细胞且抑制膀胱收缩。
文档编号A61K31/44GK1335846SQ99815020
公开日2002年2月13日 申请日期1999年10月28日 优先权日1998年10月28日
发明者W·A·卡罗尔, K·A·阿格里奥斯, R·J·阿尔滕巴克, I·德里津, M·E·科尔特 申请人:艾博特公司