专利名称：有机磷化合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机磷化合物、其盐、酯和酰胺，以及它们在预防和治疗由于病毒、细菌、真菌或寄生虫引起的人和动物的感染、以及在植物中作为植物的抗真菌剂、抗菌剂和除草剂的应用。根据本发明，有机磷化合物包含膦酰基(phosphinoyl)衍生物、次膦酸衍生物以及膦酸衍生物。
为了拓宽对于人和动物治疗的选择范围，迫切需要药剂不仅具有高度活性，而且与其他药物制剂不同，还具有更低的副作用，并因此对人的健康构成更小的危险。
因此，本发明的目的是提供一种能广泛用于由病毒、细菌、真菌、和寄生虫引起的人和动物感染的物质，而且所述物质能满足上述要求。
令人惊奇的是，借助权利要求1中限定的物质，实现了该目的。这类物质对于病毒、细菌、真菌、单细胞寄生虫和多细胞寄生虫显示出抗感染作用。另外，在植物中也观察到了杀真菌作用、杀细菌作用和除草作用。
根据本发明的有机磷化合物是如下通式(I)的化合物、其药物可接受的盐、酯和酰胺以及所述酯的盐 式中A选自于C1-9亚烷基残基，所述残基可以包含一个或多个双键并且可以被羟基、卤素、氨基、带支化或未支化的C1-9烷基基团和C2-9烯基基团的氧代基取代；其中C1-9烷基基团和C2-9烯基基团可以被氢、羟基、氨基、卤素和氧代基团、—C—O—C—和—C—N—C—取代，而—C—O—C—和—C—N—C—中的碳原子可以被具有至多7个碳原子的烷基或羟基基团取代，或者式中A是如下结构式(II) 其中选自于C3、C4、C5中的一个或多个碳原子及其取代基也可不存在，并且存在于B1—B10中的至少一个取代基是C3-8—环烷基—(C0-9)—烷基基团，其中C3-8环烷基基团和C0-9烷基基团可以包含一个或多个双键并且环烷基基团的一个或两个碳原子可以被氮、氧或硫原子替代，并且其中环烷基和烷基基团均可以被羟基、卤素、氨基、带支化或未支化的C1-9烷基基团和C2-9烯基基团的氧代基团取代，其中C1-9烷基基团和C2 -9烯基基团可以被氢、羟基、氨基、卤素和氧代基团取代，并且剩余的取代基B1—B10选自于以下组中氢、羟基、卤素、氨基基团、C1-26烷基残基、C1-26烷氧基残基、C1-26—烷氧基—C1-26烷基残基，或者碳原子的两个取代基一起形成氧代基团，其中每个C1-26烷基残基或每个C1-26烷氧基残基可以是支化或未支化的，并且是饱和的或带一个或多个双键而不饱和，并且可以被羟基、氨基、卤素和氧代基团取代，式中R1选自于以下组中带至少一个环氮原子的5元和6元杂环、或者带至少一个所述这些杂环的多环烃，其中这些氮原子的至少一个属于异羟肟酸基团或异羟肟酸酯基团，并且可以是饱和的或带一个或多个双键或三键而不饱和，并因此也可以是芳族的，而且可以被羟基、卤素、氨基、氧代基团取代和被支化的或未支化的C1-9烷基基团和C2-9烯基基团取代，其中C1-9烷基基团和C2-9烯基基团可以是饱和的或带一个或多个双键或三键而不饱和，并且可以被氢、羟基、氨基、卤素和氧代基团取代，其中异羟肟酸基团或异羟肟酸酯基团的氮原子被OR5取代，其中R5选自于以下组中氢、取代和未取代的C1-9烷基、取代和未取代的羟基—C1-9烷基、取代和未取代的C1-9烯基、取代和未取代的C1-9炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的酰基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环残基，式中R3和R4相同或不同，并且选自于以下组中氢、取代和未取代的C1-26烷基、羟基—C1-26烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的酰基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的C1-26烯基、取代和未取代的C1-26炔基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环残基、卤素、OX3和OX4，其中X3和X4相同或不同，并且选自于以下组中氢、取代和未取代的C1-26烷基、取代和未取代的羟基—C1-26烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的C1-26烯基、取代和未取代的C1- 26炔基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环残基、甲硅烷基、有机和无机碱的阳离子，特别是元素周期表第I、II、或III主族的金属、铵、取代铵和由乙二胺或氨基酸衍生得到的铵化合物。
如果在杂环R1中存在两个或多个杂原子，可以存在氧原子和硫原子。
优选的是，有机磷化合物具有如下通式(III) 式中R3优选是氢、甲基、乙基、酰胺残基或OX3，而X4选自于以下组中氢、钠、钾、甲基、乙基，其中X3如上定义；特别优选的是具有结构式(IV) X3和X4优选为元素周期表第I、II或III主族的金属，铵，取代铵或由乙二胺或氨基酸衍生得到的铵化合物。换句话说，有机磷化合物的盐化合物是利用有机或无机碱形成的(例如钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、铵盐、镁盐、三乙胺盐、乙醇胺盐、二环己基胺盐、乙二胺盐、N，N′—二苄基乙二胺盐)以及与氨基酸形成的盐(例如精氨酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐等)。
特别优选的是，X3和X4相同或不同，并且选自于以下组中氢、钠、钾、甲基、乙基。
优选的是，A的选择应使得在磷原子与杂环的氮原子之间形成三元连接链。例如，有利的是，A为亚甲基、羟基亚甲基、亚乙基、亚乙烯基、羟基亚乙基，特别是，A也可以被氧代基团取代。
具有结构式(II)的A的碳链优选还通过三个原子与杂环原子、氮原子和磷原子连接在一起。如果相对于氮原子和磷原子而言排列在α位置的碳原子被连接链中的氧代基团取代的话，具有四个碳原子的连接链也是优选的。如果氧代基团相对于氮原子处于α位置以及另一氧代基团相对于该连接链中的磷原子处于α位置的话，具有五个碳原子的连接链也是优选的。如果相对于磷原子排列在α位置的碳原子被羟基基团取代的话，具有四个碳原子的连接链是优选的。在这种情况下，亚甲基基团对于R3和R4也是优选的。
所述化合物特别优选的基团如下 以及相应的次膦酸和膦酰基衍生物。
以下给出以上描述的特点以及适当的实例“酰基”指源于羧酸的取代基，如来自有机羧酸、碳酸、氨基甲酸、或者对应于以上各酸的硫代酸或亚氨基酸，或来自有机磺酸，其中每种酸的分子都包括脂肪性、芳香性和/或杂环基团以及氨基甲酰基或亚氨基甲酰基。
以下给出酰基的适当的实例脂肪族酰基定义为来自脂肪酸的酰基残基，包括以下基团烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等)；链烯酰基(例如丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基等)；烷基硫代烷酰基(例如甲基硫代乙酰基、乙基硫代乙酰基等)；链烷磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等)；烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基等)；烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基等)；(N—烷基)硫代氨基甲酰基(例如(N—甲基)硫代氨基甲酰基等)；烷基亚氨甲酰基(例如甲基亚氨甲酰基等)；乙二酸—酰基；烷草酰基(例如甲草酰基、乙草酰基、丙草酰基等)。
上述脂肪族酰基的实例中，脂肪族烃部分，特别是烷基或烷烃残基，可以任选地有一个或多个适当的取代基，如氨基、卤素(例如氟、氯、溴等)、羟基、肟基、羧基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、烷氧羰基、酰氨基(例如苄氧羰基氨基等)、酰氧基(例如乙酰氧基、苯甲酰氧基等)等；含这些取代基的脂肪族酰基优选为，例如，被氨基、羧基，氨基和羧基、卤素、酰氨基等取代的烷酰基。
芳香族酰基定义为那些来自含取代或未取代芳基的酸的酰基，其中芳基可以包括苯基、甲苯甲酰基、二甲苯基和萘基等；其适当的实例如下所示芳酰基(例如苯甲酰基、甲苯甲酰基、二甲苯酰基、萘甲酰基和邻苯二甲酰等)；芳烷酰基(例如苯乙酰基等)；芳链烯酰基(例如肉桂酰基等)；芳氧烷酰基(例如苯氧乙酰基等)；芳基硫代烷酰基(例如苯基硫代乙酰基等)；芳基氨基烷酰基(例如N—苯基甘氨酰基等)；芳烃磺酰基(例如苯磺酰基、甲苯磺酰基、二甲苯磺酰基、萘磺酰基等)；芳氧羰基(例如苯氧羰基、萘氧羰基等)；芳烷氧羰基(例如苄氧羰基等)；芳基氨基甲酰基(例如苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基等)；芳基乙醛酰基(例如苯基乙醛酰基等)。
上述芳香族酰基的实例中，芳烃部分(尤其是芳基)和/或脂肪族烃部分(特别是烷烃残基)可任选地有一个或多个适当的取代基，如那些已描述的作为烷基或烷烃残基的适当的取代基的取代基。优选的含特定取代基的芳香族酰基的实例是卤素和羟基取代的芳酰基，卤素取代的芳酰基，羟基、肟基、二卤代烷酰氧基亚氨基取代的芳烷酰基，以及芳基硫代氨基甲酰基(例如苯基硫代氨基甲酰基等)；和芳基亚氨甲酰基(例如苯基亚氨甲酰基等)。
杂环酰基表示来自含杂环基团的酸的酰基，包括杂环羰基，其中杂环基是含至少一个选自于以下组中氮、氧和硫的杂原子的芳香族或脂肪族五员或六员杂环(例如苯硫基、呋喃甲酰基、吡咯羰基、烟酰基(nicotinyl)等)；杂环—烷酰基，其中杂环基是含至少一个选自于以下组中氮、氧和硫的杂原子的五员或六员杂环(例如苯硫乙酰基、呋喃乙酰基、咪唑丙酰基、四唑乙酰基、2—(2—氨基—4—噻唑基)—2—甲氧基亚氨基乙酰基等)等。
上述杂环酰基的实例中，杂环和/或脂肪族烃部分可以任选地包括一个或多个适当的取代基，例如与上述烷基和烷烃基团的取代基相同的。
“烷基”是线性或支链的烷基残基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“羟烷基”是至少包含一个羟基、优选包含一个或两个羟基基团的线性的或支化的烷基残基。
“烯基”包括线性或支化的烯基基团，如乙烯基、丙烯基(例如1—丙烯基、2—丙烯基)、1—甲基丙烯基、2—甲基丙烯基、丁烯基、2—乙基丙烯基、戊烯基、己烯基。
“炔基”包括线性或支化的炔基基团。
环烷基优选表示选择性取代的C3-8环烷基；可能的取代基特别是烷基、烯基、炔基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、卤素(例如氟、氯、溴等)、硝基等。
芳基是芳族烃残基，如苯基、萘基等，所述残基可以包含或不包含一个或多个合适的取代基，如烷基、烯基、炔基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、卤素(例如氟、氯、溴等)、硝基等。
“芳烷基”包括单—、二—、三—苯基烷基，如苯甲酰基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等，其中，芳族部分可以包含或不包含一个或多个合适的取代基，如烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、卤素(例如氟、氯、溴等)、硝基等。
可以优选地对残基X3和X4进行选择，以使酯形成在膦基基团或膦酰基基团上。根据结构式(I)、(III)和(IV)的所述酯合适的例子包括合适的单酯和二酯，所述酯优选的例子包括烷基酯(例如十六烷基酯、十八烷基酯等)；芳烷基酯(例如苄基酯、苯乙基酯、二苯甲基酯、三苯甲基等)；芳基酯(例如苯基酯、甲苯基酯、萘基酯等)；芳酰基烷基酯(例如苯乙酰基酯等)；和甲硅烷基酯(例如三烷基卤甲硅烷基酯、二烷基二卤甲硅烷基酯、烷基三卤甲硅烷基酯、二烷基芳基卤甲硅烷基酯、三烷氧基卤甲硅烷基酯、二烷基芳烷基卤甲硅烷基酯、二烷氧基二卤甲硅烷基酯、三烷氧基卤甲硅烷基酯等)等。
在上述酯中，烷和/或芳烃部分可以任选地包含至少一个合适的取代基，如卤素、烷氧基、羟基、硝基等。
根据结构式(I)、(III)和(IV)，根据本发明使用的化合物可以以其质子化形式存在，如有机或无机酸的铵盐，所述酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对—甲苯磺酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
根据结构式(I)、(III)和(IV)，根据本发明使用的化合物，例如允许基团R1、R3、R4、X3、X4或A包含双键，或者是手性的，存在立体异构体。根据本发明，所述化合物的用途包括所有立体异构体，不仅包括纯物质，而且包括混合物。
这些有机磷化合物特别适合治疗和预防由细菌、单细胞和多细胞寄生虫以及真菌引起的人和动物的感染。
这些化合物对单细胞寄生虫(原生动物)，尤其是对诱发疟疾和昏睡病、诱发查加斯病、弓形体病、阿米巴痢疾、利什曼病、毛滴虫病、间质性浆细胞性肺炎、小袋虫病、隐孢子虫病、肉孢子虫病、棘阿米巴病(acanthamoebosis)、耐格里原虫病、球虫病、贾第虫病和兰氏鞭毛虫病的生物体有活性。
因此这些化合物尤其适于预防疟疾和昏睡病，以及查加斯病、弓形体病、阿米巴痢疾、利什曼病、毛滴虫病、间质性浆细胞性肺炎、小袋虫病、隐孢子虫病、肉孢子虫病、棘阿米巴病、耐格里原虫病、球虫病、贾第虫病和兰氏鞭毛虫病。
本发明的活性物质特别适于抵御以下细菌
丙酸杆菌科细菌，尤其是丙酸菌属，尤其是疮疱丙酸杆菌，放线菌科细菌，尤其是放线菌属，棒杆菌属细菌，尤其是白喉棒杆菌和假结核棒杆菌，分支杆菌科细菌，分支杆菌属细菌，尤其是麻风分支杆菌、结核分支杆菌、牛分支杆菌和鸟分支杆菌，衣原体科细菌，尤其是砂眼衣原体和鹦鹉热衣原体，利斯特氏菌属细菌，尤其是单核细胞增生利斯特氏菌，猪红斑丹毒丝菌细菌，梭菌属细菌，耶尔森氏菌属细菌，鼠疫耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌和鲁氏耶尔森氏菌，枝原体科细菌，枝原体属和脲枝原体属细菌，尤其是肺炎枝原体，布鲁氏菌属细菌，博德特氏菌属细菌，奈瑟氏球菌科细菌，尤其是奈瑟氏球菌属和莫拉氏菌属细菌，尤其是脑膜炎奈瑟氏球菌、淋病奈瑟氏球菌和牛莫拉氏菌，弧菌科细菌，尤其是弧菌属、气单胞菌属、邻单胞菌属和发光杆菌属细菌，尤其是霍乱弧菌、鳗利斯顿氏菌和杀鲑气单胞菌，弯曲杆菌属细菌，尤其是空肠弯曲杆菌空肠亚种、大肠弯曲杆菌和胚胎弯曲杆菌，螺杆菌属细菌，尤其是幽门螺杆菌，螺旋体科和钩端螺旋体科细菌，尤其是密螺旋体属、疏螺旋体属和钩端螺旋体属细菌，尤其是布氏疏螺旋体菌，放线杆菌属细菌，军团菌科细菌，军团菌属细菌，立克次氏体科和巴尔通氏体科细菌，诺卡氏菌属和红球菌属细菌，嗜皮菌属细菌，假单胞菌科细菌，尤其是假单胞菌属和黄单胞菌属细菌，肠杆菌科细菌，尤其是埃希氏菌属、克雷伯氏菌属、变形菌属、普罗威登斯菌属、沙门氏菌属、沙雷氏菌属和志贺氏菌属细菌，巴斯德氏菌科细菌，尤其是嗜血菌属，微球菌科细菌，尤其是微球菌属和葡萄球菌属细菌，链球菌科细菌，尤其是链球菌属和肠球菌属细菌，芽孢杆菌科细菌，尤其是芽孢杆菌属和梭菌属细菌。
因此有机磷化合物及其衍生物适于治疗白喉、寻常痤疮、利斯特菌病，动物的猪丹毒，人和动物的气性坏疽，人和动物的恶性水肿，人和动物的结核，人和动物的麻疯以及进一步的分支杆菌病，动物的类结核、鼠疫，人和动物的肠系膜淋巴结炎和假结核病、霍乱、军团病，人和动物的疏螺旋体病，人和动物的钩端螺旋体病、梅毒，人和动物的弯曲杆菌属小肠炎感染，动物的莫拉菌属角膜结膜炎和浆膜炎，人和动物的布氏菌病，人和动物的炭疽，人和动物的放线菌病、链丝菌病，动物的鹦鹉热/鸟疫、Q热和埃利希菌病。
这些化合物还对根除胃肠道溃疡中的螺杆菌有效。
这些化合物也可以与其它抗生素组合使用治疗上述疾病。异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素、丙硫异烟胺和氨苯砜特别适合与其他抗感染药组合制剂用于治疗结核。
根据本发明的活性试剂还可以另外用于特别是下列病毒的感染细小病毒细小病毒、依赖病毒、浓核病毒；腺病毒科腺病毒、mastadeno病毒、禽腺病毒；乳多空病毒乳多空病毒病毒，特别是乳头瘤病毒(所谓的瘤病毒)、多瘤病毒，特别是JC病毒、BK病毒，以及miopapova病毒；疱疹病毒所有疱疹病毒，特别是单纯疱疹病毒、varizella-zoster病毒、人巨细胞病毒、Epstein-Barr病毒、所有人疱疹病毒病毒、人疱疹病毒6、人疱疹病毒7、人疱疹病毒8；痘病毒痘病毒、正痘病毒、副痘病毒、软疣触染性病毒、禽痘病毒、山羊痘病毒、野兔痘病毒；所有主要嗜肝病毒、肝炎病毒甲型肝炎病毒、乙型肝炎B病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、己型肝炎病毒、庚型肝炎病毒；嗜肝DNA病毒所有肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒；小RNA病毒微小RNA病毒、所有肠道病毒、所有脊髓灰质炎病毒、所有柯萨奇病毒、所有艾可病毒、所有鼻病毒、甲型肝炎病毒、口疮病毒；嗜钙病毒戊型肝炎病毒；呼肠病毒呼肠病毒、环状病毒、轮状病毒；披膜病毒科披膜病毒、甲病毒、锈红病毒、鼠疫病毒、风疹病毒；黄病毒科黄病毒、FSME病毒、丙型肝炎病毒；正粘病毒科所有流感病毒；副粘病毒科副粘病毒、麻疹病毒、肺病毒、风疹病毒、流行性腮腺炎病毒；棒状病毒科棒状病毒、狂犬病病毒、狂犬病病毒、粘血管口腔炎病毒；冠形病毒科冠形病毒；布尼奥罗病毒科布尼奥罗病毒、纳伊罗病毒、白蛉病毒、乌库病毒、汉坦病毒；沙粒病毒沙粒病毒，淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒；逆转录病毒逆转录病毒、所有HTL病毒、人T细胞白血病病毒、致癌RNA病毒、spuma病毒、慢病毒、所有HI病毒；丝状嗜菌体Marburg和Ebola病毒；慢病毒感染，朊病毒；肿瘤病毒，白血病病毒。
因此，根据本发明的有机磷化合物适于抗下列病毒感染消除乳头瘤病毒以防止肿瘤，特别是在人的由乳头瘤病毒引起的生殖器官肿瘤，消除JC病毒和BK病毒，消除疱疹病毒，消除人疱疹病毒8以治疗卡波济氏肉瘤，在移植前消除巨细胞病毒，在移植前消除Eppstein-Barr病毒并预防与Eppstein-Barr病毒有关的肿瘤，消除肝炎病毒以治疗慢性肝疾病并预防肝脏的肿瘤和肝硬化，消除心肌病患者的柯萨奇病毒，消除糖尿病患者的柯萨奇病毒，消除人和动物免疫系统debilitating病毒，治疗AIDS患者的二次感染，治疗呼吸道病毒性感染(喉炎，hyberplasias，鼻炎，咽炎，支气管炎，肺炎)、感觉器官病毒性感染(角膜结膜炎)、神经系统的病毒性感染(脊髓炎，脑膜炎，脑炎，亚急性硬化性全脑炎SSPE，进行性多病灶脑白质病，淋巴细胞脉络丛脑膜炎)、胃肠道(口腔炎，龈口炎，食管炎，胃炎，肠胃炎，腹泻引起的疾病)、肝胆膀胱系统病毒性感染(肝炎，胆管炎，肝细胞癌)、淋巴组织病毒性感染(单核细胞病，淋巴腺炎)，造血系统病毒性感染、性器官病毒性感染(流行性腮腺炎睾丸炎)、皮肤病毒性感染(疣，皮炎，唇疱疹，热蠕动波，带状疱疹，带状疱疹(shingles))、粘膜病毒性感染(乳头瘤，结膜乳头瘤，增生，发育不良)、治疗心脏/血管系统病毒性感染(动脉炎，心肌炎，心内膜炎，心包炎)、肾/尿道系统病毒性感染，性器官病毒性感染(肛生殖索损伤，疣，生殖器疣，急性湿疣，发育不良，乳头瘤，子宫颈发育异常，湿疣，疣状表皮发育不良)、运动器官病毒性感染(肌炎，肌痛)，治疗裂蹄动物的足和口腔疾病、科罗拉多蜱热、登革热、出血热、治疗夏初脑膜脑炎(FSME)及黄热病。
所描述的化合物，即式(I)、(III)和(IV)的有机磷化合物及其在膦基团上的酯和酰胺以及它们的盐对单细胞和多细胞寄生虫有显示强的细胞毒活性，尤其是对诱发疟疾和昏睡病的微生物。因此根据本发明所用的化合物有助于治疗由病毒、细菌、寄生虫和真菌引起的人和动物的感染疾病。这些化合物也适合于预防由病毒、细菌、寄生虫和真菌引起的疾病，特别是适用于防治疟疾和昏睡病。
根据本发明所用的有机磷化合物，通常包括为此目的的药学可接受的盐、酰胺、酯和酯的盐或给药后以代谢物或降解产物给出本发明的化合物的化合物(也称为“前药”)，它们可以以与已知的具有抗感染作用的试剂类似的方式(与无毒、药学可接受的赋形剂混合)配方以给药。
这些化合物的药学可接受的盐包括本发明式(I)、(III)和(IV)化合物的质子化形式所形成的有机酸或无机酸的铵盐，例如盐酸、硫酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸、对甲苯磺酸的铵盐。
药学特别适合的盐还可以是通过适当地选择X3和X4而形成的盐，如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、乙醇胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐和氨基酸的盐，例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐。
使用测试系统确定物质的活性。该系统基于体外测定对细菌、寄生虫、真菌或植物生长的抑制。对本领域技术人员已知的方法部分用于此目的。
例如，通过测定对血液培养物中疟疾寄生虫生长的抑制来确定抗疟疾活性。
抗菌活性根据对细菌在营养培养基和液体培养基上的生长的抑制而确定。
抗真菌活性根据对真菌在营养培养基和液体培养基上生长的抑制而确定。
一些要研究的微生物只能在动物模型中研究，在这种情况中，将使用合适的模型。
在体外测量系统中显示活性的物质然后进一步在体内模型中研究。
在合适的动物模型中进一步评价抗寄生虫、杀真菌、抗菌活性。
除草活性的筛选通过海藻体系和在标准条件下植物的异戊二烯释放而确定。
具有药学活性的试剂可以制成单位剂量的药物制剂。这意味着制剂可以是单独组份的形式，例如片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂和安瓿剂，其活性物质的含量等于单独剂量的一部分或几倍。剂量单位可以含有单独剂量的1、2、3或4倍，或者单独剂量的1/2、1/3或1/4。单独剂量优选含有一次给药的量的活性物质，通常为每日剂量的全部、一半、三分之一或四分之一。
无毒、惰性的药学适合的赋形剂指固体、半固体或液体稀释剂、填料和各种配方助剂。
优选的药物制剂是片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、栓剂、溶液剂、混悬剂和乳剂、糊剂、软膏剂、凝胶、乳膏、洗剂、散剂和喷剂。片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可以含有活性物质与常规赋形剂，例如(a)填料和膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和二氧化硅，(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮，(c)湿润剂，例如甘油，(d)悬浮剂，例如琼脂、碳酸钙和碳酸钠，(e)溶解缓速剂，如石蜡，和(f)吸收促进剂，如季铵化合物，(g)湿润剂，如鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯，(h)吸附剂，如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁和固体聚乙二醇，或者以上(a)到(i)中所描述的物质的混合物。
片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可以具有常规包衣和壳，所述包衣和壳任选地含有遮光剂，也可以这样构成以使其延迟释放或优先在肠道的特定部位释放活性物质，其中可以使用例如聚合物或蜡作为基质。
活性物质任选地与一种或多种上述赋形剂，也可以以微胶囊的形式存在。
栓剂除活性物质之外还可以含有常规水溶性或水不溶性赋形剂，例如聚乙二醇，脂肪，例如可可脂和高级酯(例如C14醇和C16脂肪酸的酯)，或这些物质的混合物。
软膏剂、糊剂、乳膏和凝胶除活性物质之外还可以含有常规赋形剂，例如动物和植物脂肪、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土、二氧化硅、滑石粉和氧化锌或这些物质的混合物。
散剂和喷剂除活性物质之外还可以含有常规赋形剂，如乳糖、滑石粉、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷剂还可以另外含有常规推进剂，如含氯氟烃。
溶液剂和乳剂除活性物质之外还可以含有常规赋形剂，如溶剂、增溶剂和乳化剂，例如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3—丁二醇、二甲基甲酰胺、油，尤其是棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻籽油和芝麻油、甘油、环亚甲基甘油醚、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯，或这些物质的混合物。
对于非肠胃给药的溶液剂或乳剂也可以以无菌、等渗形式存在。
混悬剂除活性物质之外可以含有常规赋形剂，如液体稀释剂，例如水、乙醇、丙二醇，悬浮剂，例如乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶，或这些物质的混合物。
上述配方还可以含有着色剂、防腐剂和改善口味和气味的添加剂，例如薄荷油和桉树油，和甜味剂，例如糖精。
在上述药物制剂中，通式(I)、(III)和(IV)的活性物质的浓度优选为约全部混合物的0.1—99.5重量％，优选占全部混合物的0.5—95重量％。
除去通式(I)、(III)和(IV)的活性物质之外，药物制剂还可以含有其它药学活性物质。
这些化合物可以与此前已描述的具有抗菌、抗霉菌和抗寄生虫性质的物质一起使用。这些物质特别包括在治疗中已经有所应用或者仍在被使用的化合物。列于Red List或Simon/Stille，Antibiokia-Therapie in Klinikund Praxis，第9版，1998，Schatauer Verlag，或者在英特网上http/www.customs.treas.gov/imp-exp/rulings/harmoniz/hrml29.html的物质是特别适于此目的的。具体地说，所述衍生物可以特别地与以下药物一起存在青霉素类，苄基青霉素(青霉素G)、苯氧基青霉素、异恶唑基青霉素、氨基青霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、巴氨西林、羧基青霉素、替卡西林、它莫西林、酰氨基青霉素、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林、阿帕西林、美西林，头孢菌素类，头孢唑啉类，头孢呋辛类，头孢西丁类，头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、拉氧头孢、氟氧头孢、头孢噻肟类、cefazidime，头孢他啶类，头孢他啶、头孢比隆、头孢吡肟，常规头孢菌素类，头孢黄啶、头孢哌酮、头孢氨苄类的口服头孢菌素类，氯拉卡比、头孢罗齐，新的广谱口服头孢菌素类，头孢克肟、头孢泊肟丙酯、头孢呋肟酯、头孢他美、头孢替安己酯、头孢地平、头孢布坦，其它β-内酰胺抗生素类，carbapenem、亚胺培南/西司他丁、美罗倍南、比阿培南、氨曲南，β-内酰胺酶抑制剂，棒酸/阿莫西林、棒酸/替卡西林、舒巴坦/阿莫西林、唑巴坦/哌拉西林，四环素类，四环素、硝酸吡甲四环素、多西环素、米诺环素、氯霉素、氨基苷类，庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、丁胺卡那霉素、壮观霉素，大环内酯类，红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿齐诺霉素、地红霉素、螺旋霉素、交沙霉素，林可酰胺类，克林霉素、夫西地酸，糖肽抗生素类，万古霉素、太可菌素，原始霉素衍生物类，磷霉素，抗菌叶酸拮抗剂，磺胺类，co-trimoxazole、甲氧苄啶，其它二氨基嘧啶磺胺组合，硝基呋喃、硝基呋喃妥英、硝呋醛，回旋酶抑制剂(喹诺酮类)，诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、西洛沙星、依诺沙星、氟罗沙星、培氟沙星、洛美沙星，Bay Y3118，硝基咪唑类，抗分支杆菌试剂，异烟肼、利福平、利福布丁、吡嗪酰胺、链霉素、缠霉素、丙硫异烟胺、苯环丝氨酸、达普宋、氯法齐明，局部用抗生素，杆菌肽、短杆菌素、多粘菌素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、百多邦，抗病毒试剂，阿昔洛韦、更昔洛韦、叠氮胸苷、地达诺新、扎西他宾、噻胞苷、司他夫定、利巴韦林、碘苷、曲氟尿苷、膦卡萘替、金刚烷胺、干扰素类，tibol衍生物，蛋白酶抑制剂，抗霉菌素，聚烯类，两性霉素B、制霉素、那他霉素，唑系，脓毒病治疗的唑系，咪康唑、酮康唑、依他康唑、氟康唑、UK-109496，局部应用的唑系，克霉唑、益康唑、异康唑、奥昔康唑、联苯苄唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、环吡酮胺、托萘酯、纳夫替芬、特比萘芬、阿莫罗芬，蒽醌类，桦木酸、半蒽醌类，氧杂蒽酮类，萘醌类，芳氨基醇类，奎宁，喹宁丁类，甲氟喹、氯氟菲醇、氯奎、阿莫地喹、吖啶、苯并萘啶、麦帕克林、萘洛啶、胺苯砜，磺胺类，磺胺多辛、磺胺林、甲氧苄啶、氯胍、氯丙胍，二氨基嘧啶类，乙胺嘧啶、伯氨喹，氨基喹啉类，WR238，605、四环素、多西环素、克林霉素、诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、青蒿素、二氢青蒿素、10b蒿甲醚、蒿甲醚、atresunate、阿托夸酮、苏拉明、美拉胂醇、硝呋莫司、葡萄糖酸锑钠、戊双脒、两性霉素B、甲硝唑、氯碘喹啉、甲苯咪唑、氯硝柳胺、吡喹酮、噻嘧啶、噻唑咪唑、二乙碳酰嗪、伊维菌素、硫二氯酚、羟氨喹、敌百虫、驱蛔灵、双羟萘酸盐。
此外，有机磷化合物可以与磺胺、磺胺多辛、青蒿素、阿托夸酮、奎宁、氯奎、羟氯奎、甲氟喹、氯氟菲醇、乙胺嘧啶、armesin、四环素、多西环素、氯胍、甲硝唑、吡喹酮、氯硝柳胺、甲苯咪唑、噻嘧啶、噻唑咪唑、乙胺嗪、哌嗪、扑蛲灵、敌百虫、羟氨喹、硫氯酚或苏拉明或两种或多种这些物质组合存在于药物制剂中。
使用已知的方法用常规方式制备上述药物制剂，例如把赋形剂和活性物质混合。
上述制剂可以经口服、直肠、非肠胃(静脉内、肌内、皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、局部使用(散剂、软膏剂、滴剂)给药于人或动物，并用于腔、体腔内的感染的治疗。可以考虑的合适的制剂是注射液、口服治疗的溶液剂和混悬剂、凝胶、浸剂配方、乳剂软膏剂或滴剂。局部治疗可以使用眼科和皮肤科配方，银和其它盐，滴耳剂、眼用软膏剂，散剂或溶液剂。还可以通过饲料或饮用水将适当的配方给药于动物。对人和动物可以使用凝胶、粉末状配方、散剂、片剂、控释片剂、预混合剂、浓缩物、颗粒剂、丸剂、片剂、boli、胶囊剂、气雾剂、喷剂、吸入配方。根据本发明所用的化合物还可以将其它载体加入其中，例如塑料(用于局部治疗的塑料链)，胶原或骨粘固粉。
已证实向人和动物给药通式(I)、(III)和(IV)的活性物质的总量为每24小时0.05—600毫克/千克体重，优选为0.5—200毫克/千克体重是有利的，为达到所希望的结果，任选地分两次或多次给药。每次单独使用的剂量优选含活性物质约1—200毫克/千克体重，优选1—60毫克/千克体重。但是根据进行治疗的患者的特点和体重，疾病的特性和严重程度，制剂的特点和药物制剂的给药途径以及给药周期，可能需要偏离上述剂量。
在一些情况中，活性物质的用量少于上述的剂量就足够了，而在另外一些情况中则必需使用多于上述的量的活性物质。本领域的技术人员对于特定的情况将根据自己的技能确定最优的剂量与给药途径。
根据本发明所用的化合物可以以常规浓度和制剂形式与饲料、饲料制剂或饮用水一起给药动物。
根据本发明所用的化合物还可很好地用于植物的杀细菌剂、杀真菌剂和除草剂。
如果化合物的结构是己知的，本领域普通技术人员通常能够借助类似于已知的方法来开发制备方法。根据本发明的某些化合物将通过如下的例子进行说明实施例15—[2—(膦酰基)乙基]—N—羟基吡咯烷—2—酮(1)N—茐基甲氧羰基—吡咯烷—2—基—甲醇(1a)在冰冷却下，将476克(1.85摩尔)氯甲酸1—(9—芴基甲基)酯(F—MOC)于1升二恶烷中的溶液缓慢地滴加至182克(1.8摩尔)吡咯烷—2—基甲醇于1200毫升二恶烷和1800毫升10％的碳酸钠溶液中的溶液中。在该温度下对混合物搅拌4小时，并在室温搅拌8小时，然后倒入1.5升的冰水中并用二乙醚进行萃取。用稀盐酸将冰冷却的水相酸化至弱酸性，并在0℃搁置过夜，然后对产物1a进行过滤，其具有良好的纯度和得率。O-(甲磺酰基甲基)—N—芴基甲氧羰基—吡咯烷(1b)将470克(1.4摩尔)的1a重新溶解于300毫升的无水吡啶中，并在冷却下与400克(3.5摩尔)甲磺酰氯混合。一开始，于0℃、氩气氛下对混合物搅拌16小时，然后在RT下再搅拌3小时。在将混合物倒至冰上之后，用二乙醚重复地进行萃取，并顺序用冰冷的稀盐酸、碳酸氢钠和水对有机相进行洗涤。在硫酸镁上干燥以及蒸发之后，得到了1b，在丙酮/石油醚中重结晶，由此可以对1b进行提纯。2—(碘甲基)—N—芴基甲氧羰基—吡咯烷(1c)将于丙酮中的3当量(359.7克)NaI添加至331克(0.8摩尔)1b于丙酮中的溶液中。于RT搅拌12小时之后，对混合物进行过滤，滤液添加至800毫升水中，后者已与硫代硫酸钠混合。在用二乙醚重复萃取之后，混合各萃取物，用水洗涤，在硫酸镁上干燥，并在减压下进行蒸发。一开始将混合物在低温下搁置，得到一油，该油可以通过石油醚进行重结晶。2—[2—(二甲基膦酰基)乙基]—吡咯烷(1d)在-78℃、氩气氛下，将于己烷中1.6M的正丁基锂溶液190毫升(相当于0.30摩尔)滴加至于900毫升无水THF中的37.2克(0.3摩尔)甲膦酸二甲酯中。在此温度下连续搅拌15分钟，以便完全形成阴碳离子。
在-78℃及搅拌下，将于300毫升无水THF中的133.9克(0.3摩尔)1c滴加至该溶液中。在温度升至室温之后，继续搅拌4小时。然后添加85.15克(1摩尔)哌啶，并对混合物搅拌过夜。对混合物进行过滤，滤液倒入2升水中，分离有机相并用每份100毫升的二氯甲烷萃取4次。在混合的有机相于硫酸镁上干燥之后，除去溶剂并在真空下对残余物进行分馏。得到2—[2—(二甲基膦酰基)乙基]—吡咯烷，一种无色油，得率为30—40％。5—[2—(三甲基膦酰基)乙基]-吡咯烷酮(1e)将60毫摩尔的二甲基二环氧乙烷于120毫升无水丙酮中的溶液滴加至冷却至0℃的、3.32克(15毫摩尔)的1d于50毫升无水丙酮中的溶液中。在0℃对混合物搅拌30分钟，然后在真空下汽提出溶剂。得到的粗产物从异丙醇中进行重结晶。结果得到了中等得率的5—[2—(二甲基膦酰基)乙基—吡咯烷酮(1e)，一种无色结晶。
根据有机合成IX，288中的方法，生产二甲基二环氧乙烷。5—[2—(膦酰基)乙基]—N—羟基—吡咯烷—2—酮(1f)将3.06克(20毫摩尔)三甲基溴硅烷滴加至冷却至0℃的、1.19克(5毫摩尔)的1e于50毫升无水乙腈中的溶液中。在RT下对混合物搅拌3小时，然后在真空下汽提出溶剂，用20毫升冰水再次溶解残余物，在室温对混合物搅拌1小时，用每份20毫升的乙醚萃取2次，用2M的氢氧化钠将pH值调节至4.5，然后在最大温度为50℃的Rotavapor旋转式蒸发器中汽提出水份。用甲醇/乙酸乙酯使固体残余物进行结晶。得到了良好得率的5—[2—(膦酰基)乙基]—N—羟基—吡咯烷—2—酮(1f)，其呈黄色微晶状。实施例23—(膦酰基甲基)—N—羟基—吡咯烷—2—酮(2)3—甲基—N—(2—三甲基甲硅烷基乙氧基)—吡咯烷—2—酮(2a)于0℃，并除去水份，将120毫摩尔的乙醇钠于50毫升无水乙醇中的溶液滴加至20.37克(120毫摩尔)的O—(2—三甲基甲硅烷基乙基)羟胺盐酸盐于100毫升无水乙醇中的溶液中。利用氩多孔玻璃过滤器过滤出任何沉淀的氯化钠。在减压下从滤液中除去乙醇，并且在氩通过残余物之后，用无水甲苯使后者重新溶解。于0℃，将1摩尔％RhCl3*3H2O、5摩尔％DMAP、和5.01克(50毫摩尔)2—甲基丁内酯滴加至其中。使混合物融解，并在水分离器上进行回流的同时搅拌过夜。冷却后，在Rotavapor旋转式蒸发器中，于50℃，在真空下汽提出挥发组份，留下了浅黄色油。在重新溶解于50毫升乙醚并过滤通过二氧化硅短柱和汽提出溶剂之后，得到了中等得率的3—甲基—N—(2—三甲基甲硅烷基乙氧基)—吡咯烷—2—酮(2a)，—种基本无色的油，其具有良好的纯度。3—溴甲基—N—(2—三甲基甲硅烷基乙氧基)—吡咯烷—2—酮(2b)将溶解于30毫升无水四氯化碳中的2a(50毫摩尔)与1.2当量的N—溴代丁二酰亚胺混合，并回流12小时。以每小时的间隔，添加少量偶氮二异丁腈(AIBN)。冷却之后，由丁二酰亚胺中过滤产物，后者用四氯化碳进行洗涤，并在减压下对复合的四氯化碳相进行蒸发。得到的油可以在二氧化硅上进行色谱分离，得到2b，其得率较低。3—(二乙基膦酰基甲基)—N—(2—三甲基甲硅烷基乙氧基)—吡咯烷—2—酮(2c)
将100毫摩尔(17.3毫升)亚磷酸三乙酯与100毫摩尔2b混合，并加热至150℃，在没有溶剂下保温0.5小时。冷却之后，减压下对混合物进行蒸发，并利用氯仿/甲醇(25∶1)在二氧化硅上对黄棕色油进行色谱分离。在汽提出挥发组份之后，得到了中等得率的2c，—种黄色油。3—(膦酰基甲基)—N—(2—三甲基甲硅烷基乙氧基)—吡咯烷—2—酮(2d)在冰冷却下，将4当量(120毫摩尔，15.4毫升)的三甲基溴硅烷滴加至于50毫升无水乙腈中的30毫摩尔2c中，在相同的温度下对混合物搅拌15分钟，然后在RT下搅拌2小时，并在减压下进行蒸发，直至得到黄色油。将产物重新溶解于100毫升水中并在RT下水解1小时(pH低于1)。用三氯甲烷对该溶液萃取两次，用水反萃取一次，并在45℃，于减压下对合并的水相进行蒸发。将得到的黄棕色油重新溶解于水中并将pH值调节至4.5至5.0。在用冰水洗涤之后，得到了2d，一种基本无色的钠盐，得率为56％。3—(膦酰基甲基)—N—羟基—吡咯烷—2—酮(2e)将5.3毫摩尔三氟化硼乙醚添加至2.65毫摩尔的2d于无水乙腈中的溶液中，并在室温搅拌0.5小时。在减压下对该溶液进行蒸发之后，使之重新溶解于40毫升乙酸乙酯中，用3％食盐溶液进行洗涤，在硫酸镁上干燥，通过膜过滤器进行过滤，并在减压下汽提出溶剂。粗产物可以用MeOH/EtOH进行重结晶，结果得到了纯的产物，其具有良好的得率。实施例34—(膦酰基甲基)—N—羟基—吡咯烷—2—酮(3)4—甲基—2[5H]呋喃酮(3a)
将溶解于400毫升无水四氯化碳中的10克3—甲基戊二酸单乙酯和31克四乙酸铅在氩气氛下加热至沸腾。在借助钨日光灯照射10分钟之后，在继续照射的同时，在45分钟之内添加23.1克碘。冷却之后，对混合物进行过滤，用硫代硫酸钠水溶液、氢氧化钠水溶液和水对滤液进行洗涤，在硫酸镁上干燥并在减压下进行蒸发。得到了油状γ—碘酯3a′，所述油在不进一步提纯的情况下可以进一步进行反应。将于82毫升冰醋酸中的18.4克新沉淀的乙酸银和24克乙酸酐加热至120℃，保温1小时，添加19.1克γ—碘酯3a′，并再对混合物回流2小时。在RT下将混合物保持15小时，与300毫升乙醚混合并进行过滤。在用水和氢氧化钠水溶液对滤液进行洗涤之后，再次用乙醚对水相进行萃取，在硫酸镁上对合并的有机萃取物进行干燥并在减压下进行蒸发。在使油重新溶解于70毫升2N氢氧化钠、10毫升EtOH和50毫升水中之后，用乙醚重复地对混合物进行萃取，乙醚相定量地丢弃。利用乙醚连续地对用150毫升6N盐酸酸化的水相进行萃取，在硫酸镁上干燥并在减压下进行蒸发之后，对其进行蒸馏(102—105℃，34乇)。结果得到4.4克4—甲基—2[5H]—呋喃酮(3a)。
制备3的剩余步骤按照在2中描述的合成顺序进行，即引入O—(2—三甲基甲硅基烷基乙基)—羟基胺盐酸盐、NBS、亚磷酸三乙酯，用三乙基溴硅烷使膦酸酯水解，然后用三氟化硼乙醚释放环异羟肟酸。有关合成顺序，另外也可以参考T.Sakamoto，Y.Kikugawa，J.Org.Chem.1994.59.929—931。实施例4N—羟基—3—氧基—4—(膦酰基甲基)—吡咯烷—2—酮(4)2—苯基—4—(2—乙酰氧基—1—乙酰氧基甲基—亚乙基)—2—恶唑啉—5—酮(4a)
首先，将0.2摩尔马尿酸、0.6摩尔乙酸酐、0.24摩尔1，3—二乙酰氧基丙酮和0.1摩尔无水乙酸铅(II)引入500毫升THF中，并在氩气氛下回流16小时。在冷却至RT之后，过滤出无机盐，在减压下使混合物蒸发，重新溶解于500毫升甲苯中，引入气相硫化氢，直至PbS停止沉淀为止，在过滤之后，再次对混合物进行蒸发。利用己烷/氯仿作为溶剂混合物，在二氧化硅上对产物进行色谱分离，得到4b，其得率为73％。
根据A.O.L.Fischer，H.Mildbrand，Ber.Dt.chem.Ges.57，707，1924来合成二乙酰氧基丙酮。2—氨基—3—甲氧基—丁酸(4b)将31.8摩尔的4a于150毫升二恶烷中的溶液与1克Pd/C混合，并在标准压力下氢化，直至吸收10摩尔氢(4—6小时)为止。在过滤出催化剂之后，将混合物蒸干，再次溶解于40毫升水和60毫升浓盐酸中，回流4小时并在冰箱中放置过夜。蒸发过滤液，再次溶解于50毫升水中，并用300毫升氨水溶液进行洗脱，从而在Amberlite IRl20，H+离子交换剂上进行提纯。使混合物沸腾，直至不再观察到任何氨为止，在减压下再次蒸发并重结晶。α—氨基—β—甲氧基—γ—丁内酯(4c)在RT下，利用20毫升2.5％的盐酸对25毫摩尔4b搅拌15分钟。将溶液蒸发干，并利用氯仿在Soxhlet装置中萃取过夜。在减压下汽提出溶剂之后，得到基本定量得率的内酯4c。N，N—二苄氨基—β—甲氧基—γ—丁内酯(4d)将0.2摩尔4c、72克碳酸钾和300毫克四丁基碘化铵以及500毫克18—冠醚—6悬浮于100毫升乙醇中并加热至40℃。在15分钟内滴加0.65摩尔苄基溴，在RT下对混合物搅拌12小时，分离各相，水相用每份75毫升的乙醚洗涤两次，合并各有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤并在硫酸镁上进行干燥。在减压蒸发之后，在短的硅胶柱上对混合物进行色谱分离。N，N—二苄氨基—β—(溴甲基)—丁内酯(4e)将2.23克(6.18毫摩尔)CBr4添加至4.12毫摩尔4d、6.18毫摩尔PPh3和20毫升无水乙腈的混合物中。在RT下对混合物进行搅拌，在减压下除去溶剂并利用乙酸乙酯/正己烷作为溶剂，在硅胶上进行色谱分离。得到可变得率的4e，—种黄色油。N，N—二苄氨基—β—(二甲基膦酰基甲基)—丁内酯(4f)利用于甲苯中的1当量亚磷酸三甲酯，对40毫摩尔4e回流0.5—1小时。冷却之后，在减压下对混合物进行蒸发，并利用氯仿/甲醇作为流动溶剂，在二氧化硅上对剩下的油进行色谱分离。在汽提出挥发性组份之后，得到了中等得率的4f。N，N—二苄氨基—β—(二甲基膦酰基甲基)—丁内酰胺(4g)于0℃，除去水份，将100毫升乙醇钠于50毫升无水乙醇中的溶液滴加至120毫摩尔的O—苄基羟胺盐酸盐于100毫升无水乙醇中的溶液中。利用氩多孔玻璃过滤器过滤出任何沉淀的氯化钠。在减压下从滤液中除去乙醇，并且在氩通过残余物之后，用无水甲苯使后者重新溶解。于0℃，将1摩尔％RhCl3·3H2O、5摩尔％DMAP、和50毫摩尔4f滴加至其中。使混合物融解，并在水分离器上进行回流的同时搅拌过夜。冷却后，在Rotavapor旋转式蒸发器中，于50℃，在真空下汽提出挥发组份，留下了浅黄色油。在重新溶解于50毫升乙醚，过滤通过二氧化硅短柱和汽提出溶剂之后，得到了中等得率的(4g)，—种黄色的油，其具有良好的纯度。N—羟基—3—氨基—4—(二甲基膦酰基甲基)—吡咯烷—2—酮(4h)在RT、标准压力下，利用5摩尔％Pd/C(10—20％)，使于60毫升甲醇和10毫升甲酸中的30毫摩尔4g氢化13小时。在过滤出催化剂之后，在减压下蒸发混合物并在没有进一步提纯下进行反应。N—羟基—3—氨基—4—(膦酰基里基)—吡咯烷—2—酮(4i)在冰冷却下，将35毫摩尔三甲基溴硅烷滴加至于20毫升无水乙腈中的10毫摩尔4h中，在相同的温度下对混合物搅拌15分钟，然后在RT下搅拌2小时，在减压下进行蒸发直至得到黄色油为止，将产物重新溶解于100毫升水中并在RT下水解1小时。用三氯甲烷对该溶液萃取两次，用水反萃取一次，并在减压下于45℃使合并的水相进行蒸发。最终暗黑色的油重新溶解于水中并将pH调节至6.0。过滤出沉淀的4i，并用冰水进行洗涤。得到钠盐形式的4i，其为浅褐色结晶，得率为35—40％。实施例5N，2—二羟基—5—(2—膦酰基乙基)-吡略(5)N—苄氧基—5—[2—(二甲基膦酰基)乙基]—吡咯烷—2-酮(5a)于室温下使20毫摩尔5—[2—(二甲基膦酰基)乙基]—吡咯烷酮(1e)与1.2当量苄基溴、10毫克四丁基碘化铵和1.3当量的三乙基胺于30毫升THF中搅拌过夜，然后倒入冰水中，用少量乙醚进行重复萃取，乙醚相用冷的稀盐酸及饱和食盐溶液进行洗涤，在硫酸镁上进行干燥，进行蒸发，并利用氯仿/甲醇(25∶1)在硅胶上对粗产物进行色谱分离。结果得到良好得率的5a。N—苄氧基—3—苯基硒基—5—[2—(甲基膦酰基)乙基]吡咯烷—2—酮(5b)将溶解于1毫升无水THF中并于-78℃搅拌20分钟的2.0毫摩尔5a在相同温度下添加至于3毫升THF中的2.4毫摩尔二异丙基酰胺中(LDA，由0.35毫升二异丙基胺和于己烷中的1.6毫升1.65M的正丁基锂在氩气氛下于-78℃制备的)。于-78℃，将溶解于1毫升THF和1.2毫摩尔HMPT中的2.4毫摩尔二苯基二硒化物添加至5a的烯醇化物中。在-78℃对反应混合物搅拌40分钟并在-40℃搅拌1.5小时。用0.1N的盐酸使反应停止，然后用乙醚重复萃取，在硅胶上进行色谱分离之后，得到了具有特殊气味的黄色油5b。N—苄氧基—2—羟基—4—[2-(二甲基膦酰基)乙基]吡咯(5c)将溶解于1毫升无水THF中的0.2毫摩尔苯基硒化合物5b与30微升冰醋酸混合，在冰冷却下，滴加140微升强双氧水(30％的过氧化氢溶液)，然后在相同的温度下对混合物搅拌30分钟。将溶液倒入冷的、饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙醚萃取混合物，在硫酸镁上进行干燥，在减压下进行蒸发并利用硅胶对粗产物进行色谱分离。结果得到了良好得率的5c，一种黄色油。N，2—二羟基—4—[2—(二甲基膦酰基)乙基]吡咯(5d)将0.15毫摩尔5c置于50毫升无水EtOH中，添加一刮勺尖于活性炭上的10％Pd，并利用标准压力的氢化装置，借助剧烈搅拌，于RT下使混合物氢化1小时。在过滤出催化剂之后，使混合物蒸发，并在没有进一步提纯下使粗产物反应。N，2—二羟基—5—(2—膦酰基乙基)—吡咯(5e)在冰冷却下，将4当量(60毫摩尔，8毫升)三甲基溴硅烷滴加至于50毫升无水乙腈中的15毫摩尔5d中，在相同温度下对混合物搅拌15分钟，然后在RT下搅拌2小时，在减压下进行蒸发，直至得到黄色油为止。使产物重新溶解于80毫升水中并在RT下水解1小时(pH＜1)。利用三氯甲烷对该溶液萃取两次，用水反萃取一次，并在减压下，于45℃的最大温度下使合并的水相进行蒸发。最终的油重新溶解于水中，并用碳酸氢钠将pH值调节至4.5—5.0。借助抽吸过滤取出5e，并在用冰水洗涤之后，得到基本无色钠盐的5e，得率为40％。实施例6N—羟基—3—[2—(膦酰基)乙基]—1H—吡啶酮(6)2—溴—3—(溴甲基)吡啶(6a)使10克(58.1毫摩尔)2—溴—3—甲基吡啶和11.4克(64毫摩尔)于250毫升四氯化碳中回流24小时。通过过滤分离丁二酰亚胺并用水对有机相洗涤两次。在减压下蒸发之后，通过分馏得到6a，一种无色液体(沸点为90℃，1乇)。2—溴—3—[2—(二甲基膦酰基)乙基]吡啶(6b)
将于乙醚中的0.21摩尔MeLi滴加至100毫升无水THF中，将溶解于50毫升THF中的0.1摩尔亚磷酸三甲酯以使内部温度慢慢达到0℃的方式在15分钟内滴加完毕。然后于-78℃，滴加于20毫升THF中的0.107摩尔6a，在相同的温度下另外继续搅拌30分钟，使混合物融解，并在0℃下通过滴加80毫升3M的盐酸使反应停止。分离有机相，用每次40毫升的二氯甲烷对水相萃取三次，并且在硫酸镁上干燥之后，蒸发经合并的有机相。可在二氧化硅短柱中对黄色粗产物进行提纯。2—溴—3—[2—(二甲基膦酰基)乙基]吡啶N—氧化物(6c)将于60毫升冰醋酸中的100毫摩尔6b与2当量40％的过乙酸溶液混合，其中温度不应超过50℃。在加热至50℃5小时和加热至70℃12小时之后，在减压下使溶液蒸发掉其一半的体积，倒至冰上并利用40％的KOH溶液调节至高碱性。利用氯仿进行三重萃取，在碳酸钾上干燥并在减压下蒸发之后，将得到N—氧化物油6c，所述油在没有进一步提纯下进行反应。N—羟基—3—[2—(二甲基膦酰基)乙基]—1H—吡啶酮(6d)在玻璃反应器中，在无水MeOH中，使6c与灰浆研磨的(mortar—ground)氢氧化钾、碳酸钾和三(3，6—二氧杂庚基)胺一起于120℃加热3小时。在冷却之后，将反应混合物倒入水中，将pH调节至6，在真空下对混合物进行蒸发，并在添加乙醇之后，得到了粗产物，所述产物可以用乙醇/甲苯以中等得率进行重结晶。N—羟基—3—[2—(膦酰基)乙基]—1H—吡啶酮(6e)在冰冷却下，将40毫摩尔三甲基溴硅烷滴加至于30毫升无水乙腈中的10毫摩尔6d中，在相同的温度下对混合物搅拌15分钟，然后在RT下搅拌2小时，在减压下蒸发，直至得到油为止，使产物重新溶解于20毫升水中并在RT下水解(酸性pH)1小时。用三氯甲烷对该溶液萃取两次，用水反萃取一次，并在减压下于45℃对合并的水相进行蒸发。将得到的棕色油重新溶解于水中，用活性炭搅拌两次，从其中进行过滤并将pH值调节至5。结果是，沉淀出6e，对其进行过滤，用冰水进行洗涤，并且可以用MeOH/EtOH进行重结晶。实施例7N—羟基—6—[2—(膦酰基)乙基]—1H—吡啶酮(7)2—溴—6—溴甲基吡啶(7a)在氩气氛下，于150毫升甲苯中，于110℃，对10.1克(58.7毫摩尔)2—溴—6—甲基吡啶、11.1克(62.4毫摩尔)N—溴代丁二酰亚胺(NBS)和0.1克(0.6毫摩尔)AIBN加热6小时。与此同时，用钨日光灯(150W，＞320nm)对混合物进行照射。冷却之后，过滤出丁二酰亚胺并在减压下对溶液进行蒸发。首先用硅胶进行色谱分离(流动溶剂己烷/二氯甲烷)，得到2—溴—6—二溴甲基吡啶，然后洗脱出7a，其得率至多为45％(沸点为138℃)。2—溴—6—[2—(二甲基膦酰基)乙基]吡啶(7b)将于乙醚中的0.21摩尔MeLi滴加至100毫升无水THF中，将溶解于50毫升THF中的0.1摩尔亚磷酸三甲酯以使内部温度慢慢达到0℃的方式在15分钟内滴加完毕。然后于-78℃，滴加于15毫升THF中的0.107摩尔的7a，在相同的温度下另外继续搅拌30分钟，使混合物融解，并在0℃通过滴加80毫升3M的盐酸使反应停止。分离有机相，用每次40毫升的二氯甲烷对水相重复地萃取，并且在硫酸镁上干燥之后，蒸发合并的有机相。利用二氧化硅对黄色粗产物进行色谱提纯，结果以47％的得率得到了7b。2—溴—6—[2—(二甲基膦酰基)乙基]吡啶N—氧化物(7c)将于50毫升冰醋酸中的50毫摩尔7b与2当量的40％过乙酸溶液混合，其中温度在25和45℃之间变化。在加热至50℃5小时和加热至70℃12小时之后，将溶液倒至冰上并利用40％的KOH溶液调节至高碱性。利用氯仿进行三重萃取，在碳酸钾上干燥并在减压下蒸发之后，将得到N—氧化物油7c，所述油可以用乙醚/乙醇进行重结晶。N—羟基—6—[2—(二甲基膦酰基)乙基]—1H—吡啶酮(7d)在玻璃反应器中，在无水MeOH中，使7c与灰浆磨碎的氢氧化钾、碳酸钾和三(3，6—二氧杂庚基)胺一起于120℃加热2.5小时。在冷却之后，将反应混合物倒入水中，将pH调节至6，在真空下对混合物进行蒸发，并在添加乙醇之后，得到了粗产物，类似于6d，所述产物可以用乙醇/甲苯以中等得率进行重结晶。N—羟基—6—[2—(膦酰基)乙基]—1H—吡啶酮(7e)在冰冷却下，将40毫摩尔三甲基溴硅烷滴加至于25毫升无水乙腈中的10毫摩尔7d中，在相同的温度下对混合物搅拌15分钟，然后在RT下搅拌2小时，在45℃于减压下蒸发，直至得到油为止，使产物重新溶解于20毫升水中并在RT下水解1小时。用三氯甲烷对该溶液萃取两次，用水反萃取一次，并在减压下于45℃对合并的水相进行蒸发。将得到的暗黑色油重新溶解于水中，并将pH值调节至4.8。结果是，以钠盐的形式沉淀出7e。对其进行过滤并用冰水进行洗涤之后，得到了粗产物7e，所述产物可以用MeOH/甲苯进行重结晶。实施例8N—羟基—5—[2—膦酰基—2—羟基)乙基]比咯烷—2—酮(8)N—苄基—2—(1，3—二硫代基(dithioyl)甲基)—吡咯烷(8a)在保护气体下称取100毫摩尔(12.0克)1，3—二硫烷(dithiane)，向其中添加250毫升无水THF，并于-40℃，在3—5分钟内，向其中滴加过量的5％正丁基锂己烷溶液。在-25至-15℃之间对混合物进行搅拌，将温度降至-60至-78℃并在保护气体下向其中慢慢添加100毫摩尔的2—碘甲基—N—苄氧基—吡咯烷。在-20至-10℃搅拌5—6小时之后，使温度上升至0℃，并将反应混合物在冰箱中放置三天。在蒸发至约20毫升之后，将混合物倒入其三倍体积的水中，用氯仿萃取三至五次，合并各有机相，顺序地用水、6％KOH并再次用水进行洗涤，并在碳酸钾上使氯仿相干燥。在不进一步提纯的情况下，使在减压下蒸发后得到的残余物进行反应。N—苄基—2—(甲酰基甲基)—吡咯烷(8b)将1.1克碳酸钙和2.5毫升4M的Hg(ClO4)2溶液添加至9毫摩尔的8a于30毫升THF和6毫升水中的溶液中，连续搅拌5—10分钟，向其中添加150毫升乙醚并过滤出无机盐。在减压下对溶液进行蒸发之后，留下了有色的粗产物，借助闪蒸色谱对产物进行提纯。N—苄基—2—[2—(二乙基膦酰基)—2—羟基]吡咯烷(8c)在氩气氛下，于80—85℃，对20克(145毫摩尔)膦酸二乙酯和140毫摩尔8b加热8小时。在冷却之后，在减压下对混合物进行蒸发并利用硅胶对产物进行色谱提纯。N—苄基—2—[2—(二乙基膦酰基)—2—乙酰氧基]—吡咯烷(8d)在RT下，将50毫摩尔1—羟基膦酸酯8c、75毫摩尔三乙基胺、75毫摩尔乙酸酐和4毫摩尔二甲氨基吡啶(DMAP)的混合物放置14小时，并且在添加100毫升乙醚和2N盐酸之后，用饱和的碳酸氢钠水溶液对乙醚相进行洗涤，在硫酸镁上干燥，蒸发并在ALOX短柱上进行提纯。2—[2—(N—苄基—2—[8—(二乙基膦酰基)—2—乙酰氧基]吡咯烷(8e)在添加400毫克PtO2之后，在标准压力下，于70℃，使40毫摩尔8d于30毫升冰醋酸中的溶液氢化6小时。在过滤出催化剂之后，在强碱性介质中，用乙醚对混合物重复地进行萃取，合并的乙醚萃取物在硫酸镁上干燥，并进行蒸发，然后使以良好得率得到的产物8e直接进行另外的反应。N—羟基—5—[2—膦酰基—2—羟基)乙基]吡咯烷—2—酮(8f)将70毫摩尔二甲基二环氧乙烷于110毫升无水丙酮中的溶液滴加至冷却至0℃的、20毫摩尔8e于50毫升无水丙酮中的溶液中。在0℃对混合物搅拌30分钟，然后在真空下汽提出溶剂。得到黄色油，所述油可以用氯仿/甲醇流动溶剂混合物在硅胶上进行提纯。N—羟基—5—[2—二乙基膦酰基—2—羟基)乙基]吡咯烷—2—酮(8g)在RT下，利用于MeOH中的5MKOH溶液，对黄色油8f搅拌过夜，然后进行中和，在减压下除去MeOH并用乙醚对混合物进行萃取。合并的有机相在硫酸镁上干燥并蒸干。得到的8g在不另外提纯下用于随后的反应。N—羟基—5—[(2—膦酰基—2—羟基)乙基]吡咯烷—2—酮(8h)将80毫摩尔三甲基溴硅烷滴加至冷却至0℃的、20毫摩尔8g于50毫升无水乙腈中的溶液中。在RT下对混合物搅拌30分钟，然后在真空下汽提出溶剂。将残余物重新溶解于60毫升冰水中，在室温对该混合物搅拌1小时，用每份60毫升的乙醚萃取三次，用2M的氢氧化钠将pH值调节至5.5—6.0，然后在最大温度为50℃的Rotavapor旋转式蒸发器中汽提出水份。用甲醇/乙酸乙酯使固体残余物进行结晶。得到了良好得率的N—羟基—5—[(2—膦酰基—2—羟基)—乙基]吡咯烷—2—酮(8h)，其呈黄白色微晶状。实施例93—(甲基膦酰基)—N—羟基—丁二酰亚胺(9)3—(溴甲基—丁二酸酐(9a)用类似于N—(2—三甲基甲硅烷基乙氧基)—吡咯烷—2—酮(2b)的制备方法，通过使混合物回流12小时，由此使溶解于30毫升无水四氯化碳中的50毫摩尔2—甲基丁二酸酐与1.2当量的N—溴代丁二酰亚胺反应。以每小时间隔添加少量偶氮二异丁腈(AIBN)。冷却之后，由丁二酰亚胺过滤出产物，后者用四氯化碳进行洗涤，并在减压下对合并的四氯化碳相进行蒸发。得到的油可以在二氧化硅上进行色谱分离，得到的9a得率较低。3—[2—(二甲基膦酰基)乙基]—丁二酸酑(9b)
使40毫摩尔9a与在甲苯中的1当量亚磷酸三甲酯一起回流0.5—1小时。冷却之后，在减压下对混合物进行蒸发，并在二氧化硅上对黄色油进行色谱分离。在挥发性组份汽提出之后，得到了低得率的9b。3—[2—(二甲基膦酰基)甲基]—N—苄氧基—丁二酰亚胺(9c)在含1.0当量9b的玻璃反应器中，于180℃对1.0克苄氧胺加热30分钟。在冷却之后，在减压下对油进行蒸发，观察到了差的粗产物得率，并且在没有提纯下使9c进行另外的反应。3—[2—(二甲基膦酰基)甲基]—N—羟基—丁二酰亚胺(9d)将溶解于60毫升乙醇中的9.28毫摩尔苄氧化合物9c与700毫克Pd/C混合，并在RT下，于标准压力氢化4小时。在停止氢吸收之后，过滤出催化剂，在减压下对混合物进行蒸发，并由乙酸乙酯/己烷进行重结晶，结果得到了良好得率的9d。3—[2—膦酰基甲基]—N—羟基—丁二酰亚胺(9e)将110毫摩尔三甲基溴硅烷滴加至冷却至0℃的、30毫摩尔9g于70毫升无水乙腈中的溶液中。在RT下对混合物搅拌3小时，然后在真空下汽提出溶剂，将残余物重新溶解于80毫升冰水中，在室温对该混合物搅拌1小时，利用每份50毫升的乙醚萃取三次，利用碳酸氢钠将pH值调节至5.5—6.0，然后在最大温度为45℃的Rotavapor旋转式蒸发器中汽提出水份。用甲醇/丙酮使固体残余物结晶。得到了良好得率的(9e)，其呈淡棕色结晶状。实施例101—N—(膦酰基乙基)—3—羟基—7—甲基—黄嘌呤(10)1—N—(2—二甲基膦酰基—乙基)—7—甲基黄嘌吟(10a)将50克7—甲基黄嘌呤(2，6—二羟基—7—甲基嘌呤)溶解于1升沸腾的乙醇中，并向其中添加38克50％的氢氧化钾溶液。在将混合物冷却至15—20℃之后，沉淀出7—甲基黄嘌呤的钾盐，将其过滤出，并用沸腾的丙酮和沸腾的无水乙醇进行熬煮。
将20毫摩尔2—溴甲基膦酸二甲酯和2毫摩尔十六烷基三丁基溴化膦于10毫升甲苯中的溶液，与25毫摩尔7—甲基黄嘌呤的钾盐混合，并于100℃对混合物加热2小时。在使反应混合物冷却之后，过滤出不溶部分，并用乙醚/氯仿作为流动溶剂在硅胶上对蒸发的有机相进行色谱分离。以此方式，不仅得到了希望的1—N—(2—二甲基膦酰基—乙基)—7—甲基黄嘌呤(10a)，而且得到了较低得率的3—N—(2—二甲基膦酰基—乙基)—7—甲基黄嘌呤(10a′)。1—N—(2—二甲基膦酰基—乙基)—3—羟基—7—甲基黄嘌呤(10b)将60毫摩尔二甲基二环氧乙烷于120毫升无水丙酮中的溶液滴加至冷却至0℃的、25毫摩尔10a于50毫升无水丙酮中的溶液中。在0℃对混合物搅拌30分钟，然后在减压下汽提出溶剂。在硅胶上对得到的粗产物进行色谱分离，结果得到了低得率的1—N—(2—二甲基膦酰基—乙基)—3—羟基—7—甲基黄嘌呤(10b)。
用类似的方法，可以将3—N—(2—二甲基膦酰基—乙基)—7—甲基黄嘌呤(10a′)转换成3—N—(2—二甲基膦酰基—乙基)—1—羟基—7—甲基黄嘌呤(10b′)。1—N—(2—膦酰基—乙基)—3—羟基—7—甲基—黄嘌呤(10c)在冰冷却下，将4当量(100毫摩尔)三甲基溴硅烷滴加至于50毫升无水乙腈中的25毫摩尔10b中，在相同的温度下对混合物搅拌15分钟，然后在RT下对混合物搅拌2小时，在减压下进行蒸发直至得到油，使产物重新溶解于100毫升水中并在RT下水解1小时。为了除去六甲基二硅氧烷，利用三氯甲烷对该溶液萃取两次，用水反萃取一次，然后在45℃于减压下对合并的水相进行蒸发。将得到的浅棕色油重新溶解于水中并将pH值调节至6.5至7.0。在用冰水洗涤之后，得到了10c，其是基本无色的钠盐，得率为55％。
用类似的方法，使3—N—(2—二甲基膦酰基—乙基)—1—羟基—7—甲基黄嘌呤(10b′)与三甲基溴硅烷反应，从而得到3—N—(2—膦酰基—乙基)—1—羟基—7—甲基黄嘌呤(10c′)。实施例11N—羟基—1，2，3，4—四氢—1—氧—3—[2—膦酰基—乙基)]异喹啉(11)3—苯基—2—氨基丙醇(11a)在装有KPG搅拌器、热处理过、并用氩吹洗过的三颈烧瓶中，将3.0摩尔LiAlH4悬浮于900毫升无水四氢呋喃中，然后在冰冷却下，分批添加1.5摩尔的苯基丙氨酸。然后使混合物回流6小时，使之冷却并利用碎冰使之水解。对混合物进行过滤并在真空下除去溶剂。用二氯甲烷重新溶解滤液，用饱和氯化钠溶液进行洗涤并利用硫酸钠进行干燥。然后进行真空蒸馏。结果得到了3—苯基—2—氨基丙醇11a，得率为76％。1—苯基—3—(四氢—2—吡喃氧基)—2—氨基丙烷(11b)
将2.5摩尔二氢吡喃和5.3克对甲苯磺酸添加至1.4摩尔3—苯基—2—氨基丙醇(11a)中，然后在RT下对混合物搅拌20小时。在真空下除去过量的二氢吡喃，残余物重新溶解于700毫升乙酸乙酯中，并用每份300毫升的饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液进行洗涤。用硫酸镁对混合物进行干燥，过滤并在真空下除去溶剂。结果得到了1—苯基—3—(四氢—2—吡喃氧基)—2—氨基丙烷(11b)，其得率为63％。1—苯基—3—(四氢—2—吡喃氧基)—2—异氰基丙烷(11c)将0.88摩尔1—苯基—3—(四氢—2—吡喃氧基)—2—氨基丙烷(11b)滴加至3.52摩尔的碳酰氯于1.5升甲苯中的溶液中，然后在80℃使混合物沸腾3小时。然后在真空下除去溶剂。结果得到了1—苯基—3—(四氢—2—吡喃氧基)—2—异氰基丙烷(11c)，得率为83％。在不另外提纯下，该产物可以使用。1，2，3，4—四氢—1—氧—3—羟甲基—异喹啉(11d)将0.72摩尔的1—苯基—3—(四氢—2—吡喃氧基)—2—异氰基丙烷(11c)于80毫升无水丙酮中的溶液慢慢滴加至100毫升冰冷的膦酸中并在RT下搅拌3小时。然后添加冰水，对混合物搅拌0.5小时，然后用二氯甲烷进行萃取。用水、饱和碳酸钠溶液以及再用水和饱和氯化钠溶液对有机相进行洗涤，并利用硫酸镁进行干燥。在过滤并在真空下除去溶剂之后，用己烷/苯使产物进行重结晶，结果得到了28％的1，2，3，4—四氢—1—氧—3—羟甲基—异喹啉(11d)。1，2，3，4—四氢—1—氧—3—溴甲基—异喹啉(11e)将180毫摩尔的PPh3于120毫升二氯甲烷中的溶液添加至150毫摩尔的1，2，3，4—四氢—1—氧—3—羟甲基—异喹啉(11d)和210毫摩尔CBr4于150毫升二氯甲烷中的溶液中，并在RT下搅拌20小时。然后在真空下除去溶剂并用苯使残余物重复地进行重结晶。结果得到了得率为31％的1，2，3，4—四氢—1—氧—3—溴甲基—异喹啉(11e)。1，2，3，4—四氢—1—氧—3—(2—二乙基膦酰基乙基)—异喹啉(11f)于-78℃，在氩气氛下，将66.2毫摩尔正丁基锂于己烷中的溶液(1.15M)滴加至75毫摩尔甲基膦酸二甲酯于120毫升无水THF中的溶液中，并在该温度下对混合物搅拌1.5小时。于-78℃，将于50毫升无水THF中的46.5毫摩尔1，2，3，4—四氢—1—氧—3—溴甲基—异喹啉(11e)滴加至该溶液中，并于-78℃另外再对该混合物搅拌1小时，然后升温至RT过夜。接着，添加100毫升水，分离水相并用每份50毫升的乙酸乙酯萃取三次。用硫酸镁对合并的有机相干燥，过滤并在真空下除去溶剂。残余物进行色谱分离提纯(硅胶，已烷/乙酸乙酯5∶1)。结果得到24％的、希望的产物—1，2，3，4—四氢—1—氧—3—(2—二乙基膦酰基乙基)—异喹啉(11f)。N—羟基—1，2，3，4—四氢—1—氧—3—(2—二乙基膦酰基乙基)—异喹啉(11g)将5.36毫摩尔1，2，3，4—四氢—1—氧—3—(2—二乙基膦酰基乙基)—异喹啉(11f)溶解于30毫升无水丙酮中并冷却至0℃。然后滴加17.15毫摩尔二甲基二环氧乙烷溶液，并在0℃对混合物搅拌30分钟。在真空下除去溶剂并对残余物进行色谱分离提纯(硅胶，已烷/乙酸乙酯4∶1)。结果得到了33％的产物—N—羟基—1，2，3，4—四氢—1—氧—3—(2—二乙基膦酰基乙基)—异喹啉(11g)。N—羟基—1，2，3，4—四氢—1—氧—3—(2—膦酰基乙基)—异喹啉(11h)在氩气氛下，将1.77毫摩尔N—羟基—1，2，3，4—四氢—1—氧—3—(2—二乙基膦酰基乙基)—异喹啉(11g)溶解于15毫升无水二氯甲烷中并冷却至0℃。然后由注射器滴加10毫摩尔三溴硅烷，在0℃再对混合物搅拌1小时并在RT搅拌过夜。接着，在真空下除去溶剂，将残余物重新溶解于20毫升水中并在RT搅拌1小时。然后添加15毫升三氯甲烷并分离有机相。用每份10毫升的三氯甲烷对水相萃取两次并在真空下对混合物进行蒸发。通过色谱分离提纯残余物(硅胶，水/甲醇1∶1)。结果得到了希望的产物，得率为54％。
表I
实施例13测量表II中所列物质的抗细菌作用。罗马数字指的是5—8页所述的特别优选的化合物。将包含于LB培养基中的浓度分别为500、100、50和10微摩尔升-1的各化合物的序列稀释液引入体积为0.5毫升的5个培养微型试管中。利用10微升E.coli K12的过夜培养物，对每个微型试管进行培养，并于37℃振荡过夜。根据培养基的浊度评定细菌的生长。确定引起细菌生长的最小浓度(最小抑制浓度，MIC)。
以同样的方式，确定相对于P.aeruginosa的抗细菌活性。结果列于表II。
表II
权利要求
1.如下通式(I)的化合物、其药物可接受的盐、酯和酰胺以及所述酯的盐 式中A选自于C1-9亚烷基残基，所述残基可以包含一个或多个双键并且可以被羟基、卤素、氨基、带支化或未支化的C1-9烷基基团和C2-9烯基基团的氧代基取代；其中C1-9烷基基团和C2-9烯基基团可以被氢、羟基、氨基、卤素和氧代基团、—C—O—C—和—C—N—C—取代，而—C—O—C—和—C—N—C—中的碳原子可以被具有至多7个碳原子的烷基或羟基基团取代，或者式中A是如下结构式(II) 其中选自于C3、C4、C5中的一个或多个碳原子及其取代基也可不存在，并且存在于B1—B10中的至少一个取代基是C3-8—环烷基—(C0-9)—烷基基团，其中C3-8环烷基基团和C0-9烷基基团可以包含一个或多个双键并且环烷基基团的一个或两个碳原子可以被氮、氧或硫原子替代，并且其中环烷基和烷基基团均可以被羟基、卤素、氨基、带支化或未支化的C1-9烷基基团和C2-9烯基基团的氧代基团取代，其中C1-9烷基基团和C2-9烯基基团可以被氢、羟基、氨基、卤素和氧代基团取代，并且剩余的取代基B1C—B10选自于以下组中氢、羟基、卤素、氨基基团、C1-26烷基残基、C1-26烷氧基残基、C1-26—烷氧基—C1-26烷基残基，或者碳原子的两个取代基一起形成氧代基团，其中每个C1-26烷基残基或每个C1-26烷氧基残基可以是支化或未支化的，并且是饱和的或带一个或多个双键而不饱和，并且可以被羟基、氨基、卤素和氧代基团取代，式中R1选自于以下组中带至少一个环氮原子的5元和6元杂环、或者带至少一个所述这些杂环的多环烃，其中这些氮原子的至少一个属于异羟肟酸基团或异羟肟酸酯基团，并且可以是饱和的或带一个或多个双键或三键而不饱和，并因此也可以是芳族的，而且可以被羟基、卤素、氨基、氧代基团取代和被支化的或未支化的C1-9烷基基团和C2-9烯基基团取代，其中C1-9烷基基团和C2-9烯基基团可以是饱和的或带一个或多个双键或三键而不饱和，并且可以被氢、羟基、氨基、卤素和氧代基团取代，其中异羟肟酸基团或异羟肟酸酯基团的氮原子被OR5取代，其中R5选自于以下组中氢、取代和未取代的C1-9烷基、取代和未取代的羟基—C1-9烷基、取代和未取代的C1-9烯基、取代和未取代的C1-9炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的酰基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环残基，式中R3和R4相同或不同，并且选自于以下组中氢、取代和未取代的C1-26烷基、羟基—C1-26烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的酰基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的C1-26烯基、取代和未取代的C1-26炔基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环残基、卤素、OX3和OX4，其中X3和X4相同或不同，并且选自于以下组中氢、取代和未取代的C1-26烷基、取代和未取代的羟基—C1-26烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的C1-26烯基、取代和未取代的C1- 26炔基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环残基、甲硅烷基、有机和无机碱的阳离子，特别是元素周期表第I、II、或III主族的金属、铵、取代铵和由乙二胺或氨基酸衍生得到的铵化合物。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，有机磷化合物为以下结构式(III) 式中R3优选是氢、甲基、乙基、酰胺残基，而X4选自于以下组中氢、钠、钾、甲基、乙基。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于，有机磷化合物为以下结构式(IV) 式中X3和X4相同或不同，并且选自于以下组中氢、(C1-3)烷基、元素周期表第I、II或III主族的金属、铵、取代铵或由乙二胺或氨基酸衍生得到的铵化合物。
4.根据权利要求3的化合物，其特征在于，X3和X4相同或不同，并选自于以下组中氢、钠、钾、甲基、乙基。
5.根据前述任一项权利要求的化合物，其特征在于，A选自于以下组中亚烷基、亚烯基、羟基亚烷基和氧代亚烷基。
6.根据权利要求5的化合物，其特征在于，A的选择应使在杂环基团的氮原子和磷原子之间有三个原子，其中A优选为亚甲基、羟基亚甲基、亚乙基、亚乙烯基或羟基亚乙基。
7.根据权利要求1—3之一的化合物，其特征在于，所述化合物选自于以下组中如下结构式的化合物、以及相应的次膦酸和膦酰基衍生物，其中R5如权利要求1中定义
8.根据权利要求1—7任一项的化合物作为植物杀真菌剂、杀细菌剂和除草剂的用途。
9.根据权利要求1—7任一项的化合物在治疗由细菌、病毒、真菌或单细胞寄生虫或多细胞寄生虫引起的感染中的用途。
10.根据权利要求9的用途，其是用于预防和治疗由单细胞寄生虫引起的感染，所述寄生虫是诱发疟疾和昏睡病、诱发查加斯病、弓形体病、阿米巴痢疾、利什曼病、毛滴虫病、间质性浆细胞性肺炎、小袋虫病、隐孢子虫病、肉孢子虫病、棘阿米巴病、耐格里原虫病、球虫病、贾第虫病和兰氏鞭毛虫病的生物体。
11.用于预防和治疗感染病变的药物制剂，其特征在于，所述制剂包含至少一种活性含量的如权利要求1—7之一所述的有机磷化合物、以及药物可接受的赋形剂。
12.根据权利要求11的药物制剂，其特征在于，所述制剂包含其他药物活性物质。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)的有机磷化合物,式中A选自于以下组中:(C
文档编号A61P31/12GK1331695SQ99814915
公开日2002年1月16日 申请日期1999年12月22日 优先权日1998年12月22日
发明者哈桑·朱马 申请人:朱马制药有限公司