专利名称：制备包含葡糖酸亚铁的泡腾颗粒的方法,如此得到的颗粒和含有该颗粒的片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及到制备包含葡糖酸亚铁的泡腾颗粒的方法、如此得到的颗粒和含有同样颗粒的片剂。
含有葡糖酸亚铁的泡腾药物剂型是公知的。
迄今为止，制备它们的建议的方法，例如，专利EP-0673644A描述的方法，并没有解决与含有二价铁的泡腾颗粒的制备有关的一切问题，由于已经发现，在大多数情形下，该颗粒并没有形成和/或二价铁具有氧化成三价铁的趋势。
显然地，在基于称之为“钝化”的方法中并没有遇到这些缺点，例如欧洲专利EP-B0076340描述的，它包括在真空下密闭的系统中，在30—100℃热处理由酸和酸式碳酸盐和/或由碳酸盐(作为泡腾成分)形成的粉末和颗粒。按照这种方法，任意地在高温下预处理酸之后，与需要量的酸式碳酸盐和/或碳酸盐混合，然后该混合物进行真空下温度为30至100℃的处理，优选40至80℃，该温度下与例如水、甲醇、乙醇或它们的混合物的极性溶剂混合。该步骤之后，所得的聚集体被破碎成预计大小的颗粒，加入预计的添加剂，所制得的混合物可任意地转化成片剂。该方法特征在于，就反应而言，为了钝化该反应中至少一种成分的表面，从而还原该成分至高惰性状态，精确量的极性溶剂(接近7％的认为是待处理物质的质量)，在真空下处理期间加入到混合物中。由放出二氧化碳引起的压力差通过在反应期间溶剂的加入设置至近1000毫巴的最大值，释放的二氧化碳的体积和质量从压力上的差异测定，在混合物快速干燥之后，重复热处理，根据需要可多次重复以得到表面钝化，如反应和气体发生可感知的减速表明的。
然而，很容易观察到，该方法特别复杂，它要求严格监控一切反应中包括的各种参数，并且当极性溶剂为水时，它的量是非常重要的。此外，如果不采用水，产生了回收有机极性溶剂的问题。
本发明的目的是开发一种制备基于葡糖酸亚铁的泡腾颗粒的方法，其中二价铁的氧化和颗粒表面的“钝化”被基本上抑制。要求该方法包括最小可能量的水和具有很少的重要的参数，而且这几个参数也能很容易地控制。
按照本发明的第一方面，这个目的通过制备含有作为药理学有效成分的葡糖酸亚铁、作为泡腾系统的柠檬酸和碳酸氢钠的泡腾颗粒的方法达到，该方法借助于在流化床制粒机上湿法制粒，特征在于它包括下列步骤I.将含有葡糖酸亚铁、柠檬酸和碳酸氢钠的混合物装进所述的制粒机中，同时吹入加热至大约70℃并具有＜1.0g/kg水分含量的空气流；II.当混合物的达到大约35℃温度时，以雾状水润湿所述的混合物；III.蒸发掉雾状水，并保持所述混合物的温度基本持续在35℃；IV.重复步骤II和III直至得到预期特征的颗粒；V.以加热至大约80℃的空气干燥所述的颗粒直至水分含量按重量计≤0.5％。
本说明书和权利要求书中-“基本持续”的表述指温度保持在小范围中(大约±3℃)；此原因在于已经发现超过38℃时颗粒具有不能形成的趋势，而低于32℃时水具有沉积在颗粒表面的趋势，从而触发泡腾；-颗粒“预期的特征”的表述指残留水分含量≤0.5％；平均粒度在100和500微米之间；颗粒(100g)由玻璃漏斗(内壁倾斜60°，出口直径9mm)的流出时间＜20秒，优选＜18秒，堆角正切值≤1；Carr指数≤20；以及0.7和1.0g/ml之间的表观比重。
优选地，对于每批大约265kg的待制粒的混合物，步骤I中空气流速在3200和3800m3/小时之间。
步骤II的雾状水的流速优选500和2000ml/分钟之间，更优选的流速大约是1000ml/分钟。所述雾状水流的压力优选大约3个大气压。
有益地，用于制粒的水量不超过待制粒物重量的2％。这是因为采用少量的水不仅使二价铁的氧化最小，而且使颗粒表面泡腾的引发最小化(钝化)成为可能。此外，值得注意的是，按照本发明，例如，在上述的温度、空气流速和水流速的条件下，水在几个步骤里雾化并蒸发，在每一步骤中，和颗粒接触的雾化水的最高数量并不大，不超过待加工物重量的0.5％。
因此制备的泡腾颗粒然后在旋转混合器中与例如L-亮氨酸的润滑剂和芳香剂混合，接着用于制备片剂。
压片前所制备的混合物的典型特征如下残留水分含量≤1.0％；颗粒由玻璃漏斗(内壁倾斜60°，出口直径9mm)的流出(流动)时间＜20秒；堆角正切值≤1；Carr指数≤20；在第二方面，本发明涉及到含有7至35重量％的葡糖酸亚铁、25至45重量％的柠檬酸和15至25重量％的碳酸氢钠的泡腾颗粒。优选地，所述的颗粒还含有5至18重量％的山梨醇、大约2重量％的L-亮氨酸和5至11重量％的芳香剂。
通常，葡糖酸亚铁为二水合物的形式，而柠檬酸则为无水形式，在第三方面，本发明涉及到通过对泡腾颗粒压片得到的片剂，所述片剂包含7至35重量％的葡糖酸亚铁、25至45重量％的柠檬酸，15至25重量％的碳酸氢钠，5至18重量％的山梨醇、大约2重量％的L-亮氨酸以及5至11重量％的芳香剂。
取决于有效成分的含量，用于制备所述片剂的冲头是具有或者不具有能够印上适合的预分裂切口(例如，中线切口或T形切口)的凸纹。
一般，按照本发明的片剂具有90和180N之间的硬度，冲模中的推出力＜400N(这表明具有良好的润滑性)，崩解时间≤5分钟，二价铁离子滴度等于所声明值的95-105％，三价铁含量≤1.25％(相对于葡糖酸亚铁的含量)。
以下的实施例意图介绍本发明，然而，并非以任何方式限制本发明。实施例1含有37.5mg铁的泡腾片a)泡腾颗粒的制备采用筛孔孔径3mm的振动气筛筛选葡糖酸亚铁二水合物(32.50kg)，无水柠檬酸(119.00kg)，碳酸氢钠(70.00kg)，山梨醇(50.25kg)和糖精钠(2.25kg)混合物。过筛的混合物放入流化床制粒机(1200升容量)，并且通过干燥空气气流保持悬浮(空气残留水分含量＜1.0g/kg；温度＝70℃；空气流速＝3000m3/小时)。
一旦所述混合物的温度达到35℃，通过雾化纯净水开始制粒。当温度降至大约32℃时停止所述的雾化，当温度接近38℃时重新开始。重复这些步骤直至制粒用水(6kg)耗尽。水通过流经(通过量1升/分钟)雾化器喷嘴(直径1.0mm)、在3大气压的压力下实施雾化。
通过加热至80℃的空气干燥颗粒，直至颗粒的残留水分含量≤0.5％，通过卡尔·费歇尔法测得。然后冷却所得的颗粒并由制粒机移至残留水分含量≤20g/kg、温度为21-22℃的环境。所得的颗粒具有下列特征残留水分含量 0.30％平均粒度 213微米流动时间(*)17秒。*测量当颗粒(100g)由内壁倾斜60°，出口直径9mm的玻璃漏斗流出的流动时间；堆角正切值0.686Carr指数 13.64表观比重 0.909g/mlb)压片前混合物的制备将L-亮氨酸(6.00kg)，柠檬芳香剂(10.00kg)和柑橘芳香剂(10.00kg)加入如以上a)项描述所得的颗粒(274.00kg)。在旋转体混合器中搅拌混合物直到得到均匀的混合物。c)压片采用钢冲(力＝50kN)将上述的混合物压片以制成每个3.0g的片。因此所得到的片具有下列特征颜色绿-灰形状圆形，平的铁含量 37.5mg残留水分含量0.324％硬度152.7N崩解时间80秒冲模的推出力200N二价铁滴度 100.6％三价铁滴度 0.83％所述的片包装在残留水分含量≤20g/kg和21-22℃温度的房间中。
实施例2含有40.0mg铁的泡腾片a)泡腾颗粒的制备按照与以上实施例1描述的相同方法实施本步骤，除了放在流化床制粒机中的混合物具有下列组分葡糖酸亚铁二水合物(34.75kg)，无水柠檬酸(1l9.00kg)，碳酸氢钠(70.00kg)，山梨醇(48.00kg)和糖精钠(2.25kg)混合物。所得的颗粒具有下列特征残留水分含量0.34％平均粒度278微米流动时间10秒。堆角正切值 0.500Carr指数19.23表观比重0.769g/mlb)压片前混合物的制备本步骤如以上实施例l实施。c)压片本步骤如以上实施例1实施。因此所得到的片具有下列特征颜色绿-灰形状圆形，平的铁含量 40.0mg残留水分含量0.270％硬度128N崩解时间85秒冲模的推出力230N二价铁滴度 99.9％三价铁滴度 0.10％实施例3含有75.0mg铁的泡腾片a)泡腾颗粒的制备按照与以上实施例1描述的相同方法实施本步骤，除了放在流化床制粒机中的混合物具有下列组分葡糖酸亚铁二水合物(65.00kg)，无水柠檬酸(98.50kg)，碳酸氢钠(58.50kg)，山梨醇(38.00kg)和糖精钠(4.00kg)混合物。所得的颗粒具有下列特征残留水分含量0.40％平均粒度331微米流动时间9秒。堆角正切值 0.552Carr指数14.62表观比重0.769g/mlb)压片前混合物的制备L-亮氨酸(6.00kg)，柠檬芳香剂(15.00kg)和柑橘芳香剂(15.00kg)加入如以上a)点描述的所得的颗粒(264.00kg)。c)压片本步骤如以上实施例1实施，除了上述混合物采用能在一面印上预分裂切口的中线的钢冲。因此所得到的片具有下列特征颜色绿-灰形状圆形，平的具有中线预分裂切口铁含量 75.0mg残留水分含量0.301％硬度100.2N崩解时间93秒冲模的推出力210N二价铁滴度 102.9％三价铁滴度 0.55％实施例4含有80.0mg铁的泡腾片a)泡腾颗粒的制备按照与以上实施例1描述的相同方法实施本步骤，除了放在流化床制粒机中的混合物具有下列组分葡糖酸亚铁二水合物(69.50kg)，无水柠檬酸(98.50kg)，碳酸氢钠(58.50kg)，山梨醇(33.50kg)和糖精钠(4.00kg)混合物。所得的颗粒具有下列特征残留水分含量0.18％平均粒度286微米流动时间6秒。堆角正切值 0.550Carr指数15.38表观比重0.769g/mlb)压片前混合物的制备将L-亮氨酸(6.00kg)，柠檬芳香剂(15.00kg)和柑橘芳香剂(15.00kg)加入如以上a)项描述的所得的颗粒(264.0kg)。c)压片本步骤如以上实施例3实施。因此所得到的片具有下列特征颜色绿-灰形状圆形，平的具有中线预分裂切口铁含量 80.0mg残留水分含量0.459％硬度108N崩解时间90秒冲模的推出力200N二价铁滴度 100.6％三价铁滴度 0.48％实施例5含有112.5mg铁的泡腾片a)泡腾颗粒的制备按照与以上实施例1描述的相同方法实施本步骤，除了放在流化床制粒机中的混合物具有下列组分葡糖酸亚铁二水合物(97.50kg)，无水柠檬酸(89.00kg)，碳酸氢钠(53.50kg)，山梨醇(20.00kg)和糖精钠(4.00kg)混合物。所得的颗粒具有下列特征残留水分含量 0.34％平均粒度 280微米流动时间 6秒。堆角正切值 0.552Carr指数 15.33表观比重 0.909g/mlb)压片前混合物的制备将L-亮氨酸(6.00kg)，柠檬芳香剂(15.00kg)和柑橘芳香剂(15.00kg)加入如以上a)项描述所得的颗粒(264.0kg)。c)压片本步骤如以上实施例3实施，除了上述的混合物用能在一面印上T形预分裂切口的钢冲。因此所得到的片具有下列特征颜色绿-灰形状圆形，平的具有T形预分裂切口铁含量 112.5mg残留水分含量0.290％硬度107N崩解时间120秒冲模的推出力280N二价铁滴度 101.0％三价铁滴度 0.87％
权利要求
1.一种制备泡腾颗粒的方法，该颗粒包括葡糖酸亚铁作为药理学有效成分，柠檬酸和碳酸氢钠作为泡腾系统，通过在流化床制粒机中湿法制粒，其特征在于所述方法包括下列步骤I.将含有葡糖酸亚铁、柠檬酸和碳酸氢钠的混合物装进所述的制粒机中，同时吹入加热至大约70℃并具有＜1.0g/kg水分含量的空气流；II.当混合物达到大约35℃温度时，以雾状水润湿所述的混合物；III.蒸发掉雾状水，保持所述混合物的温度基本持续在35℃；IV.重复步骤II和III直至得到预期特征的颗粒；V.以加热至大约80℃的空气干燥所述的颗粒直至水分含量按重量计≤0.5％。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于，在步骤I中，对于每批大约265kg的待制粒的混合物而言，空气流速在3200和3800m3/小时之间。
3.按照权利要求1或2的方法，其特征在于，在步骤II中，雾化水的流速优选在500和2000ml/分钟之间。
4.按照权利要求1至3的任何一项的方法，其特征在于，在步骤II中，雾化水流的压力是大约3大气压。
5.按照前面的权利要求1至4的任何一项的方法得到的泡腾颗粒，包含7至35重量％的葡糖酸亚铁、25至45重量％的柠檬酸和15至25重量％的碳酸氢钠。
6.按照权利要求5的泡腾颗粒，其特征在于它还含有5至18重量％的山梨醇，大约2重量％的L-亮氨酸和5至11重量％的芳香剂。
7.按照权利要求5的颗粒，其特征在于所述葡糖酸亚铁是二水合物。
8.由按照前面的权利要求1至4的任何一项的方法得到的泡腾颗粒压片得到的片剂，所述片剂包含7至35重量％的葡糖酸亚铁、25至45重量％的柠檬酸，15至25重量％的碳酸氢钠，5至18重量％的山梨醇，大约2重量％的L-亮氨酸以及5至11重量％的芳香剂。
全文摘要
一种制备泡腾颗粒的方法,它包括将作为药理学有效成分的葡糖酸亚铁、柠檬酸和碳酸氢钠作为泡腾系统,通过在流化床制粒机中湿法制粒,其中所述的方法包括下列步骤:Ⅰ)含有葡糖酸亚铁、柠檬酸和碳酸氢钠的混合物装进所述的制粒机中,同时吹入加热至大约70℃并具有<1.0g/kg水分含量的空气流;Ⅱ)当混合物的达到大约35℃温度时,以雾状水润湿所述的混合物;Ⅲ)蒸发掉雾状水,并保持所述混合物的温度基本在35℃;Ⅳ)重复步骤Ⅱ和Ⅲ直至得到预期特征的颗粒;以及Ⅴ)以加热至大约80℃的空气干燥所述的颗粒直至水分含量按重量计≤0.5%。还涉及获得颗粒和含有同样颗粒的片剂。
文档编号A61K47/02GK1331584SQ99814997
公开日2002年1月16日 申请日期1999年12月17日 优先权日1998年12月24日
发明者R·卡塔拉诺 申请人:E－制药特伦多股份公司