纯化反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的方法

专利名称：纯化反-(-)-Δ⁹-四氢大麻酚和反-(+)-Δ⁹-四氢大麻酚的方法
技术领域：
本发明涉及纯化反-(_) - Δ 9-四氢大麻酚或反-(+) - Δ 9-四氢大麻酚的方法；包含纯化形式的反-(-)-Δ 9_四氢大麻酚或反-(+) - Δ 9-四氢大麻酚的组合物；和包括给需要的患者施用纯化形式的反-(-)-Δ 9_四氢大麻酚的治疗或预防例如疼痛、呕吐、食欲不振或体重减轻的病症的方法。
2.
背景技术：
(-)-6a, IOa-反- Δ9-四氢大麻酚(“(-)-A9-THC")是与大麻相关的止吐作用的主要原因(S. Ε. Sallen et al. ,N. Engl. Τ. Med. 302 135 (1980) ；Α. Ε. Chang et al. ,Cancer
:1746(1981)；和 D. S. Poster et al. , Τ. Am. Med. Asso. 245 :2047 (1981))。据报导，分别是(士)- Δ 9-THC的反-㈠-和(+)-对映异构体的反-(-)—Δ 9-THC和反-⑴-Δ 9-THC 对治疗疼痛有用，而反-(-)-A9-THC比反-(+)-A9-THC更有效(例如见，G.Jones et al. , Biochem. Pharmacol. 23 :439 (1974) ；S. H. Roth, Can. J. Physiol. Pharmacol. 56 968(1978) ；B. R. Martin et al. ,Life Sciences 29 :565(1981) ；M. Reichman et al.，Mol. Pharmacol. M :823(1988)；禾口 Μ· Reichman et al.，Mol. Pharmacol.迎547 (1991))。据 艮导，反-(-)-Δ 9-THC是有用的止吐药，用以减轻接受化学疗法的患者的恶心和呕吐，并且用以刺激遭受HIV感染症状患者的体重增加(见Plasse的美国专利No. 6，703，418B2)。合成的反-(-)-A9-THC ( “屈大麻酚(dronabinol)”)在芝麻油中的胶囊化制剂目前由Unimed Pharmaceuticals, Inc.以商品名 Marinol 出售，剂量强度为 2. 5、5 和 10mg。反-(-)-A9-THC可以从大麻粉中提取(见 Y. Gaoni et al.，J. Am. Chem. Soc. 93 :217(1971)；和 Elsohly et al.的美国专利 No. 6，365，416 Bi)。然而，大麻粉中反-(-)-A9-THC的浓度根据来源仅为约1 5%，甚至提取后也如此，必须从其它杂质例如大麻类异构体中分离反-(_) - Δ 9-THC。R. F. Turk et al.，J. Pharm. Pharmac. 23 190-195 (1971)描述了从印度大麻中分离反-(-)-Δ 9-THC的方法，但是产物包含不确定量的THC羧基前体。下面的段落涉及目的在于制备反-(_) - Δ 9-THC或(士)- Δ 9-THC的已知方法Petrizilka 的美国专利 No. 3，560，528 描述了(+)-对 f -2,8- 二烯 醇与油橄榄醇(olivetol)在对甲苯磺酸一水合物(“PTSA*H20”)或三氟乙酸的存在下在回流的苯中反应以提供(-)-A8-THC，通过加入HCl然后脱去氯化氢可以将它转换为反-(-)-A9-THC (见 Y. Mechoulam et al.，J. Am. Chem. Soc.型4553 (1967)；和 R. Mechoulam et al.，J. Am. Chem. Soc. M :6159 (1972))。Razdan et al.的美国专利No. 4，025，516描述了在过量非碱性脱水剂和酸性催化剂存在下，在惰性有机溶剂中的顺/反-(+)_对盖-2,8- 二烯-1-醇与油橄榄醇混合物的反应，以形成反-(_)-A9-THC;这个专利记载了 (-)_大麻二酚(“㈠-CBD，，)或㈠-异常-CBD( “(-)-abn-CBD”)与路易斯酸例如三氟化硼乙醚(“BF34t20”)在惰性溶剂中在无水条件下反应，形成反-(_) - Δ 9_THC。R. K. Razdan et al.，J. Am. Chem. Soc.巡5860 (1974)描述了顺 / 反-(+)-对莹_2， 8- 二烯-1-醇与油橄榄醇的混合物在1 % BF3 ·肚20、二氯甲烷和无水硫酸镁存在下反应， 以形成反-(-)-A9-THC。Olsen et al.的美国专利No. 4，381，399描述了从粗制的合成混合物中分离反-(-)-Δ 9-THC的方法，所述方法包括酯化所述粗制混合物，分离得到的反-(_) - Δ 9-THC 酯，水解所述酯并且减压蒸馏反-(_) - Δ 9-THC。K. Ε. Fahrenholtz et al. , J. Am. Chem. Soc. 89 :5934-5941 (1967)描述了用 NaOH的甲醇水溶液水解(士)-1-间硝基苯磺酸酯_6a，IOa-反- Δ9-四氢大麻酚，以提供 (士)-A9-THC，其随后从己烷中结晶。E. G. Taylor et al.，J. Am. Chem. Soc. 88 :367(1966)描述了柠檬醛与油橄榄醇在酸化乙醇中的反应，形成(士)-A9-THC,产率约35%。S. L.Levin et al. , J. Chromatogr. A 654 :53-64(1993)描述了从包含等摩尔量反-(_)-和⑴-对映异构体的组合物中拆分反-(_) - Δ 9-THC和反-(+) - Δ 9-THC的方法。尽管存在所述方法，仍然需要制备纯的或基本上纯形式的反-(_) - Δ 9-THC的改进方法。本申请第二部分引用的参考文献并不是承认所述参考文献是本申请的现有技术。 3.

发明内容
本发明涉及制备包含反-(_) - Δ 9-THC或反-(+) - Δ 9-THC的组合物的方法。一个实施方案中，本发明涉及制备基于大麻类物质(carmabinoids)的总量包含至少约98wt %反-㈠-A 9-THC的组合物的方法。另一个实施方案中，本发明涉及制备包含反_(-)-A9-THC的组合物的方法，所述方法包括将包含(士)-A9-THC和洗脱溶剂的组合物在手性固定相上分离，以提供反-(-)-A9-THC组合物，其中(士)-A9-THC得自结晶的(士)-A9-THC。在另一个实施方案中，本发明涉及制备反-(_) - Δ 9-THC组合物的方法，所述方法包括将包含(士)-A9-THC和洗脱溶剂的组合物在手性固定相上分离，以提供基于反-(-)-Δ 9-THC和反-(+) - Δ 9-THC的总量包含至少98wt %反-(-)-Δ 9-THC的组合物；其中，通过从包含反-(_) - Δ 9-THC、反-(+) - Δ 9_THC和非极性有机溶剂的第一种组合物中结晶反-(_) - Δ9-THC和反-(+) - Δ 9-THC,以提供结晶的(士)- Δ 9-THC和液相，从而获得(士)-A9-THC。本发明还涉及制备基于大麻类物质总量包含至少约98wt %反-(+)-A9-THC的组合物的方法。一个实施方案中，本发明涉及制备包含反-(+) - Δ 9-THC的组合物的方法，所述方
5法包括将包含(士)_A9-THC和洗脱溶剂的组合物在手性固定相上分离，以提供反-(+)-A9-THC组合物，其中(士)-A9-THC得自结晶的(士)-A9-THC。另一个实施方案中，本发明涉及制备反-(+) - Δ 9-THC组合物的方法，所述方法包括将包含(士)-A9-THC和洗脱溶剂的组合物在手性固定相上分离，以提供基于反-(+)-A9-THC和反-(-)-A9-THC的总量包含至少约98wt %反-(+)-A9-THC的反-(+)-A9-THC组合物；其中，通过从包含反-(_) - Δ 9-THC、反-(+) - Δ 9_THC和非极性有机溶剂的第一种组合物中结晶反-(-)-A9-THC和反-(+)-A9-THC以提供结晶的(士)-A9-THC和液相，从而得到(士)-A9-THC。本发明还涉及包含或反-(_)-A9-THC或反-(+)-A9-THC的组合物。一个实施方案中，本发明涉及基于大麻类物质的总量包含至少99.0wt% 反-(-)-A9-THC的组合物。另一个实施方案中，本发明涉及基于大麻类物质的总量包含至少99. Owt % 反-(+)-A9-THC的组合物。本发明还涉及包含反-(_) - Δ 9-THC的药物组合物。在一个实施方案中，本发明涉及基于大麻类物质的总量包含至少99. Owt%反-(-)-A9-THC的药物组合物。本发明进一步还涉及治疗和预防病症例如呕吐、体重减轻或食欲不振的方法，所述方法包括给需要的患者施用有效量的组合物，所述组合物基于大麻类物质的总量包含至少 99. -(-)-A9-THC。通过参考下面的详细描述和示例性实施例可以更全面地理解本发明，所述实施例举例说明本发明的非限制性实施方案。
4.
具体实施例方式4. 1.实义本文使用的一般术语“ Δ 9-THC，，指的是反-(_) - Δ 9_THC、反-⑴_ Δ 9-THC、 (士)- Δ 9-THC或其任何混合物。反-(_)-A9-THC具有式(Ia)的结构
权利要求
1.一种从包含反-(_) - Δ 9-四氢大麻酚和反-(+) - Δ 9-四氢大麻酚的组合物中除去杂质的方法，该方法包括(a)形成双相组合物，其包含⑴第一有机相，和(ii)含有反-(_)-Δ9-四氢大麻酚和反-(+)-Δ9-四氢大麻酚的碱性醇相；(b)使含有反-(-)_△9_四氢大麻酚和反-(+)_△ 9_四氢大麻酚的碱性醇相与第一 有机相分离。
2.一种从包含反-(_) - Δ9-四氢大麻酚或反-(+) - Δ9-四氢大麻酚的组合物中除去杂质的方法，该方法包括(a)形成双相组合物，其包含(i)第一有机相，和(ii)含有反-(-)_△9_四氢大麻酚或反-(+)-Δ9-四氢大麻酚的碱性醇相；(b)使含有反-(-)_△9_四氢大麻酚或反-(+)_△ 9_四氢大麻酚的碱性醇相与第一有机相分离。
3.权利要求1或2中任一项的方法，其还包括以下步骤(c)使所述碱性醇相与酸接触以提供经酸处理的醇相。
4.权利要求3的方法，其中所述酸是柠檬酸或乙酸。
5.权利要求3或4中任一项的方法，其中添加足以达到pH5至9的量的所述酸。
6.权利要求3至5中任一项的方法，其还包括以下步骤(d)使所述经酸处理的醇相与不与水混溶的第二有机溶剂接触以形成(i)包含Δ9-四氢大麻酚的第二有机相和(ii)经酸处理的醇相。
7.权利要求6的方法，其还包含以下步骤(e)使所述第二有机相与所述经酸处理的醇相分离。
8.一种制备结晶(士)_Δ9-四氢大麻酚的方法，其包括从包含反-(_)-Δ9-四氢大麻酚、反-(+)_Δ9-四氢大麻酚和非极性有机溶剂的第一组合物中结晶反_(-)-Δ9-四氢大麻酚和反_(+)-Δ9-四氢大麻酚，以提供结晶的 (士)-Δ9-四氢大麻酚，其中所述第一组合物通过如下步骤得到(a)实施权利要求1至7中任一项的方法，(b)从含有Δ9-四氢大麻酚的所得相中分离Δ9-四氢大麻酚；和(c)使得自步骤(b)的△9_四氢大麻酚与非极性有机溶剂以及任选地其对映体相接触，以形成所述第一组合物。
9.权利要求8的制备结晶(士)_Δ9-四氢大麻酚的方法，其还包括以下起始步骤在用步骤(2)所得混合物实施权利要求8的方法之前，(1)将(-)_顺-对蓋-2，8-二烯-1-醇转化为反-(+)-Δ9-四氢大麻酚；和将 ⑴-顺-对蓋-2,8- 二烯-1-醇转化为反-(_) - Δ9-四氢大麻酚；(2)混合步骤⑴的粗制反-(+)_△9_四氢大麻酚和反-(-)_△ 9_四氢大麻酚。
10.权利要求9的方法，其还包括以下起始步骤由㈠-宇烯氧化物制备㈠-顺-对蓋-2,8- 二烯-1-醇；和由⑴-宇烯氧化物制备 (+)_顺-对盖_2，8-二烯-1-醇。
11.权利要求9或10的方法，其中通过在酸催化剂如对甲苯磺酸和脱水剂存在下使顺-对盖-2,8- 二烯-1-醇与油橄榄醇反应来实施步骤(1)。
12.权利要求8的制备结晶(士)_Δ9-四氢大麻酚的方法，其还包括以下起始步骤在用步骤(2)所得混合物实施权利要求8的方法之前，(1)在无水条件下使(-)-大麻酚与路易斯酸在惰性溶剂中反应；和在无水条件下使 (+)_大麻酚与路易斯酸在惰性溶剂中反应；(2)混合步骤⑴的粗制反-(+)_△9_四氢大麻酚和反-(-)_△ 9_四氢大麻酚。
13.权利要求12的方法，其中所述路易斯酸是BF3·肚20。
14.权利要求8的制备结晶(士)_Δ9-四氢大麻酚的方法，其还包括以下起始步骤在用步骤(2)所得混合物实施权利要求8的方法之前，(1)使(-)-Δ8-四氢大麻酚与HCl反应随后脱去氯化氢；和使(+)_Δ8-四氢大麻酚与 HCl反应随后脱去氯化氢；(2)混合步骤⑴的粗制反-(+)_△9_四氢大麻酚和反-(-)_△ 9_四氢大麻酚。
15.一种制备反_(-)-Δ9-四氢大麻酚组合物的方法，所述方法包括在手性固定相上分离包含(士)_Δ9-四氢大麻酚和洗脱溶剂的组合物，以提供反-(-)-Δ9-四氢大麻酚组合物，或一种制备反_(+)-Δ9-四氢大麻酚组合物的方法，所述方法包括在手性固定相上分离包含(士)_Δ9-四氢大麻酚和洗脱溶剂的组合物，以提供反-(+) - Δ9-四氢大麻酚组合物，其中所述(士)-Δ9-四氢大麻酚得自结晶的(士)-Δ9-四氢大麻酚，并且其中所述结晶的(士)_Δ9-四氢大麻酚由权利要求8至14中任一项的方法获得。
16.权利要求8至15中任一项的方法，其中每摩尔当量反-(+)- Δ9-四氢大麻酚，在第一组合物中存在约0. 75至约1. 25摩尔当量、优选约0. 9至约1. 1摩尔当量、更优选约0. 95 至约1.05摩尔当量、甚至更优选约1摩尔当量的反_(-)-Δ9-四氢大麻酚。
17.权利要求1至16中任一项的方法，其中基于大麻类物质的总量，所述(士)-Δ9-四氢大麻酚包含至少约95wt%、优选至少约98wt%、更优选至少约99wt %的反-(_) _ Δ9-四氢大麻酚和反-(+)_△ 9_四氢大麻酚。
18.权利要求1至17中任一项的方法，其中所述非极性有机溶剂是直链或支链(C4-Cltl) 脂肪烃、(C4-Cltl)环脂肪烃或其任意混合物，其中所述直链或支链烃优选是戊烷、己烷、庚烷、异辛烷或其任意混合物，更优选是正庚烷。
19.可由权利要求15所述方法获得的反-(-)-Δ9-四氢大麻酚组合物或反-(+) - Δ 9-四氢大麻酚组合物。
20.权利要求19的反-(-)-Δ9-四氢大麻酚组合物，用于治疗疼痛、呕吐、食欲不振或体重减轻。
21.一种剂型，其包含有效量的权利要求19或20所述反-(-)-Δ9-四氢大麻酚组合物以及药学可接受的载体，其中所述剂型优选为胶囊化剂型，和所述药学可接受载体优选为芝麻油。
全文摘要
本文公开了制备反-(-)-Δ9-四氢大麻酚和反-(+)-Δ9-四氢大麻酚的方法。在一个实施方案中，通过使包含(±)-Δ9-四氢大麻酚的组合物在手性固定相上分离以提供基于反-(-)-Δ9-四氢大麻酚和反-(+)-Δ9-四氢大麻酚的总量包含至少约99wt％反-(-)-Δ9-四氢大麻酚的反-(-)-Δ9-四氢大麻酚组合物来制备反-(-)-Δ9-四氢大麻酚组合物。本发明还涉及治疗和预防例如疼痛的病症的方法，所述方法包括给需要的患者施用有效量的含有基于大麻类物质的总量至少约98％纯度的反-(-)-Δ9-四氢大麻酚。
文档编号A61P3/00GK102151259SQ201110040279
公开日2011年8月17日 申请日期2005年11月18日 优先权日2004年11月22日
发明者伊戈·鲁赫马, 伊琳娜·费多特夫, 兰·坎诺卡尔, 博里斯·佩尔西科夫, 博里斯·季申, 根纳季·A·尼斯涅维奇, 玛丽娜·埃廷格尔, 阿里耶·L·古特曼 申请人:欧洲凯尔特公司