2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇是一种有效的杀真菌剂，其例如描述于wo2014/108286和wo2015/091045中。其通常由2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环氧乙烷与1h-[1,2,4]-三唑反应合成。然而，该反应的选择性并不完美；除了所需的1,2,4-三唑-1-基化合物之外，还形成1,2,4-三唑-4-基异构体(即相应的化合物，然而其中三唑环经由其4位键合至分子的其余部分)。wo2013/007767描述了2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的合成。
wo2009/0691340涉及一种制备非甾族芳香酶抑制剂药物来曲唑及其中间体的方法。在农业化学中，通常认为必须提供高纯度的活性成分以确保产品高度可靠且避免由副产物或其他杂质引起的意外和不希望的副作用。
wo2014/108286描述了一种通过相应环氧乙烷与1h-[1,2,4]-三唑反应来合成2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的方法。所述反应通常在二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或n-甲基吡咯烷酮中进行。在反应结束后，蒸发掉大部分溶剂，例如至少55％，或者如实验部分所实现的那样，除去约80％的溶剂。然后加入水和非极性溶剂，尤其是甲苯，所需产物直接从浓甲苯混合物中结晶。然而，从实验部分来看，该方法的效果并不明显，因为报告的结果不明确。
该方法产生的一个问题是环氧乙烷与三唑反应中所用的尚未蒸发的那部分极性溶剂在萃取步骤中至少部分移动至水相中，并随之除去。一方面，该水/极性非质子溶剂混合物不能原样处理，因为它们会导致环境问题。此外，希望尽可能多地回收溶剂以便能够回收溶剂并减少浪费。另一方面，水/极性非质子溶剂混合物的分离麻烦且耗能，因为在该参考文献中使用的极性非质子溶剂都具有高于水的沸点。
正如本申请的发明人所发现的那样，在反应结束后完全除去极性非质子溶剂并非一种解决方案，因为所需产物的纯度不令人满意地降低了。
因此，本发明的目的是提供一种以高纯度得到2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的方法，尤其是具有可忽略量的不希望的1,2,4-三唑-4-基异构体(即2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-4-基)丙-2-醇))；此外，避免了产生包含显著量的2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环氧乙烷与1h-[1,2,4]三唑的反应中所用的极性非质子溶剂的废水。
在第一方面中，本发明涉及一种由包含式(i)的2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇和式(i-sym)的2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-4-基)丙-2-醇的混合物获得式(i)化合物的方法(方法a)，
所述方法包括：
(a)提供处于至少一种芳族溶剂中的包含式(i)和(i-sym)化合物的混合物，其中所述混合物包含相对于该混合物的总重量浓度为30-90重量％的式(i)化合物；
(b)向步骤(a)的混合物中加入至少一种极性非质子溶剂，以使得其含量为1-25重量％，相对于加入所述至少一种极性非质子溶剂后获得的溶液的重量；和
(c)从步骤(b)中获得的混合物中结晶出式(i)化合物。
除了化合物(i)和(i-sym)和所述至少一种芳族溶剂之外，步骤(a)中提供的混合物可包含杂质，例如用于形成化合物(i)和(i-sym)的未反应的起始物质。其也可包含痕量的其他有机溶剂(即与步骤(a)中所用的芳族溶剂不同的溶剂)。然而，如果存在的话，这些杂质和其他有机溶剂的含量较少，优选总量至多为15重量％，更优选至多10重量％，特别是至多5重量％，相对于混合物的总重量。特别地，如果存在的话，其他有机溶剂的含量为至多10重量％，优选至多8重量％，特别是至多5重量％，尤其是至多2重量％，相对于所述组合物的总重量。
当通过将1h-[1,2,4]-三唑亲核加成至化合物(i)的前体分子的亲电碳原子上或者1h-[1,2,4]-三唑在化合物(i)的前体分子的亲电碳原子上取代而制备化合物(i)时，通常形成包含化合物(i)和(i-sym)的混合物。例如，当使2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环氧乙烷与1h-[1,2,4]-三唑反应时，通常形成该混合物。
因此，在第二方面中，本发明涉及一种制备式(i)的2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇的方法(方法b)，
包括以下步骤：
(i)使式(ii)的2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环氧乙烷与1h-[1,2,4]-三唑在碱存在下在至少一种极性非质子溶剂中反应；
(ii)在反应结束后，除去至少90％的极性非质子溶剂；
(iii)用至少一种芳族溶剂稀释步骤(ii)中获得的混合物，并用水或水溶液萃取稀释的混合物；
(iv)需要的话，从步骤(iii)中获得的有机相中除去一部分在步骤(iii)中引入的芳族溶剂，以使得获得的混合物包含相对于述混合物的总重量浓度为30-90重量％的化合物(i)；
(v)向步骤(iii)或(iv)中获得的混合物中加入至少一种极性非质子溶剂，以使得其含量为1-25重量％，相对于加入所述至少一种极性非质子溶剂后获得的混合物的重量；和
(vi)从步骤(v)中获得的混合物中结晶出式(i)的化合物。
在方法b的步骤(i)中，1-[1,2,4]-三唑优选相对于环氧乙烷(ii)以至少等摩尔量使用。优选地，环氧乙烷(ii)和1h-[1,2,4]-三唑以1:1-1:4，更优选1:1-1:3，特别是1:1.1-1:2，更特别是1:1.1-1:1.5，尤其是1:1.1-1:1.35的摩尔比使用。
步骤(i)中使用的碱可为无机碱或有机碱。无机碱例如为碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐和磷酸氢盐。有机碱例如为吡啶，取代的吡啶如二甲基吡啶或4-(二甲基氨基)吡啶，叔胺如三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺或吗啉或环状脒如1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(dabco)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯(dbn)。
然而，优选使用无机碱。优选的无机碱为碱金属氢氧化物、碳酸盐和磷酸盐，尤其是lioh、naoh、koh、li2co3、na2co3、k2co3、cs2co3、li3po4、na3po4或k3po4。特别是使用碱金属氢氧化物，尤其是naoh或koh。非常特别使用naoh。
在特定实施方案中，至少一部分1h-[1,2,4]-三唑以相应的碱金属盐形式使用，例如以其li+、na+或k+盐的形式。这通过使1h-[1,2,4]-三唑与相应的氢氧化物(即lioh、naoh或koh)、氢化物(lih或nah)或醇盐(例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾，或叔丁醇钠或叔丁醇钾)反应并在将其引入步骤(i)的反应之前将其分离而获得。
强碱(即pkb低于3.75的碱)优选相对于环氧乙烷(ii)以至多化学计量量使用。在衍生自多元酸的碱如碳酸盐和磷酸盐的情况下，以及在衍生自一元酸的碱但是带有两倍或三倍荷电抗衡阳离子的碱如碱土金属氢氧化物如ca(oh)2的情况下，术语“化学计量”当然考虑所述碱的可中和质子的量。例如，在碱金属氢氧化物的情况下，相对于环氧乙烷(ii)的化学计量量意指1:1的摩尔比，而在碱金属或碱土金属碳酸盐或碱土金属氢氧化物的情况下，相对于环氧乙烷(ii)的化学计量量意指环氧乙烷与碱的摩尔比为2:1，在碱金属磷酸盐的情况下，相对于环氧乙烷(ii)的化学计量量意指环氧乙烷与磷酸根的摩尔比为3:1。
弱碱(即pkb至少为3.75的碱)优选以至少化学计量量使用。对于衍生自多元酸的碱的情况下的“化学计量量”，适用上述说明。
在衍生自强一元酸和一价抗衡阳离子的碱的情况下(此处为碱金属氢氧化物)，碱优选以0.2-1摩尔/摩尔环氧乙烷(ii)，特别是0.3-0.7摩尔/摩尔环氧乙烷(ii)的量使用。
步骤(i)通常在100℃至反应混合物的沸点下进行。然而，已发现如果步骤(i)中的反应在110-130℃，特别是110-120℃，尤其是110-115℃下进行，则获得具有较高纯度的式(i)化合物。
非质子溶剂为可离解出质子的不含官能团的溶剂。极性溶剂是介电常数大于15的溶剂。极性非质子溶剂兼具两种性质。极性非质子溶剂的实例为酰胺，如n,n-二甲基甲酰胺(dmf)和n,n-二甲基乙酰胺；亚砜，如二甲基亚砜(dmso)；内酰胺，如n-甲基吡咯烷酮(nmp)；环醚，如四氢呋喃，1,3-二
步骤(i)和(v)中使用的所述至少一种极性非质子溶剂可相同或不同。优选地，步骤(b)、(i)和(v)中使用的所述至少一种极性非质子溶剂独立地选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4二
根据另一实施方案，步骤(i)中使用的所述至少一种极性非质子溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和n-甲基吡咯烷酮，且步骤(b)和(v)中使用所述至少一种极性非质子溶剂为n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮。特别地，根据该实施方案，步骤(b)、(i)和(v)中使用的极性非质子溶剂为n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮。在步骤(ii)中，在反应结束后，所有或者至少几乎所有的极性非质子溶剂(即至少90％，优选至少92％，特别是至少95％，尤其是至少98％)的极性非质子溶剂被除去。所述百分比相对于在步骤(i)中引入的溶剂的量(将其视为100％)。如果步骤(i)在高度稀释下进行，则要除去的溶剂的量最少，从而可满足步骤(v)的条件，并且可实现本发明的避免产生水/极性非质子溶剂的混合物的目的，其当然必然比在步骤(i)以高浓度进行时更接近100％。优选地，除去极性非质子溶剂，以使得在所得混合物中剩余的极性非质子溶剂与理论上存在的化合物(i)的重量比(即如果产率为100％)为至多1:3，即1:3-0:1；更优选至多1:4，即1:4-0:1；特别是至多1:7，即1:7-0:1；更特别是至多1:9，即1:9-0:1；甚至更特别是至多1:19，即1:19-0:1；尤其是至多1:24，即1:24-0:1。所述溶剂通常通过蒸馏除去。
用于蒸馏的温度优选不超过步骤(i)的反应温度。因此，蒸馏优选在减压下进行。除去的溶剂的量可通过例如称量所除去的溶剂的量并将其与步骤(i)中引入的量相比而确定，或者通过对除去溶剂后得到的反应混合物实施气相色谱法确定。
“反应结束”意指实施反应直至不能再检测到环氧乙烷(ii)。检测可通过标准方法实现，例如对反应混合物样品实施tlc、gc、hplc或nmr。
可将步骤(ii)中除去的极性非质子溶剂再循环且再次用于步骤(i)中，如果需要的话在纯化步骤(例如借助精馏)之后。
在步骤(iii)中，将步骤(ii)中获得的混合物用至少一种芳族溶剂稀释，并将稀释的混合物用含水介质即用水或水溶液萃取。实施水萃取以除去任何形成的盐(如果存在的话)、过量的碱(如果存在的话)、过量的1h-[1,2,4]-三唑(如果存在的话)、极性非质子溶剂的残留物(如果存在的话)，以及任何其他水溶性组分(如果存在的话)。可首先在步骤(ii)中获得的混合物中加入所述至少一种芳族溶剂，随后可加入水或水溶液，或者相反，或者可同时加入所述至少一种芳族溶剂和水或水溶液。
步骤(iii)中使用的所述至少一种芳族溶剂优选选自苯、甲苯、二甲苯及其混合物；特别是甲苯。
水溶液例如为盐水(饱和氯化钠水溶液)、非饱和氯化钠水溶液或酸性溶液，例如稀释的hcl水溶液。
萃取剂优选为水或盐水，特别为水。
在优选实施方案中，步骤(iii)中的萃取在50-90℃，特别是70-90℃下进行。为此，优选将所述至少一种芳族溶剂加入步骤(ii)中获得的混合物中，将混合物加热至50-90℃，特别是70-90℃的温度，并加入水或者水溶液以进行萃取，优选还预热至50-90℃，特别是70-90℃。添加顺序也可相反，即可在所述至少一种芳族溶剂之前加入水或水溶液；或水或水溶液和所述至少一种芳族溶剂可同时加入；优选将二者中的至少一个预热至50-90℃，特别是70-90℃。主要进行加热以改善步骤(ii)的混合物的组分在两种溶剂体系之一(芳族溶剂或含水介质)中的溶解。
在萃取后，即在使有机相和水相彼此紧密接触后，将水相和有机相分离。
在步骤(iv)中，如果需要的话，将步骤(iii)中引入的一部分芳香族溶剂从步骤(iii)中获得的有机相中除去，以使得得到的混合物包含浓度为30-90重量％的化合物(i)，相对于所得混合物(即除去芳族溶剂后获得的混合物)的总重量。
如果在步骤(iii)中引入的芳族溶剂的量如此高以至于在步骤(iii)之后获得的混合物中包含相对于混合物总重量浓度低于30重量％的化合物(i)(更精确地，在与水相分离的有机相中)，则步骤(iv)是必需的。
优选地，将所述至少一种芳族化合物除去，以使得得到的混合物包含相对于混合物总重量浓度为40-65重量％的化合物(i)。
化合物(i)在混合物中的浓度通过标准方法测定，例如通过气相色谱法或hplc。
可将步骤(iv)中除去的所述至少一种芳族化合物再循环且再次用于步骤(iii)中，如果需要的话在纯化步骤(例如借助精馏)之后。
类似地，步骤(a)的混合物优选包含相对于混合物总重量浓度为40-65重量％的化合物(i)。
在步骤(b)和(v)中，将所述至少一种极性非质子溶剂以含量为1-25重量％，优选2-15重量％，更优选2-12重量％，特别是2-9重量％，尤其是2-8重量％，非常特别是3-8重量％的量(相对于在其添加后获得的混合物的重量)加入步骤(a)、(iii)或(iv)中获得的混合物中。
尽管存在步骤(ii)和步骤(iii)中的水萃取(其中极性非质子溶剂应或多或少地完全除去)，然而在步骤(iii)之后或步骤(iv)之后获得的混合物(如果后者是必需的)可能仍包含痕量的极性非质子溶剂。步骤(a)的混合物也可包含痕量的该极性非质子溶剂。该溶剂及其仍存在的量可通过标准方法检测(例如通过气相色谱法)，并且在计算步骤(b)或(v)中加入的极性非质子溶剂的量时将其考虑在内。
在优选实施方案中，如果在步骤(a)、(iii)或(iv)中获得的混合物(如果后者是必需的话)包含肉眼可见的固体，则在加入所述至少一种极性非质子溶剂之前，将该混合物加热以获得其中不可见固体的混合物。优选地，在加入所述至少一种极性非质子溶剂之前，将混合物加热至50-100℃，特别是70-90℃。
步骤(c)或(vi)中的结晶通过已知的方法进行，例如通过简单地使混合物静置或通过冷却混合物，特别是如果其在步骤(b)或(v)中被加热，或者如果步骤(b)或(v)在没有加热的情况下进行，则通过再次加热和再次冷却，或者通过再次加热冷却的混合物并再次将其冷却。冷却和加热可重复数次。可在冷却的溶液中加入式(i)化合物的晶种以引起结晶。
特别地，步骤(c)或(vi)中的结晶通过冷却步骤(b)或(v)的预热混合物并任选添加晶种来进行；或者可选地，通过冷却步骤(b)或(v)的预热混合物，再次加热和再次冷却来进行。
冷却通常意指冷却至室温或更低，优选冷却至+10℃至-10℃，特别是冷却至+5℃至-5℃，特别是0℃。冷却通常在1-12小时内，优选在2-10小时内，特别是在6-10小时内进行。冷却可连续地或逐步进行，即以数个温度步骤进行。
通过标准方法从母液中回收形成的晶体，例如通过过滤、沉降、倾析或离心。如果需要的话，将晶体脱除溶剂残留物，例如通过用水洗涤和/或蒸发，尤其是在真空下。
本发明的方法得到了纯度为至少98％，特别是至少98.5％，更特别是至少99％(相对于在步骤(c)或(vi)之后分离的固体产物的重量)的所需2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇。本发明的方法得到了摩尔比为至少80:1，优选至少100:1，特别是至少140:1，更特别是至少240:1，尤其是至少300:1的2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇和2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-4-基)丙-2-醇。
实施例
1)制备2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇
在室温下将555.5g(1.69mol)2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基环氧乙烷、152.0g(2.2mol)1h-[1,2,4]-三唑、34.0g(0.85mol)naoh(薄片)和1381gdmf加入2.5l实验室容器中。经12小时将该混合物加热至115℃，以完全转化环氧乙烷起始物质(所需异构体的产率：92％，于溶液中)。
随后，通过真空蒸馏从反应混合物中几乎完全除去dmf(>95％)。通过在80℃下用1690g甲苯和1039g水萃取，将盐和剩余的dmf与产物分离。最后通过真空浓缩有机相从产物中除去1318g(78％)甲苯。
在85℃下，在产物的甲苯溶液中加入用于结晶的dmf。dmf的量汇总在下表中。所述百分比是指所得混合物中所含的dmf的量，相对于在加入相应量的dmf之后获得的混合物的总重量。随后，将甲苯/dmf溶液冷却至约70℃，用标题产物接种晶种并搅拌0.5小时。将悬浮液经8小时缓慢冷却至0℃以使产物结晶。通过离心从母液分离产物并在80℃/50毫巴下在真空烘箱中干燥而分离产物。
1重量％，相对于加入dmf后获得的混合物的总重量；
2重量％，相对于干燥后获得的固体产物的总重量；
3对称异构体＝2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-4-基)丙-2-醇；
4重量％，相对于干燥后获得的固体产物的总重量；
5摩尔％，相对于所用环氧乙烷(ii)的量[摩尔]；
*对比实施例
2)在radleyscarousel中结晶
用量：在每种情况下，118g包含处于邻二甲苯中的产物(含量：25.0％)的有机相
装置：具有250ml烧瓶和相应teflon桨式搅拌器的radleyscarousel。
程序：将沉淀的固体在100℃下溶解并加入相应量的极性非质子溶剂。关闭加热，将混合物冷却，同时以730转/分钟的速度搅拌。在搅拌过夜后，在室温(21℃)下通过吸滤分离沉淀的固体。
用23.2g邻二甲苯(285g/mol离析物)洗涤固体并在25毫巴和60℃下在真空干燥箱中干燥过夜。
结果：
2a)极性非质子溶剂：dmf
2b)极性非质子溶剂：nmp
*、1、2、3、4、5的解释参见上文。