本发明涉及(+)-生物素全合成的
技术领域：
，具体涉及一种催化氧化制备生物素前体酮酸的方法。
背景技术：
：(+)-生物素是维生素b家族中的一员，也称维生素h或辅酶r。其广泛分布于动植物体内，在脂肪酸生化合成、糖酵解等多种生化反应具有重要作用。同时，(+)-生物素可以治疗生长缓慢等营养性疾病、扮演分子探针标记物，因此其在饲料添加剂和医药行业也应用广泛。巨大的市场需求使得越来越多的化学工作者们致力于(+)-生物素的全合成研究上。目前(+)-生物素的全合成策略基本分为两种：对映选择性合成(chemicalabstract，1951，45，184.)和立体专一性合成(us6486328b1公开日：2000年10月12日)。2005年，chavan小组报道了一条新路线(journaloforganicchemistry，2005，70，1901～1903.)，使得立体专一性合成策略优势明显。该方法按照poetsh法由l-半胱氨酸制备了双环海因，由硼氢化钠还原得羟基咪唑并噻吩酮，在三氟化硼-乙醚的催化下与2当量亲核试剂1，2-双(三甲基硅氧基)环己烯缩合得到α-羟基酮，再使用叔丁基过氧化氢进行氧化反应得到相应的酮酸，即6-[(3s，7r，7ar)-苄基-5-氧-3-苯基四氢化-1h-咪唑[1，5-c][1，3]噻唑-7-基]-6-氧己酸，再经进一步酯化得到酮酯，并在乙酸中被锌粉还原游离出巯基，巯基与酮缩合脱水后得到(+)-生物素前体，以20％的总收率得到(+)-生物素。上述chavan小组报道的路线中，酮酸(6-[(3s，7r，7ar)-苄基-5-氧-3-苯基四氢化-1h-咪唑[1，5-c][1，3]噻唑-7-基]-6-氧己酸)由α-羟基酮经叔丁基过氧化氢在强碱性条件下得到，反应选择性为70％。该步氧化反应需要大量的过氧化物进行反应，且存在底物难制备、收率低以及反应过程不绿色等缺点，严重制约了该路线的效率。(3s，7r，7ar)-6-苄基-7-(2-氧环己基)-3-苯基四氢化-5h-咪唑[1，5-c][1，3]噻唑-5-酮属于α-取代酮，其以羟基咪唑并噻吩酮为原料，与亲核试剂1.2当量三甲基硅氧基环己烯缩合得到，具体制备工艺可参考文献(journaloforganicchemistry，2005，70，1901～1903.)。可知，其亲核试剂三甲基硅氧基环己烯相对1，2-双(三甲基硅氧基)环己烯结构简单且使用量降低0.8当量、生产成本廉价。目前，未有任何报道以(3s，7r，7ar)-6-苄基-7-(2-氧环己基)-3-苯基四氢化-5h-咪唑[1，5-c][1，3]噻唑-5-酮为底物，使用分子氧为氧化剂，用以制备(+)-生物素的重要中间体6-[(3s，7r，7ar)-苄基-5-氧-3-苯基四氢化-1h-咪唑[1，5-c][1，3]噻唑-7-基]-6-氧己酸。究其原因，是有以下的关键技术未能解决：1、未开发出适合的催化体系；2、c-c键的选择性断裂较为困难；3、分子氧氧化为非均相反应，反应体系更为复杂。已公开的德国专利de812073(公开日：1949年7月8日)中，以硝酸锰为催化剂，但该催化剂仅限于简单取代的环己酮开环氧化，如甲基环己酮、苯基环己酮。日本专利jp2005-082565a(公开日：2005年3月31日)中采用三氯氧矾为催化剂，乙酸为溶剂，在甲基环己酮类似物中取得较好效果。但是，对于底物(3s，7r，7ar)-6-苄基-7-(2-氧环己基)-3-苯基四氢化-5h-咪唑[1，5-c][1，3]噻唑-5-酮，上述催化体系均未能实现很好效果，验证实验表明反应收率为痕量。可见，取代基团位阻较大的α-取代酮体系表现出完全不同的催化效果。这种现象在文献中也得到说明(journaloforganicchemistry，1983，48，1133-1135)。技术实现要素：本发明提供了一条制备生物素前体酮酸(6-[(3s，7r，7ar)-苄基-5-氧-3-苯基四氢化-1h-咪唑[1，5-c][1，3]噻唑-7-基]-6-氧己酸)的新路线，采用新的原料并匹配特殊的催化体系，提高了产物的收率及选择性，实现了催化剂的回收套用，降低了生产成本和三废排放，同时克服了传统方法所不能解决的大位阻α-取代酮的催化氧化问题，适合工业化生产。具体技术方案如下：一种催化氧化制备生物素前体酮酸的方法，以(3s，7r，7ar)-6-苄基-7-(2-氧环己基)-3-苯基四氢化-5h-咪唑[1，5-c][1，3]噻唑-5-酮为原料，以分子氧为氧化剂，在催化剂作用下，经直接氧化制备得到6-[(3s，7r，7ar)-苄基-5-氧-3-苯基四氢化-1h-咪唑[1，5-c][1，3]噻唑-7-基]-6-氧己酸；反应方程式如下式：所述的催化剂包括主催化剂和助催化剂；所述的主催化剂为金属铁化合物；所述的助催化剂选自二甲基亚砜、二甲基亚砜/水、二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮、二氧六环、乙腈、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、c1～c8的伯醇、c1～c8的仲醇、c1～c8的叔醇中的至少一种。本发明采用的助催化剂为含有氧或氮配位原子的有机溶剂，该助催化剂一方面通过与催化剂进行有效配位形成铁金属配合物，同时助催化剂对反应底物还具有良好的溶解作用，可作为溶剂使用。以金属铁化合物为主催化剂，并选择上述筛选后的有机溶剂为助催化剂组成的催化体系，起着活化分子氧，并选择性断裂c-c键的作用。作为优选，所述的主催化剂和助催化剂的质量比为1∶0.1～250；所述的主催化剂与原料的质量比为0.1～500∶100。所述的金属铁化合物可以是铁或亚铁的氧化物、氢氧化物、卤化物、硝酸化物等无机金属化合物或乙酰丙酮铁或亚铁等有机金属配合物。作为优选，所述的主催化剂选自氯化铁、氯化亚铁、溴化铁、溴化亚铁、碘化亚铁、乙酰丙酮铁、硝酸铁中的至少一种，或者选自氯化铁、氯化亚铁、溴化铁、溴化亚铁、碘化亚铁、乙酰丙酮铁、硝酸铁中的至少一种与三苯基膦、四甲基哌啶氮氧化物、n-羟基邻苯二甲酰亚胺中的至少一种的组合物。进一步优选，所述的主催化剂选自氯化铁、氯化铁/四甲基哌啶氮氧化物或氯化铁/n-羟基邻苯二甲酰亚胺；所述的助催化剂选自二甲基亚砜、二甲基亚砜/水或二氧六环。再优选，所述的主催化剂和助催化剂的质量比为1∶10，主催化剂与原料的质量比为6.25～25∶100。经试验发现，上述优选的特定比例的主催化剂和助催化剂的品种，对于本发明中的催化氧化反应具有较佳的催化活性。作为优选，所述的分子氧选自氧气或空气；所述直接氧化的温度为30～90℃，时间为3～16小时；优选的反应温度为45～65℃。作为优选，直接氧化反应后再经纯化处理得到所述的6-[(3s，7r，7ar)-苄基-5-氧-3-苯基四氢化-1h-咪唑[1，5-c][1，3]噻唑-7-基]-6-氧己酸；所述纯化处理中分离得到的主催化剂和助催化剂可回收套用。所述的纯化处理，具体为：a、将直接氧化后得到的反应液进行蒸馏处理，回收助催化剂并得到反应粗品；b、将步骤a得到的反应粗品与水混合，再加入萃取剂，多次萃取后分离得到萃取层和水层，对萃取层进行蒸馏处理，得到产物粗品；分离得到的水层在氯化氢气氛下，经蒸馏、干燥处理回收主催化剂；c、将步骤b得到的产物粗品与乙腈-水混合溶剂混合，经重结晶后对结晶物进行抽滤、干燥得到6-[(3s，7r，7ar)-苄基-5-氧-3-苯基四氢化-1h-咪唑[1，5-c][1，3]噻唑-7-基]-6-氧己酸。作为优选，所述的纯化处理条件为：将直接氧化后得到的反应液在40～70℃，0～200pa压力下蒸馏2小时，回收助催化剂并得到反应粗品。向反应粗品中加入水，反应粗品与水的质量比为1∶1，然后加入萃取剂乙酸乙酯使得反应粗品和乙酸乙酯的质量比为1∶2，萃取3次。萃取层在40～70℃，0～200pa压力下蒸馏2小时得到产物粗品，然后将产物粗品加入乙腈与水的质量比为1∶1的混合溶剂中，加入晶种在-5～-20℃条件下结晶，之后对结晶物进行抽滤、干燥得到目标产品。分离的水层在氯化氢氛围下，40～70℃，0～200pa压力下蒸馏2小时分离、干燥后回收主催化剂。与现有技术相比，本发明具有如下优点：(1)本发明采用新的底物，以分子氧为氧化剂，再搭配特定的催化体系，为6-[(3s，7r，7ar)-苄基-5-氧-3-苯基四氢化-1h-咪唑[1，5-c][1，3]噻唑-7-基]-6-氧己酸的制备提供了一条全新的路线，克服了传统方法所不能解决的大位阻α-取代酮的催化氧化问题；(2)本发明采用的底物制备工艺简单、生产成本低廉，氧化剂简单易得且绿色环保，催化体系廉价且可回收套用，因此极大地降低了生产成本，适合大规模的工业化生产；(3)本发明提供的工艺路线提高了产物的收率及选择性，收率最高可达80％，选择性最高可达88％。具体实施方式以下结合具体实施方式对本发明进一步的描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。实施例1在四口瓶中，依此加入主催化剂氯化铁1.0g，底物(制备工艺参考文献journaloforganicchemistry，2005，70，1901～1903.)8.0g，助催化剂二甲基亚砜10g。在55℃下，通入氧气12h，取样用甲醇稀释后，用高效液相色谱进行分析，底物转化率为95.1％，产物酮酸的液相收率为85.0％，酮酸选择性89.4％。反应结束后，在40～70℃，0～200pa压力下蒸馏2小时，回收助催化剂二甲基亚砜并得到反应粗品。向反应粗品中加入水，反应粗品与水的质量比为1∶1，然后加入萃取剂乙酸乙酯使得反应粗品和乙酸乙酯的质量比为1∶2，萃取3次。萃取层在40～70℃，0～200pa压力下蒸馏2小时得到产物粗品，然后将产物粗品加入乙腈与水的质量比为1∶1的混合溶剂中，加入晶种在-10℃条件下结晶，之后对结晶物进行抽滤、干燥得到滤饼6.90g，产品纯度98.6％，原料转化率为95.1％，酮酸的分离收率为79.9％，酮酸选择性84.0％。将水层在hcl氛围下，40～70℃，0-200pa压力下蒸馏2小时分离得到氯化铁，干燥处理，回收主催化剂，得到回收主催化剂0.93g，回收率为93.0％。实施例2在四口瓶中，依此加入实施例1中回收再生的主催化剂氯化铁0.93g，补加新鲜主催化剂氯化铁0.07g，底物8.0g，助催化剂二甲基亚砜10g。在55℃下，通入氧气12h，取样用甲醇稀释后，用高效液相色谱进行分析，底物转化率为94.5％，产物酮酸的液相收率为84.5％，酮酸选择性89.4％。反应结束后，在40～70℃，0～200pa压力下蒸馏2小时，回收助催化剂二甲基亚砜并得到反应粗品。向反应粗品中加入水，反应粗品与水的质量比为1∶1，然后加入萃取剂乙酸乙酯使得反应粗品和乙酸乙酯的质量比为1∶2，萃取3次。萃取层在40～70℃，0-200pa压力下蒸馏2小时，然后将产物粗品加入乙腈与水的质量比为1∶1的混合溶剂中，加入晶种在-10℃条件下结晶，之后对结晶物进行抽滤，干燥滤饼6.83g，产品纯度98.5％，原料转化率为94.5％，酮酸的分离收率为79.1％，酮酸选择性83.7％。对比实施例1和实施例2的结果表明，催化剂的回收再生不影响反应的转化率和选择性。实施例3使用重复10次的主催化剂进行催化氧化反应。在四口瓶中，依此加入回收再生的主催化剂氯化铁1.0g，底物8.0g，助催化剂二甲基亚砜10g。在55℃下，通入氧气12h，取样用甲醇稀释后，用高效液相色谱进行分析，底物转化率为94.7％，产物酮酸的液相收率为84.2％，酮酸选择性89.0％。反应结束后，在40～70℃，0-200pa压力下蒸馏2小时，回收助剂二甲基亚砜并得到反应粗品。向反应粗品中加入水，反应粗品与水的质量比为1∶1，然后加入萃取剂乙酸乙酯使得反应粗品和乙酸乙酯的质量比为1∶2，萃取3次。萃取层在40～70℃，0-200pa压力下蒸馏2小时，然后将产物粗品加入乙腈与水的质量比为1∶1的混合溶剂中，加入晶种在-10℃条件下结晶，之后对结晶物进行抽滤，干燥滤饼6.80g，产品纯度98.6％，原料转化率为94.7％，酮酸的分离收率为78.8％，酮酸选择性83.2％。结果表明，催化剂经多次循环使用后不影响反应的转化率和选择性。实施例4～8制备工艺与实施例1相同，区别仅在于反应温度不同，具体反应条件及产物的选择性和收率见下表1。表1实施例反应温度分离收率选择性430℃40.2％73.2％545℃66.6％84.7％650℃75.3％85.1％765℃77.6％85.4％890℃65.6％75.4％实施例9～16制备工艺与实施例1相同，区别仅在于采用的助催化剂不同，具体品种及产物的选择性和收率见下表2。表2实施例17～22制备工艺与实施例1相同，区别仅在于采用的主催化剂不同，具体品种及产物的选择性和收率见下表3。表3实施例23～27制备工艺与实施例1相同，区别仅在于主催化剂的用量不同，具体用量及产物的选择性和收率见下表4。表4实施例催化剂量分离收率选择性230.008g2.1％13.1％240.1g10.6％42.7％250.5g64.7％80.5％261.577.1％86.5％272.0g76.2％85.1％以上所述仅为本发明的若干具体实施方式，应当指出，对于本领域的技术人员来说，还可以做出很多变型和改进，例如添加不同的主催化剂组合、使用量并调整其相互之间的配比，改变助催化剂的使用量、组合方式和配比，所有的变型和改进均视为本发明的保护范围。当前第1页12