一种合成雷尼替丁的方法与流程

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种合成雷尼替丁的方法。

背景技术：

盐酸雷尼替丁(Ranitidine hydrochloride)，化学名为N'-甲基-N-[2[[5-[(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐，是一种组胺H2受体阻断剂，能抑制基础胃酸分泌及刺激后的胃酸分泌，还可抑制胃蛋白酶的分泌。由葛兰素史克公司于1983年上市，上市后临床疗效较好，所以虽然已经有三十多年的历史，但仍然在国内或者国外都畅销不衰。

由于人民生活水平的日益提高，消化系统疾病是常见的多发病之一，其中又以消化性溃疡为主，主要是因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激引起，胃肠疾病发病率约占人口总数的10～20％。随着社会的发展，生活节奏的加快，胃肠疾病的发病率还有逐年升高的趋势，此类疾病的药物市场也将稳步增长，盐酸雷尼替丁作为老牌消化系统用药，因其价格低、疗效好，仍被市场广泛推广和使用、

传统的盐酸雷尼替丁合成工艺都是从硝基甲烷合成侧链然后和呋喃片段缩合反应，最后成盐而成，但是合成侧链需使用硝基甲烷这种易燃烧爆炸的原料，且最后缩合反应时会产生大量的甲硫醇气体，对大气污染非常严重。更加安全和环保的生产出高制质量的产品是我们不断追求的目标，此次研发的雷尼替丁新工艺整个合成过程原料都是价廉易得且没有安全性的隐患，不会产生甲硫醇气体，对环境更加环保，具有工业化生产的前景。

传统合成路线如下：

在传统合成工艺中需要使用二硫化碳、硫酸二甲酯等具有严重臭味和剧毒的原料，且在两个片段缩合时会产生甲硫醇气体，也是有严重臭味的气体，所以说传统工艺既不安全，对环境污染也很严重。

技术实现要素：

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种新的合成雷尼替丁的方法。

本发明采用的技术方案为，一种合成雷尼替丁的方法，包括如下步骤：

(1)合成偏二氯乙烯：

以1,1,2-三氯乙烷为原料，于30～35℃条件下滴加氢氧化钠水溶液反应得到偏二氯乙烯；所述1,1,2-三氯乙烷与氢氧化钠的质量比为1:0.3～0.33；

(2)1,1-二氯-2-硝基乙烯的合成：

将浓盐酸和浓硝酸以质量比1:1～1.2混合为混合酸；于20～25℃下向所述混合酸中滴加步骤(1)得到的偏二氯乙烯，反应2～4小时后，加水后用氯仿或二氯甲烷萃取，洗涤、干燥、过滤、浓缩得到1,1-二氯-2-硝基乙烯；所述偏二氯乙烯与混合酸的质量比为1:2～3；

(3)关环反应：

在氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中，加入半胱胺盐酸盐，在50～55℃下滴加步骤(2)得到的1,1-二氯-2-硝基乙烯，反应1～2小时后用氯仿或二氯甲烷萃取、干燥、过滤、浓缩得到关环产物；所述的氢氧化钠或氢氧化钾与1,1-二氯-2-硝基乙烯的摩尔比为4～4.5:1；

(4)开环反应

将步骤(3)所得关环产物与甲胺在乙醇或甲醇中于室温下反应14～18小时，过滤、重结晶得到开环产物；所述关环产物与甲胺的摩尔量比为1:2～2.2；

(5)雷尼替丁的合成

将步骤(4)所得开环产物与2-[(二甲氨基)甲基]-5氯甲基-呋喃加入氢氧化钾或氢氧化钠水溶液，于40～50℃，反应2～4小时后减压浓缩，重结晶、过滤、冷却、结晶、干燥得到雷尼替丁；所述的氢氧化钾或氢氧化钠与开环产物的摩尔比为1.1～1.3:1。

进一步的，步骤(1)所述的氢氧化钠浓度优选为氢氧化钠质量分数30％。

进一步的，步骤(1)所述的1,1,2-三氯乙烷与氢氧化钠的质量比优选为1:0.3。

进一步的，步骤(2)和步骤(3)所述的萃取优选使用氯仿萃取。

进一步的，步骤(2)所述的洗涤为用5％的碳酸氢钠溶液洗涤；所述的干燥为用无水硫酸镁干燥。

进一步的，步骤(2)所述的偏二氯乙烯与混合酸的质量比优选为1:2.5；步骤(3)所述的氢氧化钠或氢氧化钾与1,1-二氯-2-硝基乙烯的摩尔比优选为4.2:1；步骤(4)所述的关环产物与甲胺的摩尔比优选为1:2.1；步骤(5)所述的氢氧化钾或氢氧化钠与开环产物的摩尔比优选为1.2:1。

进一步的，步骤(3)所述干燥为用无水硫酸镁干燥。

进一步的，步骤(4)所述的重结晶为采用乙醇重结晶。

进一步的，步骤(5)所述的重结晶为采用乙醇或异丙醇重结晶。

本发明所述的合成路线为

本发明提供的合成方法，采用了价廉易得的1,1,2-三氯乙烷作为起始原料，通过消除、硝化、关环、开环、缩合反应得到最终产品雷尼替丁，整个合成过程中没有严重气味的原料、中间体和副产物，没有使用剧毒物质，反应条件温和，降低了安全隐患，简单、易于工业化生产，是一条既安全又环保，符合现代制药工业理念的绿色合成路线。

附图说明

图1为本发明所制备的雷尼替丁1H谱图。

图2为本发明所制备的雷尼替丁13C谱图。

具体实施方式

实施例1：

(1)偏二氯乙烯的合成

在装有蒸馏装置的四口瓶中加入100g 1,1,2-三氯乙烷，将料液加热至30～35℃，用恒压滴液漏斗滴加30％氢氧化钠溶液100g，滴加过程不断有液体被蒸馏装置冷凝接收，得偏二氯乙烯70g，收率：96％，GC纯度>95％。

(2)1,1-二氯-2-硝基乙烯的合成

在三口瓶中加入80g浓盐酸和80g浓硝酸，控制温度在20～25℃下滴加偏二氯乙烯60g，滴完继续保温反应3小时，反应结束后倒入100g冰水中，加入100g氯仿萃取，收集氯仿层并用5％的碳酸氢钠溶液洗涤两次，洗涤后的氯仿用无水硫酸镁干燥1小时，过滤，浓缩得1,1-二氯-2-硝基乙烯80g，收率：91％，GC纯度>95％。

(3)关环反应

在三口瓶中加入63g氢氧化钠和300g水，待固体全溶后加入42g半胱胺盐酸盐，然后升温至50～55℃下滴加1,1-二氯-2-硝基乙烯50g，滴完保温反应1小时，降至室温，用300g*2氯仿萃取两遍，用无水硫酸镁干燥1小时，过滤，浓缩得关环产物45g，收率：87％，GC纯度>92％。

(4)开环反应

在三口瓶中加入30g关环产物和100g乙醇，室温下滴加30％的甲胺乙醇溶液43g，滴加完后继续保温反应16小时，反应结束后过滤，所得潮品直接用乙醇重结晶得开环产物32g，收率：89％，纯度>95％。

(5)雷尼替丁的合成

在三口瓶中加入100g水、30g开环产物、30g2-[(二甲氨基)甲基]-5氯甲基-呋喃和12g氢氧化钾，然后升温至40～50℃，保温反应2小时，反应完后将水在50～60℃减压浓缩干，然后加入50g乙醇，加热至40～50℃，过滤，滤液冷却至-5～0℃保温结晶4小时，过滤，干燥得雷尼替丁45g，收率：85％，纯度>99％。

实施例2：

(1)偏二氯乙烯的合成

在装有蒸馏装置的四口瓶中加入100g 1,1,2-三氯乙烷，将料液加热至30℃，用恒压滴液漏斗滴加30％氢氧化钠溶液110g，滴加过程不断有液体被蒸馏装置冷凝接收，得偏二氯乙烯。

(2)1,1-二氯-2-硝基乙烯的合成

在三口瓶中加入62g浓盐酸和68g浓硝酸，控制温度在20℃下滴加偏二氯乙烯65g，滴完继续保温反应2小时，反应结束后倒入100g冰水中，加入100g二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷层并用5％的碳酸氢钠溶液洗涤两次，洗涤后的二氯甲烷用无水硫酸镁干燥1小时，过滤，浓缩得1,1-二氯-2-硝基乙烯。

(3)关环反应

在三口瓶中加入79g氢氧化钾和300g水，待固体全溶后加入42g半胱胺盐酸盐，然后升温至50℃下滴加1,1-二氯-2-硝基乙烯50g，滴完保温反应2小时，降至室温，用300g*2二氯甲烷萃取两遍，用无水硫酸镁干燥1小时，过滤，浓缩得关环产物。

(4)开环反应

在三口瓶中加入30g关环产物和100g甲醇，室温下滴加30％的甲胺甲醇溶液42.5g，滴加完后继续保温反应14小时，反应结束后过滤，所得潮品直接用乙醇重结晶得开环产物。

(5)雷尼替丁的合成

在三口瓶中加入100g水、30g开环产物、30g2-[(二甲氨基)甲基]-5氯甲基-呋喃和7.5g氢氧化钠，然后升温至40℃，保温反应3小时，反应完后将水在50～60℃减压浓缩干，然后加入50g乙醇，加热至40～50℃，过滤，滤液冷却至-5～0℃保温结晶4小时，过滤，干燥得雷尼替丁。

实施例3：

(1)偏二氯乙烯的合成

在装有蒸馏装置的四口瓶中加入100g 1,1,2-三氯乙烷，将料液加热至35℃，用恒压滴液漏斗滴加30％氢氧化钠溶液100g，滴加过程不断有液体被蒸馏装置冷凝接收，得偏二氯乙烯。

(2)1,1-二氯-2-硝基乙烯的合成

在三口瓶中加入82g浓盐酸和98g浓硝酸，控制温度在20～25℃下滴加偏二氯乙烯60g，滴完继续保温反应4小时，反应结束后倒入100g冰水中，加入100g氯仿萃取，收集氯仿层并用5％的碳酸氢钠溶液洗涤两次，洗涤后的氯仿用无水硫酸镁干燥1小时，过滤，浓缩得1,1-二氯-2-硝基乙烯。

(3)关环反应

在三口瓶中加入59g氢氧化钠和300g水，待固体全溶后加入42g半胱胺盐酸盐，然后升温至55℃下滴加1,1-二氯-2-硝基乙烯50g，滴完保温反应1小时，降至室温，用300g*2氯仿萃取两遍，用无水硫酸镁干燥1小时，过滤，浓缩得关环产物。

(4)开环反应

在三口瓶中加入30g关环产物和100g乙醇，室温下滴加30％的甲胺乙醇溶液44.5g，滴加完后继续保温反应18小时，反应结束后过滤，所得潮品直接用乙醇重结晶得开环产物。

(5)雷尼替丁的合成

在三口瓶中加入100g水、30g开环产物、30g2-[(二甲氨基)甲基]-5氯甲基-呋喃和11.4g氢氧化钾，然后升温至50℃，保温反应4小时，反应完后将水在50～60℃减压浓缩干，然后加入50g乙醇，加热至40～50℃，过滤，滤液冷却至-5～0℃保温结晶4小时，过滤，干燥得雷尼替丁。

实施例4：

(1)偏二氯乙烯的合成

在装有蒸馏装置的四口瓶中加入100g 1,1,2-三氯乙烷，将料液加热至33℃，用恒压滴液漏斗滴加30％氢氧化钠溶液100g，滴加过程不断有液体被蒸馏装置冷凝接收，得偏二氯乙烯。

(2)1,1-二氯-2-硝基乙烯的合成

在三口瓶中加入75g浓盐酸和75g浓硝酸，控制温度在23℃下滴加偏二氯乙烯60g，滴完继续保温反应3小时，反应结束后倒入100g冰水中，加入100g氯仿萃取，收集氯仿层并用5％的碳酸氢钠溶液洗涤两次，洗涤后的氯仿用无水硫酸镁干燥1小时，过滤，浓缩得1,1-二氯-2-硝基乙烯。

(3)关环反应

在三口瓶中加入63.4g氢氧化钠和300g水，待固体全溶后加入42g半胱胺盐酸盐，然后升温至53℃下滴加1,1-二氯-2-硝基乙烯50g，滴完保温反应1小时，降至室温，用300g*2氯仿萃取两遍，用无水硫酸镁干燥1小时，过滤，浓缩得关环产物。

(4)开环反应

在三口瓶中加入30g关环产物和100g乙醇，室温下滴加30％的甲胺乙醇溶液47g，滴加完后继续保温反应16小时，反应结束后过滤，所得潮品直接用乙醇重结晶得开环产物。

(5)雷尼替丁的合成

在三口瓶中加入100g水、30g开环产物、30g2-[(二甲氨基)甲基]-5氯甲基-呋喃和12.3g氢氧化钾，然后升温至45℃，保温反应2小时，反应完后将水在50～60℃减压浓缩干，然后加入50g乙醇，加热至40～50℃，过滤，滤液冷却至-5～0℃保温结晶4小时，过滤，干燥得雷尼替丁。