替吉奥杂质BCB的制备方法与流程

本发明属于有机化学合成领域，具体涉到一种替吉奥杂质bcb的制备方法，所述杂质bcb化学名称为3,3'-(4-羟基丁烷基-1,1-二基)双(5-氯吡啶-2,4-二醇)。
背景技术：
：替吉奥胶囊是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，它包括替加氟（ft）和以下两类调节剂：吉美嘧啶（cdhp）及奥替拉西（oxo）。替吉奥往往含有杂质3,3'-(4-羟基丁烷基-1,1-二基)双(5-氯吡啶-2,4-二醇)（bcb），该杂质是替吉奥制剂不可避免的杂质，也是替吉奥制剂中必须标定的杂质项目之一。在替吉奥胶囊制剂的进口质量标准中，明确提到bcb作为特定杂质来控制。为了标定替吉奥制剂中杂质bcb，需首先获得纯的bcb作为对照品，但是在替吉奥胶囊中各组分的合成及相关药理毒理文献中，对bcb的报导非常少，只有只言片语提到bcb，而关于bcb的合成，没有任何文献专利论文报导其合成。技术实现要素：替吉奥胶囊是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，它包括替加氟（ft）和以下两类调节剂：吉美嘧啶（cdhp）及奥替拉西（oxo）。替吉奥往往含有杂质3,3'-(4-羟基丁烷基-1,1-二基)双(5-氯吡啶-2,4-二醇)（bcb），该杂质是替吉奥制剂不可避免的杂质，也是替吉奥制剂中必须标定的杂质项目之一。在替吉奥胶囊制剂的进口质量标准中，明确提到bcb作为特定杂质来控制。为了标定替吉奥制剂中杂质bcb，需首先获得纯的bcb作为对照品，但是在替吉奥胶囊中各组分的合成及相关药理毒理文献中，对bcb的报导非常少，只有只言片语提到bcb，而关于bcb的合成，没有任何文献专利论文报导其合成。鉴于bcb在替吉奥质量控制中的关键地位，本发明在详细研究了原料药中各组分以及制剂处方工艺基础上，提出了一种高效制备高纯度bcb的方法。为替吉奥胶囊的质量控制提供杂质对照品。本发明是通过如下技术方案实现的：一种替吉奥杂质bcb的制备方法，所述吉奥胶囊杂质bcb为3,3'-(4-羟基丁烷基-1,1-二基)双(5-氯吡啶-2,4-二醇)（bcb），其结构式为，反应路线如下所示：。其中，式ii为吉美嘧啶，式iii为替加氟，式ⅰ为bcb，式ⅳ为5-氟尿嘧啶。上述的替吉奥杂质bcb的制备方法，包括如下步骤：（1）吉美嘧啶与替加氟在催化剂催化下升温至40~75℃，搅拌条件下保温反应60~90h，反应结束后，将反应体系中的反应溶剂浓缩除掉，得到固体，然后进行过滤，并用水洗涤滤饼，将滤饼转移至反应瓶中，加入二氯甲烷回流0.5小时，在进行过滤，收集滤饼，得到含有bcb和吉美嘧啶的混合物；（2）将步骤1得到的混合物进行柱层析，选用200-300目的硅胶，硅胶的用量为样品重量的50倍，以醋酸和乙酸乙酯混合溶剂作为洗脱剂，柱层析即得产物bcb。所述步骤（1）中吉美嘧啶与替加氟的投料摩尔比为1:2.1～2.5。优选为1:2.2。所述步骤（1）中的反应溶剂选自甲醇、乙醇、水、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的两种或多种。所述步骤（1）中吉美嘧啶与替加氟的反应时间为72~90h。所述步骤（1）中吉美嘧啶与替加氟的反应温度为50~60℃。所述步骤（2）中洗脱剂为乙酸乙酯和醋酸混合溶剂，乙酸乙酯与醋酸体积比为30~60:1。优选为为50:1。由bcb的结构分析可知，分子结构对称，有两个吉美嘧啶结构，连在吉美嘧啶结构中间的是正丁醇的结构。替加氟结构中，与氮相连的是呋喃环结构，如果替加氟的碳氮键断裂的话，断裂的呋喃环与吉美嘧啶反应，有可能生成正丁醇结构。因此，发明人推测此反应的反应机理如下：反应的收率并不是制备杂质对照品的重点，此反应也不是一个完全转化的反应，利用hplc检测反应液，面积归一化法大约20%左右。如何纯化得到高纯度的bcb更为关键。诚然，利用制备液相分离固然可以提纯，那样会浪费大量的流动相，费时费力，且成本非常高。发明人仔细分析了反应中各物质的性质及转化的副产物后，通过简单的后处理，摸索出了简单高效的提纯方法。反应体系中主要含有替加氟、吉美嘧啶、bcb以及替加氟的分解产物5-氟尿嘧啶（iv）。上述物质中，5-氟尿嘧啶水溶性较好，bcb和替加氟在水中几乎没有溶解度。尽可能让替加氟分解成5-氟尿嘧啶，让其在水中溶解，可以过滤后进入水相除去。将得到的滤饼主要含有bcb和吉美嘧啶的混合物干燥后，再用二氯甲烷加热回流，bcb和吉美嘧啶在二氯甲烷中不溶，将其它溶于二氯甲烷的其它杂质除去。此时得到的混合物，经hplc分析只含有bcb和吉美嘧啶，然后经过一次柱层析分离即可得到高纯的bcb杂质。本发明的制备方法，工艺简单，反应条件温和，可以得到高纯度的产品bcb。附图说明图1为实施例1制备的bcb的h-nmr图谱。图2为实施例1制备的bcb的质谱图谱。图3为实施例1制备的bcb的高效液相色谱。具体实施方式：下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。实施例1起始原料分子量投料量（g）替加氟200.1720吉美嘧啶14529氢氧化钠401乙醇46180水18120500ml的三口瓶中，依次加入20g替加氟、29g吉美嘧啶以及1g的氢氧化钠，再加入180g乙醇和120g水，开启搅拌，升温至55℃，溶液为澄清透明体系，保温反应75h。反应结束后，40℃下，减压浓缩，蒸除乙醇，将200g水加入到剩余物中，然后升温至60℃继续反应4h。反应结束后，继续降温至室温，过滤，收集滤饼。50℃鼓风烘箱干燥8h，得35g粉末状固体。将上述35g固体加入到300ml二氯甲烷中，加热回流2h，降至室温后，过滤，收集滤饼，50℃鼓风干燥2h，得固体约34g。取少量固体，甲醇溶解，tlc检测，（展开剂为乙酸乙酯：醋酸=50:1），碘缸显色，固体只含有bcb和吉美嘧啶。将上述固体硅胶柱层析分离，选用200~300目的硅胶，硅胶的用量为样品重量的50倍，洗脱剂为乙酸乙酯和醋酸，其中乙酸乙酯：醋酸=50:1（体积比）。柱层析分离得到bcb烘干后称重约3.8g，收率10.5%，hplc检测纯度99.75%。下表为制备的bcb的液相hplc数据，其中分析结果如下：图1所示为制备的bcb的氢谱谱图，1h-nmr数据如下：化学位移δ质子数1.28522.25823.34624.39617.706212.315214.3061图2所示为制备的bcb的质谱图谱，其结果为：m/z=361。图3所示为制备的bcb的高效液相色谱，图谱中可见按照面积归一化法计算，本发明实施例1制备的bcb杂质纯度为99.75%。实施例2起始原料分子量投料量（g）替加氟200.1710吉美嘧啶14514.5氢氧化钠400.5乙醇4690水1860250ml的三口瓶中，依次加入10g替加氟、14.5g吉美嘧啶以及0.5g的氢氧化钠，再加入90g乙醇和60g水，开启搅拌，升温至75℃，溶液为澄清透明体系，保温反应90h。反应结束后，40℃下，减压浓缩，蒸除乙醇，将100g水加入到剩余物中，然后升温至60℃继续反应4h。反应结束后，继续降温至室温，过滤，收集滤饼。50℃鼓风烘箱干燥8h，得16.5g粉末状固体。将上述16.5g固体加入到150ml二氯甲烷中，加热回流2h，降至室温后，过滤，收集滤饼，50℃鼓风干燥2h，得固体约15.8g。取少量固体，甲醇溶解，tlc检测，（展开剂为乙酸乙酯：醋酸=50:1），碘缸显色，固体只含有bcb和吉美嘧啶。将上述固体硅胶柱层析分离，选用200~300目的硅胶，硅胶的用量为样品重量的50倍，洗脱剂为乙酸乙酯和醋酸，其中乙酸乙酯：醋酸=50:1（体积比）。柱层析分离得到bcb烘干后称重约1.25g，收率6.9%，hplc检测纯度99.45%。实施例3起始原料分子量投料量（g）替加氟200.1710吉美嘧啶14514.5氢氧化钠400.5乙醇4690水1860250ml的三口瓶中，依次加入10g替加氟、14.5g吉美嘧啶以及0.5g的氢氧化钠，再加入90g乙醇和60g水，开启搅拌，升温至40℃，溶液为澄清透明体系，保温反应80h。反应结束后，40℃下，减压浓缩，蒸除乙醇，将100g水加入到剩余物中，然后升温至60℃继续反应4h。反应结束后，继续降温至室温，过滤，收集滤饼。50℃鼓风烘箱干燥8h，得18.5g粉末状固体。将上述18.5g固体加入到150ml二氯甲烷中，加热回流2h，降至室温后，过滤，收集滤饼，50℃鼓风干燥2h，得固体约17.8g。取少量固体，甲醇溶解，tlc检测，（展开剂为乙酸乙酯：醋酸=50:1），碘缸显色，固体只含有bcb和吉美嘧啶。将上述固体硅胶柱层析分离，选用200~300目的硅胶，硅胶的用量为样品重量的50倍，洗脱剂为乙酸乙酯和醋酸，其中乙酸乙酯：醋酸=50:1（体积比）。柱层析分离得到bcb烘干后称重约0.6g，收率3.3%，hplc检测纯度98.75%。当前第1页12