本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种硝呋太尔的制备方法。
背景技术：
5-[(甲硫基)甲基]-3-{[(5-硝基-2-呋喃)亚甲基]氨基}-2-噁唑烷酮，中文名：硝呋太尔，英文名：nifutatel，是由意大利普利化学公司开发生产的一个主要用于妇科性感染的药物，该药是一个广谱的抗菌素，尤其是对妇科感染的常见病原体如革兰式阳性和阴性细菌、滴虫、霉菌、衣原体和支原体等均有较强的杀灭作用，对治疗妇科常见的由滴虫、白色念珠球菌、细菌等引起的阴道感染有较好的疗效。现在以片剂、胶囊、栓剂等剂型在我国及其他许多国家上市。
硝呋太尔的化学结构如下：
硝呋太尔已经公开报道的合成路线主要有以下几种：
路线一：比利时专利[belgpat.635608(1963):ca61:16069c]，最早公开了硝呋太尔的合成路线，合成路线如下所示：
该路线是先将氯代环丙烷与甲硫醇进行开环，得到化合物3`，再与水合肼进行取代反应，得到化合物4，化合物4在金属钠的催化作用下，与碳酸二乙酯反应得到化合物5。5-硝基糠醛二乙酯在硫酸作用下分解，制备化合物6即5-硝基糠醛，化合物6与化合物5缩合，再进行精制，得到硝呋太尔精品。
路线二：法国专利[fr.m4544(1966):ca66:59221a]在比利时专利的基础上，将甲硫醇用甲硫醇钠替代，合成路线如下所示：
该路线与路线一相似，不同之处是在制备化合物4时，使用甲硫醇钠先进行取代反应，再与水合肼进行开环反应，用甲硫醇钠代替甲硫醇。
通过充分研究上述两条路线，发现上述两条路线中存在的主要问题是：
(1)化合物3、化合物4的分离过程多是采用高真空蒸馏，对设备的要求高，操作难度大，收率低，由于使用的甲硫醇和甲硫醇钠具有恶臭味，极易造成环境的破坏，有着较大的环保压力；
(2)在制备噁唑烷酮的工艺中，由化合物4合成化合物5时，使用了甲醇钠/甲醇体系，也使用了金属钠，有很大的安全隐患，极易造成燃烧爆炸，需要严格地进行投料以及生产操作。
路线三：李志万等人,抗感染药物硝呋太尔的合成工艺改进,解放军药学学报,第21卷第4期,2005，在上述两条路线的基础上，为避免使用恶臭的甲硫醇、甲硫醇钠，使用硫酸二甲酯和硫脲进行硫醚的合成。
中国专利cn100516063c也公开了一条与文献报道相似的工艺路线，如下所示：
路线三与路线一和路线二相比较，最大的优势在于使用硫酸二甲酯与硫脲的条件进行制备化合物4，避免了甲硫醇钠和甲硫醇使用过程中产生的恶臭，但是李志万等人报道的路线长、收率偏低，而专利cn100516063c利用氢化钠进行环合制备化合物5。路线三虽然比前两条路线有一定的先进性，但还是存在一定的缺点：
(1)硫酸二甲酯的毒性较大，造成工艺的操作难度变大；
(2)在环合反应中虽然没有使用金属钠，但是氢化钠的危险性也非常大，极易自燃、爆炸；
(3)化合物4、化合物5的分离过程均需要减压蒸馏，对设备的要求高。
另外通过研究发现，现有技术中一般都是利用5-硝基糠醛二乙酯在10％的h2so4或者路易斯酸的条件下加热至较高温度进行水解制备5-硝基糠醛，由于5-硝基糠醛见光易变色，醛基不稳定，在加热条件下会导致变色速度更快，副反应较多，容易生成聚合物，产品质量差；同时，5-硝基糠醛的收率降低，导致硝呋太尔的质量变差、颜色加深、收率降低。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种硝呋太尔的制备方法，避免了中间体分离过程使用高真空蒸馏，提高了收率；避免了环合反应中使用高危险性的金属钠、甲醇钠或氢化钠；且在5-硝基糠醛的制备过程中避免了高温，提高了产品的纯度和收率。
本发明所述的硝呋太尔的制备方法，包括以下步骤：
((1)以环氧丙甲硫醚为起始原料，与肼基甲酸叔丁酯进行开环反应，得到n'-(2-羟基-3-甲硫基-丙基)-肼甲酸叔丁酯；
(2)在溴化亚铜的催化作用下，n'-(2-羟基-3-甲硫基-丙基)-肼甲酸叔丁酯与尿素进行关环反应，得到n-(boc-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮；
(3)在三氟乙酸的作用下，5-硝基糠醛二乙酯水解得到5-硝基糠醛，5-硝基糠醛与n-(boc-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮进行缩合反应，得到硝呋太尔；
其合成过程如下：
其中：化合物3为环氧丙甲硫醚；化合物4`为n'-(2-羟基-3-甲硫基-丙基)-肼甲酸叔丁酯；化合物5`为n-(boc-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮；化合物6为5-硝基糠醛；化合物1为硝呋太尔。
本发明的制备方法进一步包括以下步骤：
(1)以化合物3为起始原料，以水为溶剂，与肼基甲酸叔丁酯在一定温度下进行开环反应，得到化合物4`；
(2)在溶剂中，以溴化亚铜为催化剂，于一定温度下，化合物4`与尿素作用，关环得到化合物5`；
(3)5-硝基糠醛二乙酯溶解在溶剂中，加入三氟乙酸，室温下搅拌一定时间，制备出5-硝基糠醛反应液；向5-硝基糠醛反应液中加入化合物5`，室温搅拌下，析出黄色固体，过滤，即硝呋太尔。
(4)将硝呋太尔在冰醋酸中，加热溶解，再降温析晶，得到硝呋太尔精制品。
其中：
步骤(1)中，以水为溶剂，以环氧丙甲硫醚为起始原料，与肼基甲酸叔丁酯开环反应，得到化合物4`。
步骤(1)中，开环反应时间为4～8h，优选5～6h，开环反应温度为70～90℃，优选80～90℃。
步骤(1)中，环氧丙甲硫醚与肼基甲酸叔丁酯的摩尔比为1.0:1.2～2.0，优选1.0:1.3～1.5。
步骤(2)中，以n,n-二甲基甲酰胺为溶剂，在溴化亚铜的催化作用下，化合物4`与尿素进行关环反应，得到化合物5`。
步骤(2)中，关环反应时间4～8h，优选6～8h，关环反应温度为70～120℃，优选80～100℃。
步骤(2)中，化合物4`、溴化亚铜、尿素的摩尔比为1.0:0.2～0.6:1.5～3.0，优选1.0:0.3～0.5:1.8～2.0。
步骤(3)中，室温条件下，先将5-硝基糠醛二乙酯溶解在溶剂中，再在三氟乙酸的作用下，水解制备5-硝基糠醛。
步骤(3)中，溶剂为95wt.％甲醇或95wt.％乙醇，优选95wt.％乙醇。
步骤(3)中，5-硝基糠醛二乙酯、三氟乙酸的摩尔比为1.0:1.0～2.0，优选1.0:1.2～1.5；水解时间为6～10h，优选6～8h，缩合反应时间为2～3h。
步骤(3)中，在室温避光的条件下进行水解。
本发明的发明人通过大量实验验证发现：利用cubr为催化剂，在尿素存在下，化合物4`低温成功地合成了噁唑烷酮(化合物5`)，避免了金属钠、甲醇钠、氢化钠等危险试剂的使用，操作简单方便。另外，在三氟乙酸条件下，5-硝基糠醛二乙酯室温水解制备5-硝基糠醛，避免了高温下5-硝基糠醛的分解、缩合，提高了纯度和收率。
本发明的有益效果是：
(1)本发明在中间体的分离过程中避免使用高真空度的减压蒸馏，而使用更加简单易于实施的过滤等操作，提高了收率。
(2)本发明在环合反应中避免使用易燃易爆的金属钠、甲醇钠、氢化钠等危险试剂，而使用温和的溴化亚铜和尿素所组成的体系进行环合反应从而制备关键的中间体，收率稳定，操作简单，原料试剂便宜易得，更重要的是改善了生产环境，保证了生产安全。
(3)本发明在5-硝基糠醛的制备过程中避免使用无机酸和路易斯酸进行高温水解制备5-硝基糠醛的工艺路线，而采用室温下，三氟乙酸进行水解5-硝基糠醛的工艺，进一步减少了副反应的发生，并且通过降低反应温度，提高了5-硝基糠醛的纯度和收率。
(4)本发明制备的中间体n-(boc-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮与5-硝基糠醛的收率和纯度均较高，直接用于硝呋太尔的合成，n-(boc-氨基)-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮中的boc保护基团在三氟乙酸的存在下，迅速脱保护后，与5-硝基糠醛缩合，得到硝呋太尔，简化的制备步骤，更好地提高了硝呋太尔的纯度和收率。硝呋太尔纯度达到99.0％以上，收率达到95.0％以上。
(5)以环氧丙甲硫醚计算，本发明总收率为65～70％，显著高于现有工艺路线，大大降低了成本。
本发明是以绿色环保，安全生产的理念为基础，提供了一种合理可行的工业化生产路线。该工艺路线选用安全价廉的试剂，避免使用危险的、剧毒的试剂，减少环境危害，降低操作难度和反应后处理负担，保证生产安全，是制备硝呋太尔的简单、绿色、经济的工艺路线，所得产品收率高，纯度好，适合工业化大量生产硝呋太尔。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
化合物4`的制备：
在1000ml反应瓶中，加入肼基甲酸叔丁酯264.00g，纯化水260ml，将体系温度升温至60℃，在该温度下滴加环氧丙甲硫醚104.05g，控制滴加速度，使反应体系温度不超过65℃，滴加完毕后，升温至80℃，保温4h，保温完毕后，冷却至室温，继续降温至5℃，有固体析出，抽滤，用冷水淋洗，干燥，得212.30g类白色固体，即化合物4`，收率89.80％，纯度98.5％。
实施例2
化合物4`的制备：
在1000ml反应瓶中，加入肼基甲酸叔丁酯159.00g，纯化水260ml，将体系温度升温至60℃，在该温度下滴加环氧丙甲硫醚104.02g，控制滴加速度，使反应体系温度不超过65℃，滴加完毕后，升温至80℃，保温8h，保温完毕后，冷却至室温，继续降温至5℃，有固体析出，抽滤，用冷水淋洗，干燥，得203.12g类白色固体，即化合物4`，收率86.00％，纯度98.7％。
实施例3
化合物5`的制备：
在2000ml的反应瓶中，加入实施例1的化合物4`200.00g，加入dmf300ml，溴化亚铜7.32g，尿素76.27g，升温至70℃，保温8h，保温完毕后，冷却至室温，搅拌下滴加600ml水，滴加完毕后继续降温至10℃以下，抽滤，得固体195.30g，即化合物5`，收率87.83％，纯度98.5％。
实施例4
化合物5`的制备：
在1000ml的反应瓶中，加入实施例2的化合物4`200.00g，加入dmf300ml，溴化亚铜2.44g，尿素152.54g，升温至120℃，保温8h，保温完毕后，冷却至室温，搅拌下滴加600ml水，滴加完毕后继续降温至10℃以下，抽滤，得固体201.05g，即化合物5`，收率90.54％，纯度98.8％。
实施例5
5-硝基糠醛的制备：
在2500ml反应瓶中，加入5-硝基糠醛二乙酯365.00g，加入溶剂95wt.％乙醇1822ml，加入三氟乙酸171.23g，室温下避光搅拌10h，反应完成后，不进行处理，备用。
实施例6
5-硝基糠醛的制备：
在2500ml反应瓶中，加入5-硝基糠醛二乙酯365.00g，加入溶剂95wt.％甲醇1822ml，加入三氟乙酸342.00g，室温下避光搅拌6h，反应完成后，不进行处理，备用。
实施例7
硝呋太尔的制备：
在2500ml反应瓶中，向实施例5所得物料中分批加入实施例3制备的化合物5`211.50g，逐渐有黄色固体析出，加入完毕后保温2h，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，烘干，得黄色固体410.40g，即产品硝呋太尔，按照5-硝基糠醛二乙酯计算，收率96.10％，纯度99.1％。
实施例8
硝呋太尔的制备：
在2500ml反应瓶中，向实施例6所得物料中分批加入实施例4制备的化合物5`211.50g，逐渐有黄色固体析出，加入完毕后保温2h，抽滤，滤饼用甲醇淋洗，烘干，得黄色固体409.50g，即产品硝呋太尔，按照5-硝基糠醛二乙酯计算，收率95.90％，纯度99.2％。
实施例9
硝呋太尔的精制：
在2000ml反应瓶中，加入硝呋太尔粗品100.00g，乙酸600ml，升温至回流，溶清后加入5g活性炭，搅拌1h，热过滤，滤液降温析晶，冷却至室温，抽滤，得到硝呋太尔精制品180.20g，收率90.1％，纯度99.8％。
以环氧丙甲硫醚计算，总收率为：68.07％。