本发明属于药物化学领域,更具体地说涉及一种碘海醇节能环保的连续化制备方法。
背景技术:
碘海醇(Iohexol),属于第二代非离子型单体造影剂,商品名为“欧乃派克”(Omnipaque),由挪威Nycomed公司于上世纪80年代初开发上市。1982年,欧乃派克首先在挪威、瑞典上市,1985年获美国FDA批准在美国上市。随着世界影像诊断仪器设备的迅速发展,以碘造影剂为主的X-CT造影剂获得前所未有的发展,碘海醇凭借安全性大、对比度高、渗透压低和人体毒性小等诸多优点,一举成为国际市场上最畅销的造影剂,并成为医学界评估各种X线造影剂所依据的“金标准”。
中国专利(CN102816085A)文献报道了有关碘海醇杂质5-[N-(2,3-二羟基丙基)乙酰胺基]-3-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的制备方法。上述方法中在第二步水解反应产生大量的废水,且第三步烷基化反应要求尽量无水,因此要对式[4]化合物进行多次水洗,过滤,干燥等处理,又会产生大量的废水,对环境污染较大,且过滤干燥等过程能耗较大。因此本发明经过研究,找到一种无废水产生、制备过程简化,且适用于连续化大规模生产的节能环保型工艺方法。
技术实现要素:
本发明针对现有技术的不足之处,提供一种碘海醇节能环保的连续化制备方法,本方法不采用碱液进行水解反应,没有废水产生,且无需纯化直接用于烷基化反应,大大降低了能耗以及对环境的污染。
本发明的优点和积极效果如下:
一种碘海醇节能环保的连续化制备方法,步骤如下:
⑴酰化反应:式[2]化合物与醋酐在盐酸的环境下反应,得到式[3]化合物;
⑵酯交换:式[3]化合物与小分子液态醇在适当的条件下反应,得到式[4]化合物;
⑶烷基化反应:式[4]化合物与3-氯-1,2-丙二醇在甲醇和甲醇钠的混合液的条件下反应得到式[1]化合物5-[N-(2,3-二羟丙基)乙酰胺基]-3-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的碘海醇粗品;
⑷提纯:碘海醇粗品经提纯得到碘海醇纯品。
本发明的优点和积极效果是:
与传统方法不同的是,本方法中第二步反应使用甲醇与式[3]化合物进行酯交换反应,得到式[4]化合物,同时得到乙酸甲酯副产品。由于式[4]化合物中含有甲醇,而第三步烷基化反应中使用甲醇与甲醇钠的混合液,因此第二步反应的中间产物可不经处理,直接作为第三步烷基化反应的反应物用于反应,节省了纯化以及相关处理的步骤。
本发明涉及碘海醇的制备方法,所述方法包括液态醇与5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-1,3-苯二甲酰胺进行酯交换反应,再在甲醇钠的甲醇溶液中与烷基化试剂1-氯-2,3丙二醇烷基化反应,所得碘海醇粗品再经提纯得到碘海醇纯品。
具体实施方式
下面结合实施例,对本发明进一步说明,下述实施例是说明性的,不是限定性的,不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
一种碘海醇【5-[N-(2,3-二羟丙基)乙酰氨基]-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺】节能环保的连续化制备方法,步骤如下:
⑴酰化反应:式[2]化合物5-氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺与醋酐在盐酸的环境下反应,得到式[3]化合物5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-1,3-苯二甲酰胺;
⑵酯交换反应:式[3]化合物与液态醇在适当的条件下反应,得到式[4]化合物5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺。
⑶烷基化反应:式[4]化合物与3-氯-1,2-丙二醇在甲醇和甲醇钠的混合液的条件下反应得到式[1]化合物5-[N-(2,3-二羟丙基)乙酰胺基]-3-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的碘海醇粗品;
⑷提纯:碘海醇粗品经提纯得到碘海醇纯品。
其中所述的液态醇通常为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇直至辛醇等小分子醇,本发明中使用的为甲醇。
反应流程的结构式如下:
⑴酰化反应:
⑵酯交换反应:
⑶烷基化反应:
R=CH3CO
实施例1
一种碘海醇节能环保的连续化制备方法,具体步骤如下:
⑴酰化反应:式[2]化合物5-氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺与醋酐反应,升温至65℃-70℃保温反应2-6小时,TLC监控原料反应完毕,减压浓缩干得黏状物式[3]化合物5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-1,3-苯二甲酰胺;
⑵酯交换反应:在式[3]化合物5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-1,3-苯二甲酰胺中加入甲醇,浓盐酸为催化剂,反应精馏3h,气相采出乙酸甲酯等轻组分,分离提纯得到乙酸甲酯副产品用于使用或销售;反应结束后有大量白色固体析出,主要组成为式[4]化合物5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺,反应得到的固液混合物,直接进行下一步反应;
⑶烷基化反应:式[4]化合物5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺,于甲醇钠的甲醇溶液中,加热至40℃至溶清温度降至室温,加入3-氯-1,2-丙二醇,反应72h,液相监控原料反应完全,用浓盐酸调节PH值至中性,抽滤,将滤液蒸干,得目标产物式[1]粗品;
⑷提纯:将上述粗品经活性炭脱色、弱阴阳离子树脂(HK-17Z300,厂家:深圳市水天蓝环保科技有限公司)分别脱盐、微孔过滤,得到目标产物[1]的白色固体,经检测纯度为99.6%。
实施例2
一种碘海醇节能环保的连续化制备方法,具体步骤如下:
2、⑴以式[2]化合物5-氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺为起始原料,取该化合物30g加入250ml反应瓶中,加入醋酐120ml滴加0.1g浓盐酸温度升至65℃-70℃保温反应26h,TLC监控原料转化率不小于97%。减压浓缩,脱出部分醋酐醋酸后,得到式[3]化合物与醋酐、醋酸混合物。无需纯化,直接进行下步反应;
⑵将上步得到的黏状物式[3]混合物温度降至70℃,搅拌下缓慢加入无水甲醇,在浓盐酸的催化下反应精馏3h,至大量白色固体析出,此固液混合物无需纯化,直接进行下步反应;
⑶取水解物式[3]化合物12g加入到反应瓶中,加入30%甲醇钠的甲醇溶液20ml,加热至40℃至溶清温度降至室温,加入2.25g 3-氯-1,2-丙二醇,反应72h,液相监控水解物反应完全。用浓盐酸调节pH值至中性,抽滤,将滤液蒸干,用水夹带两次后加入60ml水溶清;
⑷加入活性炭搅拌30min,过滤,滤液用阴阳树脂除盐后,过滤,将滤液蒸干得白色固体式[1]化合物,经检测纯度为99.5%。