本发明涉及一种医药关键中间体---亚氨基二乙酸二叔丁酯的制备方法，属于有机合成领域。
背景技术：
喜树碱化合物现在作为一种抗肿瘤药物，对原发性胃癌、肝癌、直肠癌、膀胱癌、白血病等具有显著疗效，具有极高药用价值和巨大的市场前景。亚氨基二乙酸二叔丁酯是合成喜树碱化合物的重要中间体，同时，也是合成化学交联剂、含氟螯合剂的关键中间体，因而合成中间体亚氨基二乙酸二叔丁酯具有很大的现实意义。
迄今为止，文献中报道亚氨基二乙酸二叔丁酯的合成方法，按照使用原料不同，主要分为以下几种：
1)、以亚氨基二乙酸为原料的酯化反应法
陈建刚等人(CN 103641738)在氮气保护和回流条件下，在亚氨基二乙酸和亚硫酰氯的混合溶液中滴加叔丁醇，减压蒸馏得到亚氨基二乙酸二叔丁酯。该方法需要亚硫酰氯提供催化剂，并产生副产物，技术难度大，产生的氯化氢对设备腐蚀严重。
Takalo Harri等人(Synthesis of 4-(phenylethynyl)-2,6-bis[N,N bis(carboxymethyl)aminomethyl]pyridine,Acta Chemica Scandinavica,Series B:Organic Chemistry and Biochemistry,B42(6),373-7；1988)以异丁烯和乙酸叔丁酯为溶剂，70％高氯酸为催化剂，室温下搅拌反应3天后，用冷的二氯甲烷和水混合液萃取，有机相减压蒸馏得到产品，收率51％。该方法涉及溶剂较多，成本高，收率较低，同时会产生大量有机废液，不利于工业化生产。
2)、以甘氨酸叔丁酯和溴乙酸叔丁酯为原料的缩合反应法
Adel Rafai Far等人在文献中(WO 2011019839)描述了原料在乙腈溶剂中常温反应24h。此方法需要加入等摩尔量的二异丙基乙胺，涉及高毒溶剂乙腈，选择性差，收率仅为33.6％。King Dalton(WO 9819705)采用甘氨酸叔丁酯盐酸盐，冰水浴下在DMF中先后加入碳酸钾和溴乙酸叔丁酯，室温下搅拌反应14h，收率偏低为66％。
3)、以亚氨基二乙酸为原料的酯交换反应法
Hirota Satoshi等人(JP 5211362)采用乙酸叔丁酯为反应原料，水为溶剂，HClO4为催化剂，室温下反应24h，反应结束碳酸钾控制溶液pH约为9，产物收率66％。此方法容易产生单酯交换产物，同时需要一定量的催化剂。此方法中，如果取消催化剂HClO4的使用，会导致原料转化率极低(甚至可能出现无法进行有效反应)。
4)、以苄胺为原料的两步反应法
Jean Martinez等人在文献(US 2010100238)中阐述原料在DMF中，45℃条件下磁子搅拌反应3h，制备白色粉末中间体；第二步将中间体溶解在95％乙醇溶剂中，加入钯碳，不断鼓入H2，得到产品。此方法过程繁琐，涉及金属催化剂且回收困难，生产成本较高。崔文彬等人(Preparation of dendritic porphyrins and their potential application as antioxidants,Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi,17(1),23-28；2007)采用同样原料，在第二步反应时在甲醇溶剂中加入甲酸铵和钯碳，总收率41％。
上述方法的三个主要缺点在于反应过程复杂、催化剂、收率低。因此，工业上期望找到一种能克服这些缺陷的方法。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种无需使用催化剂、后处理简洁的亚氨基二乙酸二叔丁酯的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种亚氨基二乙酸二叔丁酯的制备方法，用氨和氯乙酸叔丁酯为原料，包括以下步骤：
1)、于密闭条件下，使氨和氯乙酸叔丁酯在有机溶剂中反应，氨和氯乙酸叔丁酯的摩尔比为1:1～6，反应温度为10～65℃，反应压力为常压，反应时间为2～10h；
2)、反应结束后冷却至室温，过滤；滤液旋转蒸发除去有机溶剂后冷却至0℃，析出的固体为亚氨基二乙酸二叔丁酯。
室温一般指10～25℃。
作为本发明的亚氨基二乙酸二叔丁酯的制备方法的改进：所述有机溶剂为甲醇(优选)、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正庚烷、正己烷、环己烷。
作为本发明的亚氨基二乙酸二叔丁酯的制备方法的进一步改进：所述步骤1)中，每0.20mol的氯乙酸叔丁酯配用30±10mL的有机溶剂。
作为本发明的亚氨基二乙酸二叔丁酯的制备方法的进一步改进：所述氨和氯乙酸叔丁酯的摩尔比为1：2～4，反应温度为30～65℃，保温反应时间为3～7h。
作为本发明的亚氨基二乙酸二叔丁酯的制备方法的进一步改进：所述氨和氯乙酸叔丁酯的摩尔比为1:2.67，反应温度为55～65℃，保温反应时间为5h。
本发明步骤1)的反应式如下：
步骤1)所用为氨气，缓慢鼓入反应液中，因此，反应体系密闭。
步骤2)第一次过滤所得的滤渣为氯化铵，滤液为氯乙酸叔丁酯和亚氨基二乙酸二叔丁酯和混合物。将此混合物旋转蒸发回收溶剂甲醇后，冷却至0℃，固体析出后进行第二次过滤，滤渣即为凝固的产品亚氨基二乙酸二叔丁酯。
本发明所使用的溶剂无毒性、无污染，溶剂可以循环使用，本发明不使用任何催化剂和助催化剂，反应分离方法简单，产品亚氨基二乙酸二叔丁酯收率高。
本发明的较佳方案为：
用氨和氯乙酸叔丁酯为原料，氨和氯乙酸叔丁酯的投料摩尔比为1:2.67，常压下采用甲醇做溶剂，55～65℃进行反应5h，反应结束后冷却至室温，过滤除去反应产生的白色固体氯化铵，滤液旋蒸回收甲醇溶剂，剩余液冷却至0℃，析出固体亚氨基二乙酸二叔丁酯，滤液为多余的原料氯乙酸叔丁酯。
本发明具有如下技术优势：
(1)未反应完的原料容易回收，目的产物亚氨基二乙酸二叔丁酯收率95％。
(2)无需催化剂和助催化剂，反应后处理简单易操作，对工业化设备要求低，工业能耗低。
(3)溶剂为无毒常见有机溶剂，工业来源范围广，且可以回收使用。
(4)原料氨和氯乙酸叔丁酯价格低，工业生产成本低。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1、一种亚氨基二乙酸二叔丁酯的制备方法，依次进行以下步骤：
在装有温度计、冷凝器和搅拌器的250mL的三口烧瓶中，加入甲醇120mL，120.0g氯乙酸叔丁酯(0.8mol)机械搅拌下加热升温至65℃，缓慢通入5.1g氨气(0.3mol)，2h通完，保温反应5h。反应结束冷却至室温，过滤除去反应产生的白色固体盐氯化铵，滤液旋转蒸发回收甲醇110mL，剩余液冷却至0℃，析出固体，过滤，得亚氨基二乙酸二叔丁酯23.3g，熔点41℃，收率95.0％。
实施例2、一种亚氨基二乙酸二叔丁酯的制备方法，依次进行以下步骤：
在装有温度计、冷凝器和搅拌器的250mL的三口烧瓶中，加入乙醇120mL，120.0g氯乙酸叔丁酯(0.8mol)机械搅拌下加热升温至65℃，缓慢通入5.1g氨气(0.3mol)，2h通完，保温反应5h。反应结束冷却至室温，过滤除去反应产生的白色固体盐氯化铵，滤液旋转蒸发回收乙醇112mL，剩余液冷却至0℃，析出固体，过滤，得亚氨基二乙酸二叔丁酯23.0g，熔点41℃，收率93.9％。
实施例3、一种亚氨基二乙酸二叔丁酯的制备方法，依次进行以下步骤：
在装有温度计、冷凝器和搅拌器的250mL的三口烧瓶中，加入叔丁醇120mL，120.0g氯乙酸叔丁酯(0.8mol)机械搅拌下加热升温至65℃，缓慢通入5.1g氨气(0.3mol)，2h通完，保温反应5h。反应结束冷却至室温，过滤除去反应产生的白色固体盐氯化铵，滤液旋转蒸发回收叔丁醇108mL，剩余液冷却至0℃，析出固体过滤得亚氨基二乙酸二叔丁酯22.6g，熔点41℃，收率92.2％。
实施例4、一种亚氨基二乙酸二叔丁酯的制备方法，依次进行以下步骤：
在装有温度计、冷凝器和搅拌器的250mL的三口烧瓶中，加入正己烷120mL，120.0g氯乙酸叔丁酯(0.8mol)机械搅拌下加热升温至65℃，缓慢通入5.1g氨气(0.3mol)，2h通完，保温反应5h。反应结束冷却至室温，过滤除去反应产生的白色固体盐氯化铵，滤液旋转蒸发回收正己烷111mL，剩余液冷却至0℃，析出固体过滤得亚氨基二乙酸二叔丁酯22.9g，熔点41℃，收率93.5％。
实施例5、一种亚氨基二乙酸二叔丁酯的制备方法，依次进行以下步骤：
在装有温度计、冷凝器和搅拌器的250mL的三口烧瓶中，加入正庚烷120mL，120.0g氯乙酸叔丁酯(0.8mol)机械搅拌下加热升温至65℃，缓慢通入5.1g氨气(0.3mol)，2h通完，保温反应5h。反应结束冷却至室温，过滤除去反应产生的白色固体盐氯化铵，滤液旋转蒸发回收正庚烷114mL，剩余液冷却至0℃，析出固体过滤得亚氨基二乙酸二叔丁酯23.0g，熔点41℃，收率93.9％。
实施例6、一种亚氨基二乙酸二叔丁酯的制备方法，依次进行以下步骤：
在装有温度计、冷凝器和搅拌器的250mL的三口烧瓶中，加入环己烷120mL，120.0g氯乙酸叔丁酯(0.8mol)机械搅拌下加热升温至65℃，缓慢通入5.1g氨气(0.3mol)，2h通完，保温反应5h。反应结束冷却至室温，过滤除去反应产生的白色固体盐氯化铵，滤液旋转蒸发回收环己烷112mL，剩余液冷却至0℃，析出固体过滤得亚氨基二乙酸二叔丁酯22.9g，熔点41℃，收率95％。
实施例7、一种亚氨基二乙酸二叔丁酯的制备方法，依次进行以下步骤：
在装有温度计、冷凝器和搅拌器的250mL的三口烧瓶中，加入甲醇120mL，120.0g氯乙酸叔丁酯(0.8mol)机械搅拌下加热升温至50℃，缓慢通入5.1g氨气(0.3mol)，2h通完，保温反应5h。反应结束冷却至室温，过滤除去反应产生的白色固体盐氯化铵，滤液旋转蒸发回收甲醇110mL，剩余液冷却至0℃，析出固体过滤得亚氨基二乙酸二叔丁酯20.0g，熔点41℃，收率81.6％。
实施例8、一种亚氨基二乙酸二叔丁酯的制备方法，依次进行以下步骤：
在装有温度计、冷凝器和搅拌器的250mL的三口烧瓶中，加入甲醇120mL，120.0g氯乙酸叔丁酯(0.8mol)机械搅拌下加热升温至57℃，缓慢通入5.1g氨气(0.3mol)，2h通完，保温反应5h。反应结束冷却至室温，过滤除去反应产生的白色固体盐氯化铵，滤液旋转蒸发回收甲醇110mL，剩余液冷却至0℃，析出固体过滤得亚氨基二乙酸二叔丁酯21.6g，熔点41℃，收率88.2％。
实施例9、一种亚氨基二乙酸二叔丁酯的制备方法，依次进行以下步骤：
在装有温度计、冷凝器和搅拌器的250mL的三口烧瓶中，加入乙醇120mL，120.0g氯乙酸叔丁酯(0.8mol)机械搅拌下加热升温至55℃，缓慢通入5.1g氨气(0.3mol)，2h通完，保温反应5h。反应结束冷却至室温，过滤除去反应产生的白色固体盐氯化铵，滤液旋转蒸发回收乙醇112mL，剩余液冷却至0℃，析出固体过滤得亚氨基二乙酸二叔丁酯20.5g，熔点41℃，收率83.7％。
实施例10、一种亚氨基二乙酸二叔丁酯的制备方法，依次进行以下步骤：
在装有温度计、冷凝器和搅拌器的250mL的三口烧瓶中，加入甲醇60mL，60.0g氯乙酸叔丁酯(0.4mol)机械搅拌下加热升温至65℃，缓慢通入5.1g氨气(0.3mol)，2h通完，保温反应5h。反应结束冷却至室温，过滤除去反应产生的白色固体盐氯化铵，滤液旋转蒸发回收甲醇55mL，剩余液冷却至0℃，析出固体过滤得亚氨基二乙酸二叔丁酯15g，熔点41℃，收率61.2％。
实施例11、一种亚氨基二乙酸二叔丁酯的制备方法，依次进行以下步骤：
在装有温度计、冷凝器和搅拌器的250mL的三口烧瓶中，加入甲醇90mL，氯乙酸叔丁酯0.6mol机械搅拌下加热升温至65℃，缓慢通入5.1g氨气(0.3mol)，2h通完，保温反应7h。反应结束冷却至室温，过滤除去反应产生的白色固体盐氯化铵，滤液旋转蒸发回收甲醇86mL，剩余液冷却至0℃，析出固体过滤得亚氨基二乙酸二叔丁酯16.5g，熔点41℃，收率67.3％。
实施例12、一种亚氨基二乙酸二叔丁酯的制备方法，依次进行以下步骤：
在装有温度计、冷凝器和搅拌器的250mL的三口烧瓶中，加入甲醇180mL，氯乙酸叔丁酯1.2mol机械搅拌下加热升温至65℃，缓慢通入5.1g氨气(0.3mol)，2h通完，保温反应3h。反应结束冷却至室温，过滤除去反应产生的白色固体盐氯化铵，滤液旋转蒸发回收甲醇172mL，剩余液冷却至0℃，析出固体过滤得亚氨基二乙酸二叔丁酯22.5g，熔点41℃，收率91.2％。
实施例13、一种亚氨基二乙酸二叔丁酯的制备方法，依次进行以下步骤：
在装有温度计、冷凝器和搅拌器的250mL的三口烧瓶中，加入乙醇60mL，60.0g氯乙酸叔丁酯(0.4mol)机械搅拌下加热升温至65℃，缓慢通入5.1g氨气(0.3mol)，2h通完，保温反应5h。反应结束冷却至室温，过滤除去反应产生的白色固体盐氯化铵，滤液旋转蒸发回收乙醇55mL，剩余液冷却至0℃，析出固体过滤得亚氨基二乙酸二叔丁酯14.0g，熔点41℃，收率57.1％。
实施例14、将实施例1中的“保温反应5h”改成“保温反应2h”；其余等同于实施例1。
目的产物收率为35.6％。
实施例15、将实施例2中的“保温反应5h”改成“保温反应2h”；其余等同于实施例2。
目的产物的总收率为30.1％。
实施例16、将实施例3中的“保温反应5h”改成“保温反应2h”；其余等同于实施例3。
目的产物的总收率为28.1％。
实施例17、将实施例4中的“保温反应5h”改成“保温反应2h”；其余等同于实施例4。
目的产物的总收率为27.5％。
实施例18、以实施例1所得的回收(第一次回收)甲醇作为有机溶剂，重复上述实施例1；以及将若干次重复回收所得的甲醇作为有机溶剂，重复上述实施例1。所得结果如下表1所示。
表1
对比例1-1、将实施例1中的氯乙酸叔丁酯改成溴乙酸叔丁酯，摩尔量不变；所得结果为滤液旋转蒸发回收甲醇113mL，剩余液冷却至0℃，析出固体，过滤，得亚氨基二乙酸二叔丁酯18.5g，熔点41℃，收率75.5％。
对比例1-2、将实施例1中的氯乙酸叔丁酯改成乙酸叔丁酯，摩尔量不变；所得结果为滤液旋转蒸发回收甲醇112mL，剩余液冷却至0℃，无固体析出，未反应。
对比例2、参见Jean Martinez反应方法(US 2010100238)：将实施例1中的氨气改成苄胺，摩尔量不变，溶剂换做120mLDMF，反应产生白色固体中间体；常温下将此白色固体加入到120mL甲醇中，加入2g钯碳并不断鼓入H2，4h后将反应液冷却至0℃，析出固体过滤得到产品8.3g，熔点41℃，收率33.9％。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。