联苯核苷氨基磷酸酯化合物的晶型及其制备方法与用途与流程

技术特征：

1.式1a化合物的A0型晶型，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在5.03°±0.2°、5.44°±0.2°、6.99°±0.2°处有特征峰：

2.如权利要求1所述的A0型晶型，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在5.03°±0.2°、5.44°±0.2°、6.99°±0.2°、15.23°±0.2°、18.12±0.2°处有特征峰；优选地，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在5.03°±0.2°、5.44°±0.2°、6.99°±0.2°、10.18+0.2°、15.23°±0.2°、16.00±0.2°、17.58±0.2°、18.12±0.2°、18.45±0.2°、20.13±0.2°、20.87±0.2°处有特征峰；更优选地，其特征是X-射线粉末衍射光谱如图1所示。

3.一种制备如权利要求1或2所述A0型晶型的方法，所述方法包括以下步骤：

1).将式1a化合物加入到选自以下的溶剂体系中：醇类，酮类，酯类，芳香烃，卤代烃，脂肪烃类化合物的单一或它们的混合体系，然后进行结晶；

2).过滤、洗涤；和

3).干燥；

优选地，干燥条件为60℃～80℃真空干燥。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于使用反溶剂添加法或气液渗透法进行结晶，使用良溶剂和反溶剂，其中所述良溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、异丙醇和氯仿中一种或多种，所述反溶剂选自正庚烷或甲苯。

5.如权利要求3所述的方法，其特征在于使用气固渗透法、悬浮搅拌法、缓慢降温法、常温挥发法或高聚物诱导法进行结晶，其中使用选自氯仿、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环和甲苯中的一种或多种的溶剂。

6.式1a化合物的溶剂合物晶型，其特征在于所述的溶剂合物晶型为A型晶型，其X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在5.11°±0.2°、6.95°±0.2°、7.38±0.2°、10.24°±0.2°处有特征峰，优选地，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在5.11°±0.2°、6.95°±0.2°、7.38±0.2°、10.24°±0.2°、20.87±0.2°处有特征峰：

7.式1a化合物的溶剂合物晶型，其特征在于所述的溶剂合物晶型为F型晶型，其X-射线粉末衍射光谱用2θ角度表示在5.18°±0.2°、5.35°±0.2°、20.60°±0.2°处有特征峰；优选地，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ表示在5.18°±0.2°、5.35°±0.2°、7.62°±0.2°、20.28°±0.2°、20.60°±0.2°、20.79°±0.2°处显示特征峰：

8.一种制备如权利要求6或7所述溶剂合物晶型的方法，所述方法包括以下步骤：

1).将式1a化合物加入到选自以下的溶剂体系中：醇类，酮类，酯类，芳香烃，卤代烃，脂肪烃类化合物的单一或它们的混合体系，然后进行结晶；

2).过滤、洗涤并干燥；

其中优选地，通过反溶剂添加法或气液渗透法进行结晶，使用良溶剂和反溶剂，其中所述良溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、异丙醇和氯仿中一种或多种，所述反溶剂选自正庚烷或甲苯；

优选地，通过气固渗透法、悬浮搅拌法、缓慢降温法、常温挥发法或高聚物诱导法进行结晶，其中使用选自氯仿、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、乙酸异丙酯、1,4-二氧六环和甲苯中的一种或多种的溶剂；

优选地，干燥方法为20℃～40℃真空干燥。

9.一种药物组合物，其含有如权利要求1或2所述的A0型晶型或如权利要求6或7所述的溶剂合物晶型及药学上可接受的载体。

10.如权利要求1或2所述的A0型晶型或如权利要求6或7所述的溶剂合物晶型或如权利要求9所述的药物组合物在制备预防和/或治疗病毒感染药物中的应用，优选地，所述的病毒感染为HCV病毒感染。