本发明涉及一种用于在强碱存在下合成1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的方法。
背景技术：
脂肪胺的n-芳基化是重要的化学转化，因为已发现所得苯胺衍生物作为药物、用于有机电子学的材料和用于工业和研究应用的染料的广泛应用。吡嗪和吗啉衍生物是特别令人感兴趣的，因为这些存在于一系列热销药物中。
已针对缩甲醛卤化物开发一系列过渡金属催化的反应以用于芳基卤化物上的氮取代。最著名的是分别采用铜和钯催化的ullmann和buchwald-hartwig偶联。尽管有这些结果，但是采用过渡金属作为催化剂在工业应用中具有若干缺点，尤其是由于高成本、氧敏感性、挑战性的纯化以及存在于最终产品中的有毒金属污染物。
为了克服这些缺点，已应用在高度活化的卤化物取代的苯衍生物上的无催化剂snar反应。然而，此方法的范围迄今为止受到限制，因为已认为强吸电子基团诸如硝基或氰基取代基对于反应性为必需的。因此，有机化学中的领先教材描述了：a)“withoutelectron-attractinggroupspresent,nucleophilicaromaticsubstitutionoccursonlyunderextremereactionconditions[在不存在吸电子基团的情况下，仅在极端反应条件下发生亲核芳族取代]”f.a.carey,r.j.sundberg，advancedorganicchemistry[高等有机化学]:parta[部分a]:structureandmechanisms[结构和机制]；”第4版.springerscienceandbusinessmedia[施普林格科学+商业媒体],纽约,2000.b)“简而言之：潜在离去基团邻位或对位的任何阴离子稳定(吸电子)基团可以用于进行可能的亲核芳族取代。”j.clayden,n.greeves,s.warren,p.wothers，organicchemistry[有机化学]；oxforduniversitypress[牛津大学出版社],纽约,2001。
wo2014/191548披露了一种用于通过在cs2co3存在下进行芳基化生产1-(2-((2,4-二甲基-苯基)磺酰基)苯基)哌嗪的方法。然而该方法需要在高温下培养超过14天。
技术实现要素：
本发明提供了用于制备1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的方法，所述方法包括以下步骤
a.提供哌嗪；
b.提供选自下组的亲电体，该组由1,2-二-氟苯、2-氯-氟苯、1,2-二-氯苯、2-(2,4-二-甲基-苯硫酚-基)-氯苯以及2-(2,4-二-甲基-苯硫酚-基)-氟苯组成；
c.提供具有在dmso中超过32的pka和/或在thf中超过26的pka的碱；
d.提供仅含有具有在dmso中超过32的pka的质子的有机溶剂，
e.在所述有机溶剂中在该碱存在下并且在过渡金属催化剂不存在下使所述哌嗪与所述亲电体反应，从而获得
i.1-[2-氟-苯基]哌嗪或1-[2-氯-苯基]哌嗪；或
ii.1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪，
f.如果在步骤e.中获得1-[2-氟-苯基]哌嗪或1-[2-氯-苯基]哌嗪，则使所述1-[2-氟-苯基]哌嗪或1-[2-氯-苯基]哌嗪与1-硫烷基-2,4-二甲基-苯反应，从而获得1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪
g.任选地纯化1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪。
附图说明
图1：含有n-芳基化仲胺的药物的实例。
具体实施方式
定义
术语“烷烃”是指具有通式cnh2n+2的饱和直链或支链烃。
如本文所用的术语“烯基”是指通过去除一个-h而衍生自烯烃的取代基。烯烃可以是包含至少一个双键的任何无环烃。经常地，烯基具有通式-cnh2n-1。
术语“烷基”是指通过去除一个-h而衍生自烷烃的取代基。
如本文所用的术语“炔基”是指通过去除一个-h而衍生自炔烃的取代基。炔烃可以是包含至少一个三键的任何无环烃。经常地，炔基具有通式-cnh2n-3。
如本文所用的术语“氨基”是指具有通式
如本文所用的术语“芳烃”是指芳族单环或多环烃。
术语“芳族”是指特征为以下各项的化学取代基：
·含有离域共轭π体系，最常见地是交替的单键和双键的排列
·具有共平面结构，其中所用贡献原子都处于同一平面中
·贡献原子被排列在一个或多个环中
·它含有均匀的但不是4的倍数的π离域电子数。
如本文所用的术语“芳族碳原子”是指构成芳族部分的碳原子。因此，“非芳族碳原子”是并非芳族部分的组成部分的碳原子。因此，非芳族碳原子可以任选地通过共价键连接至芳族部分。举例而言，苯基基团的所有碳原子被认为是“芳族碳原子”，然而，共价连接至苯基的烷基基团的碳原子被认为是“非芳族碳原子”。
如本文所用的术语“芳基”是指通过从环中的c去除一个-h而衍生自芳烃的取代基。有待与本发明一起使用的有用芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基以及芘基。
如本文所用的术语卤素是指选自下组的取代基，该组由-f、-cl、-br和-i组成。
如本文所用的术语“杂芳基”是指通过从杂芳烃的环结构中的原子去除一个-h而衍生自所述杂芳烃的取代基。杂芳烃是在环结构中包含一个或多个杂原子的单环或多环芳族化合物。所述杂原子优选地选自下组，该组由s、n和o组成。有待与本发明一起使用的有用杂芳基的非限制性实例包括唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基以及噻吩基。
术语“非芳族杂环”是指不是芳族并在环结构中包含一个或多个杂原子的单环或多环化合物。所述杂原子优选地选自下组，该组由s、n和o组成。非芳族杂环的实例包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉以及硫代吗啉。
如本文所用的术语“膦基”是指具有通式
如本文所用的术语pka是指酸在给定溶剂中的解离常数ka的负对数：pka＝-log10ka。
ka，也称为酸度常数，被定义为：
对于反应：
其中s是溶剂并且ha是解离成a-(称为酸的共轭碱)和与溶剂分子组合的氢离子的酸。当溶剂分子的浓度可以被认为是恒定的时，ka是：
如本文关于化合物使用的术语“取代的”是指一个或多个氢基团被另一个部分取代。因此，如本文关于化合物使用的“被x取代的”是指一个或多个氢基团被x取代。类似地，“取代的x”是指x，其中一个氢基团已被另一个部分取代。举例而言，“取代的烷基”是指烷基-r，其中r是除-h之外的任何部分。
如本文关于化合物使用的术语“取代基”是指替代氢原子取代的原子或原子基团。
如本文所用的术语“强吸电子取代基”是指具有超过0.5的哈曼特(hammet)间位取代基常数的取代基，如hanhsch1991所述，和/或与连接原子的氧具有双键的取代基。
如本文所用的术语“硫代烷基”是指具有通式-s-烷基的取代基。
如本文所用的术语“硫代芳基”是指具有通式-s-芳基的取代基。
术语“过渡金属催化剂”是指能够催化化学反应的化合物，其中所述化合物包含过渡元素或过渡元素的离子。过渡元素是其原子具有不完全d亚层或者可以产生具有不完全d亚层的阳离子的元素。
用于制备芳基化胺的方法
本发明提供了用于制备1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的方法。具体地说，本发明的方法甚至可以在过渡金属催化剂不存在下进行。
在一个实施例中，本发明涉及用于制备1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的方法，所述方法包括以下步骤
a.提供哌嗪；
b.提供选自下组的亲电体，该组由1,2-二-氟苯、2-氯-氟苯、1,2-二-氯苯、2-(2,4-二-甲基-苯硫酚-基)-氯苯以及2-(2,4-二-甲基-苯硫酚-基)-氟苯组成；
c.提供一种碱，该碱例如可以是下文在“碱”部分中描述的任何碱；
d.提供一种有机溶剂，该有机溶剂例如可以是下文在“溶剂”部分中描述的任何溶剂
e.在所述有机溶剂中在该碱存在下并且在过渡金属催化剂不存在下使所述哌嗪与所述亲电体反应，从而获得
i.1-[2-氟-苯基]哌嗪或1-[2-氯-苯基]哌嗪；或
ii.1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪，
f.如果在步骤e.中获得1-[2-氟-苯基]哌嗪或1-[2-氯-苯基]哌嗪，则使所述1-[2-氟-苯基]哌嗪或1-[2-氯-苯基]哌嗪与1,硫烷基-2,4-二甲基-苯反应，从而获得1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪
g.任选地纯化1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪，
其中步骤a.、b.、c.和d.可以按任何顺序进行。
步骤a.、b.、c.和d.可以按任何适合的顺序进行。在一个实施例中，步骤e)包括以下子步骤
i)使所述亲核体与所述碱反应，
ii)使子步骤i)的产物与所述亲电体反应，
其中子步骤i)和ii)以指定顺序进行。在本发明的实施例(其中使用强碱，例如其中对应酸具有超过45、诸如超过49的pka的碱)中尤其是这种情况。
所述2-(2,4-二-甲基-苯硫酚-基)-氯苯或2-(2,4-二-甲基-苯硫酚-基)-氟苯可以通过交叉偶联反应来获得。例如，所述2-(2,4-二-甲基-苯硫酚-基)-氯苯或2-(2,4-二-甲基-苯硫酚-基)-氟苯可以通过使以下物质反应来获得
i.1,2-二-氟苯、2-氯-氟苯或1,2-二-氯苯与
ii.2,4-二甲基-苯基硫烷基。
所述反应可以在碱和有机溶剂存在下进行。所述碱可以是与本发明的n芳基化反应中使用的碱相比更温和的碱。
如以上提及，根据本发明的方法的一个优点是这些方法可以在过渡金属催化剂不存在下进行。因此，优选的是步骤e.在过渡金属催化剂不存在下进行。在一些实施例中，可能优选的是，这些方法在任何过渡金属不存在下进行并且特别是步骤e.在任何过渡金属不存在下进行。特别是，可能优选的是，这些方法在铜、钯和镍不存在下进行并且特别是步骤e.在任何铜、钯和镍不存在下进行。因此，该反应并且特别是步骤e.优选地在任何氧化态和任何形式的铜、钯和镍不存在下进行。
使所述亲核体与所述亲电体反应可以在任何有用的温度下进行。因此，步骤e.可以在任何有用的温度下进行。本发明的方法的一个优点是这些方法通常可以在易于操作的、甚至大范围内的温度下进行。因此，使所述亲核体与所述亲电体反应可以在至多120℃、诸如至多110℃的温度下进行。经常地，甚至可以应用更低温度。
使所述亲核体与所述亲电体反应可以进行足以允许反应的时间。因此，步骤e.可以进行足以允许反应的时间。本发明的方法的一个优点是这些反应一般需要相对短的时间。因此，所述亲核体可以典型地被允许与所述亲电体反应至多一周。经常地，该反应甚至可以更快，因此在本发明的一些实施例中，所述亲核体可以被允许与所述亲电体反应至多900min、诸如至多720min、诸如至多180min、例如在5至900min或5至720的范围内。
亲核体和亲电体
哌嗪在用于制备1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的目前方法中充当亲核体。哌嗪可以呈与不同无机酸或有机酸的盐的形式。在本发明的实施例中，在1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪用于医药用途时，所述盐可以是药学上可接受的盐。
在一个实施例中，亲电体选自下组，该组由1,2-二-氟苯、2-氯-氟苯、1,2-二-氯苯、2-(4,2-二-甲基-苯硫酚-基)-氟苯以及2-(4,2-二-甲基-苯硫酚-基)-氯苯组成。
亲电体可以是有机合成的产物并且可以因此被视为中间体。例如，亲电体可以是交叉偶联反应的产物。
碱
本发明的方法涉及使亲核体和亲电体在碱存在下反应。优选地，所述碱是其中对应酸具有在dmso中超过29、诸如至少30的pka的碱。还可能优选的是，所述碱具有在thf中超过25、优选地至少26的pka。因此，通常优选的是，该碱不是弱碱，例如该碱优选地不是cs2co3。
在本发明的一些实施例中，该碱可以是其中对应酸具有在dmso中超过32的pka的碱。在一些实施例中，该碱可以是其中对应酸具有在thf中超过26的pka的碱。
在本发明的一些实施例中，可能优选的是，该碱不是太强。因此，在一些实施例中，优选的是，该碱是其中对应酸具有在29至49的范围内、诸如在29至45的范围内的pka的碱。在其他实施例中，该碱是其中对应酸具有在32至49的范围内、诸如在32至45的范围内的pka的碱。以上pka优选地在dmso中测定。
pka可以通过任何常规方法测定。在dmso中的pka值优选地被测量为最高达35的值，并且可以推断超过35的值，如bordwell,acc.chem.res.[化学研究述评]1988,21,456-463中所述的。
丁基锂(buli)的对应酸具有pka50，并且因此在一些实施例中可能不太优选。因此，在一些实施例中，该碱是其中对应酸具有超过29、例如超过32的pka的碱，前提是该碱不是buli。
在一个实施例中，该碱选自下组，该组由双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(lihmds)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(nahmds)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(khmds)、2,2,6,6,-叔甲基哌啶锂(litmp)以及buli组成。
在一些实施例中，该碱是金属氢化物，诸如碱金属氢化物。在一些实施例中，该碱选自下组，该组由以下各项组成：氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化铯、氢化镁、氢化钙、氢化铝锂、氢化铝钠、氢化铝钾、硼氢化锂、硼氢化钠以及硼氢化钾。
在一些实施例中，该碱是非亲核碱，即仅在去除质子中充当亲核体的碱。典型的非亲核碱是空间位阻的和体积大的，从而防止它们作为亲核体攻击。因此，质子可以连接至碱的碱性中心，但烷基化和络合作用受到抑制。非亲核碱的实例是二异丙基酰胺锂(lda)、litmp和硅基酰胺诸如lihmds、nahmds和khmds。通常，非亲核碱是空间位阻的和体积大的，并且因此该碱可以是具有至少120、优选地至少130、诸如至少140的mw的碱。更优选地，该碱具有上述mw和上述pka。因此，可以优选的是，该碱具有：
·在dmso中超过29的pka和/或在thf中超过25的pka；以及
至少120的mw或至少140的mw。
在其他实施例中，该碱选自下组，该组由lihmds、nahmds、khmds和litmp组成。
溶剂
本发明的方法涉及使亲核体和亲电体在溶剂中并在碱存在下反应。该溶剂可以是任何有机溶剂。
在一个实施例中，该溶剂可以根据特定反应中所使用的碱进行选择。因此，溶剂可以是在所采用的反应条件下、在所采用的碱存在下稳定的有机溶剂。
此外，优选的是，该溶剂在反应温度下是液体。
优选的是，该溶剂是仅含有具有在dmso中超过35.1的pka的质子的溶剂。在一个实施例中，该溶剂是仅含有具有在dmso中超过32的pka的质子的溶剂。在一个实施例中，该溶剂不是dmso。因此，该溶剂可以是仅含有具有在dmso中超过32的pka的质子的溶剂，前提是该溶剂不是dmso。
在一个实施例中，该溶剂是不含有任何羰基基团的溶剂。在一个实施例中，该溶剂是不含有任何亚砜基团的溶剂。
该溶剂可以例如选自下组，该组由醚、烷烃、苯和取代苯组成。
可用作溶剂的醚包括任何醚。特别地，该醚可以是仅含有具有在dmso中超过32、例如超过35.1的pka的质子的醚。可以进一步优选的是，该醚在反应温度下是液体。可以进一步优选的是，该醚不含有任何羰基基团。该醚可以例如选自下组，该组由四氢呋喃(thf)、二噁烷、二甲氧基乙烷(dme)、2-甲基-四氢呋喃(2-me-thf)、以及二乙氧基乙烷组成。
可用作溶剂的烷烃包括任何烷烃。特别地，该烷烃可以是仅含有具有在dmso中超过32、例如超过35.1的pka的质子的烷烃。可以进一步优选的是，该烷烃在反应温度下是液体。可以进一步优选的是，该烷烃不含有任何羰基基团。该烷烃可以是直链、支链或环状烷烃，例如c4-20直链、支链或环状烷烃。例如，该烷烃可以是甲基环己烷。
可用作溶剂的取代苯包括任何取代苯。特别地，该取代苯可以是仅含有具有在dmso中超过32、例如超过35.1的pka的质子的取代苯。可以进一步优选的是，该取代苯在反应温度下是液体。可以进一步优选的是，该取代苯不含有任何羰基基团。该取代苯通常不同于反应中所使用的亲电体。然而，在一些实施例中，该亲电体也可以用作溶剂。例如，该取代苯可以被选自下组的一个或多个取代基取代，该组由c1-3-烷基组成。此外或可替代地，该苯可以被最高达1个-cl取代。该取代苯可以例如选自下组，该组由甲苯、二甲苯和氯苯组成。
实例
本发明通过以下实例进一步说明，然而这些实例不应被理解为限制本发明。
实例1
化合物1a(n-甲基哌嗪)与化合物2(1,3,5-三氟苯)的n-芳基化使用以下通用反应条件进行：在室温下将1a(0.2mmol)和碱(0.5mmol)混合在溶剂(0.5ml)中。测试不同的溶剂、碱和温度。
在10分钟之后，添加2(0.6mmol)并且将反应加热至一定温度并搅拌12h。通过hplc评估产率。结果示出在下表1中。
表1
a通过hplc评估。
*使用1-氟-3-甲氧基苯代替1,3,5-三氟苯。
**预期cs2co3的pka低于dmso中的29和thf中的25。
***已报告lihmds的pka为dmso中的30(http://www.d-bernier.fr/pka.php)反应使用liotbu作为碱成功地进行，但是其效率显著低于使用一些其他碱。
实例2
首先应用较弱亲核体随后应用胺亲核体的两步反应已证明在最近销售的药物抗抑郁剂沃替西汀9的合成中是可行的(方案1)。应用苯硫酚作为较弱亲核体随后添加哌嗪已证明在此方法中是高度适用的，通过由1,2-二氟苯合成最近销售的药物抗抑郁剂沃替西汀9来说明。这应该与利用对2-溴-碘苯进行的两个后续交叉偶联反应的本发明工业生产方法进行比较。
方案1：制备沃替西汀。dma＝二甲基乙酰胺。
化合物8，2-(2,4-二-甲基-苯硫酚-基)-氟苯：
向小瓶中添加2,4-二甲基苯硫酚(1.0mmol)、1,2-二氟苯(2.0mmol)、cs2co3(2.5mmol)和二甲基乙酰胺(2.0ml)。将小瓶密封并在140℃下搅拌4小时。将反应用水和盐水淬灭并且然后萃取到et2o中。在蒸发之后，将产物8通过色谱硅胶纯化并且以87％产率分离为澄清油状物。1hnmr(cdcl3)δppm7.28(d,j＝7.8hz,1h),7.19–7.09(m,2h),7.09–7.03(m,1h),7.02–6.95(m,2h),6.87(td,j＝7.7,1.7hz,1h),2.37(s,3h),2.34(s,3h)。13cnmr(cdcl3)δppm160.0(d,j＝245.2hz),141.0,138.9,134.4,131.7,130.2(d,j＝1.9hz),127.7,127.6,127.5(d,j＝7.5hz),124.6(d,j＝3.5hz),124.4,115.5(d,j＝21.8hz),21.1,20.5。
化合物9，1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪：
将哌嗪(1.25mmol)、2-(2,4-二-甲基-苯硫酚-基)-氟苯(8)(0.25mmol)和lihmds(在thf中的1.0m，1.0mmol)在密封小瓶中混合并且加热。在80℃下2小时之后，将反应通过添加hcl(在h2o中的0.01m)淬灭，蒸发溶剂，并且将化合物再次溶解于ch3cn:h2o(1:1)中。将化合物9通过在c18凝胶(在0.01mhcl中的0％至50％ch3cn)上的色谱法作为hcl盐以白色固体分离，其产率为53％。1hnmr(dmso-d6)δppm9.41(s,2h),7.33(d,j＝7.8hz,1h),7.24(d,j＝1.9hz,1h),7.16–7.07(m,3h),6.96(ddd,j＝7.9,5.9,2.7hz,1h),6.44–6.39(m,1h),3.21(s,8h),2.32(s,3h),2.24(s,3h)。13cnmr(dmso-d6)δ147.8,141.6,139.3,135.7,133.3,131.7,128.1,126.8,126.0,125.8,125.1,120.2,48.1,43.3,20.7,20.1。
本发明提供了一种用于将未活化的卤代苯衍生物胺化的新颖方法。反应性的关键因素是所应用的碱在所应用的反应条件下将胺亲核体充分去质子化同时不劣化卤代苯亲电体的能力。对于脂肪族仲胺，反应容易通过添加简单的碱诸如lihmds来进行，并且因此避免了对过渡金属的需要。这些反应以极大的区域选择性和化学选择性进行。
参考文献
hansch等人.chem.rev.[化学评论]1991,91,165-195
c.desmarets,r.schneider,y.fort,j.org.chem.[有机化学期刊]2002,67,3029-3036
n.kataoka,q.shelby,j.p.stambuli,j.f.hartwig,j.org.chem.2002,67,5553-5566
b.u.maes,k.t.loones,s.hostyn,g.diels,g.rombouts,tetrahedron[四面体]2004,60,11559-11564
s.urgaonkar,j.g.verkade,j.org.chem.2004,69,9135-9142
i.c.lerma,m.j.cawley,f.g.cloke,k.arentsen,j.s.scott,s.e.pearson,j.hayler,s.caddick,j.organomet.chem.[有机金属化学期刊]2005,690,5841-5848
q.shen,t.ogata,j.f.hartwig,j.am.chem.soc.[美国化学学会杂志]2008,130,6586-6596
m.otsuka,k.endo,t.shibata,chem.comm.[化学通讯]2010,46,336-338
d.guo,h.huang,y.zhou,j.xu,h.jiang,k.chen,h.liu,greenchem.[绿色化学]2010,12,276-281
b.lü,p.li,c.fu,l.xue,z.lin,s.ma,adv.synt.cat.[先进合成与催化]2011,353,100-112。
jacobsen,c.b.；meldal,m.；diness,f.chemistry-aeuropeanjournal[欧洲化学杂志],2016,已接受,doi:10.1002/chem.201604098