用于调节SMN2的化合物和方法与流程

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背景技术：
：近端脊髓性肌萎缩(sma)是以脊髓运动神经元损失为特征的遗传性、神经变性疾病。sma是一种早期发作的常染色体隐性疾病，并且目前是婴儿死亡的主要原因。sma的严重程度因患者而异，由此被分为三类。i型sma是出生时或6个月内发作的最严重形式，并且通常导致在2年内死亡。患有i型sma的儿童不能坐着或行走。ii型sma是中间形式，并且患者能坐着，但不能站立或行走。患有iii型sma(疾病的慢性形式)的患者通常在18月龄后显现sma(lefebvre等人,hum.mol.genet.,1998,7,1531-1536)。sma的分子基础是由存活运动神经元基因1(smn1)的两个拷贝的丢失引起的，smn1也可被称为端粒侧smn，为被认为参与snrnp生物发生和循环利用的多蛋白复合物的一部分的一种蛋白质。几乎相同的基因smn2也可被称为着丝粒侧smn，存在于染色体5q13上的重复区中，并且调节疾病的严重程度。正常smn1基因的表达仅导致存活运动神经元(smn)蛋白的表达。虽然smn1和smn2具有编码相同蛋白质的可能性，但smn2在外显子7的+6位置含有翻译沉默突变，这导致外显子7在smn2转录物中的低效包含。因此，smn2的主要形式是截短型式，缺乏外显子7，其是不稳定的且非活性的(cartegni和krainer,nat.genet.,2002,30,377-384)。smn2基因的表达导致大约10％-20％的smn蛋白和80％-90％的不稳定/非功能性smnδ7蛋白。smn蛋白在剪接体的组装中起着确立性作用，并且还可以介导神经元的轴突和神经末端中的mrna运输。反义技术是用于调节一种或多种特定基因产物(包括另选的剪接产物)的表达的有效手段，并且在许多治疗、诊断和研究应用中是特别有用的。反义技术背后的原理是与靶核酸杂交的反义化合物通过多种反义机制中的一种调节基因表达活动诸如转录、剪接或翻译。反义化合物的序列特异性使其极其具有作为用于靶标验证和基因功能化的工具以及用以选择性调节涉及疾病的基因的表达的治疗剂的吸引力。发明概要本公开提供用于调节smn2前体mrna的化合物、方法和组合物。本公开还提供可用于例如治疗、预防或改善脊髓性肌萎缩的一种或多种症状的化合物、方法和组合物。在某些实施方案中，本公开提供包含修饰寡核苷酸或由修饰寡核苷酸组成的寡聚化合物，所述修饰寡核苷酸具有一个或多个2’-o-(n-烷基乙酰胺)或2’-o-(n-甲基乙酰胺)修饰糖部分并且与smn前体mrna互补。具有一个或多个2’-o-(n-烷基乙酰胺)或2’-o-(n-甲基乙酰胺)修饰糖部分的修饰寡核苷酸在肌肉组织中具有增强的细胞摄取和/或药理学活性。因为smn2在肌肉组织中表达，所以具有一个或多个2’-o-(n-烷基乙酰胺)修饰的修饰寡核苷酸在肌肉组织中具有改善的活性。本文提供了可用于调节smn2前体mrna的加工的化合物和方法。所述化合物包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸包含2’-o-(n-烷基乙酰胺)或2’-o-(n-甲基乙酰胺)修饰糖部分。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含2’-o-(n-甲基乙酰胺)或2’-o-(n-甲基乙酰胺)修饰糖部分。在某些实施方案中，本发明的化合物调节前体mrna的剪接。具有一个或多个2’-o-(n-烷基乙酰胺)或2’-o-(n-甲基乙酰胺)修饰糖部分的修饰寡核苷酸也具有调节smn2前体mrna的增强药理学活性。例如，在某些实施方案中，与缺乏一个或多个2’-o-(n-烷基乙酰胺)或2’-o-(n-甲基乙酰胺)修饰糖部分的修饰寡核苷酸相比，靶向smn2前体mrna的具有一个或多个2’-o-(n-烷基乙酰胺)或2’-o-(n-甲基乙酰胺)修饰糖部分的修饰寡核苷酸使外显子7包含的增加程度更大。另外，本文提供增强寡聚化合物的细胞摄取的方法、增强寡聚化合物的药理学活性的方法以及调节寡聚化合物的组织分布的方法，所述寡聚化合物包含以下项或由以下项组成：缀合基团和包含2’-o-(n-烷基乙酰胺)或2’-o-(n-甲基乙酰胺)修饰糖部分的修饰寡核苷酸。还提供在疗法中使用的化合物，所述化合物包含修饰寡核苷酸，所述修饰寡核苷酸包含2’-o-(n-烷基乙酰胺)或2’-o-(n-甲基乙酰胺)修饰糖部分。还提供用于制备用于调节选择的前体转录物在细胞或组织中的加工的药物的化合物。本公开提供以下非限制性编号的实施方案：实施方案1：一种寡聚化合物，其包含由14-25个连接核苷组成的修饰寡核苷酸，其中所述修饰寡核苷酸与smn2前体mrna互补；并且其中所述修饰寡核苷酸的至少一个核苷具有式i的结构：其中bx为核碱基；并且式i的每个核苷的r1独立地选自：甲基、乙基、丙基和异丙基。实施方案2：如实施方案1所述的寡聚化合物，其中bx选自腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶和5-甲基胞嘧啶。实施方案3：如实施方案1或2所述的寡聚化合物，其中r1是甲基。实施方案4：如实施方案1-3中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的至少2个核苷中的每一个具有独立地选自式i的结构。实施方案5：如实施方案1-3中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的7个核苷中的每一个具有独立地选自式i的结构。实施方案6：如实施方案1-3中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的8个核苷中的每一个具有独立地选自式i的结构。实施方案7：如实施方案1-3中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的9个核苷中的每一个具有独立地选自式i的结构。实施方案8：如实施方案1-3中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的10个核苷中的每一个具有独立地选自式i的结构。实施方案9：如实施方案1-3中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的11个核苷中的每一个具有独立地选自式i的结构。实施方案10：如实施方案1-3中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的12个核苷中的每一个具有独立地选自式i的结构。实施方案11：如实施方案1-3中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的13个核苷中的每一个具有独立地选自式i的结构。实施方案12：如实施方案1-3中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的14个核苷中的每一个具有独立地选自式i的结构。实施方案13：如实施方案1-3中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的15个核苷中的每一个具有独立地选自式i的结构。实施方案14：如实施方案1-3中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的16个核苷中的每一个具有独立地选自式i的结构。实施方案15：如实施方案1-3中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的17个核苷中的每一个具有独立地选自式i的结构。实施方案16：如实施方案1-3中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的18个核苷中的每一个具有独立地选自式i的结构。实施方案17：如实施方案1-3中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的19个核苷中的每一个具有独立地选自式i的结构。实施方案18：如实施方案1-3中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的20个核苷中的每一个具有独立地选自式i的结构。实施方案19：如实施方案1-18中任一项所述的寡聚化合物，其中至少一个具有式i结构的核苷的r1是甲基。实施方案20：如实施方案1-19中任一项所述的寡聚化合物，其中r1对于具有式i的结构的所有核苷是相同的。实施方案21：一种寡聚化合物，其包含由14-25个连接核苷组成的修饰寡核苷酸，其中所述修饰寡核苷酸与smn2前体mrna互补；并且其中所述修饰寡核苷酸的至少一个核苷包含2’-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分。实施方案22：如实施方案21所述的寡聚化合物，其中包含2’-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分的每个核苷的所述糖部分选自2’-o-(n-甲基乙酰胺)和2’-o-(n-乙基乙酰胺)。实施方案23：如实施方案21或22所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的7个核苷中的每一个包含独立选择的2’-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分。实施方案24：如实施方案21或22所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的8个核苷中的每一个包含独立选择的2’-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分。实施方案25：如实施方案21或22所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的9个核苷中的每一个包含独立选择的2’-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分。实施方案26：如实施方案21或22所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的10个核苷中的每一个包含独立选择的2’-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分。实施方案27：如实施方案21或22所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的11个核苷中的每一个包含独立选择的2’-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分。实施方案28：如实施方案21或22所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的12个核苷中的每一个包含独立选择的2’-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分。实施方案29：如实施方案21或22所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的13个核苷中的每一个包含独立选择的2’-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分。实施方案30：如实施方案21或22所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的14个核苷中的每一个包含独立选择的2’-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分。实施方案31：如实施方案21或22所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的15个核苷中的每一个包含独立选择的2’-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分。实施方案32：如实施方案21或22所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的16个核苷中的每一个包含独立选择的2’-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分。实施方案33：如实施方案21或22所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的17个核苷中的每一个包含独立选择的2’-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分。实施方案34：如实施方案21或22所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的18个核苷中的每一个包含独立选择的2’-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分。实施方案35：如实施方案21或22所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的19个核苷中的每一个包含独立选择的2’-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分。实施方案36：如实施方案21或22所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的20个核苷中的每一个包含独立选择的2’-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分。实施方案37：如实施方案21-36中任一项所述的寡聚化合物，其中至少一个所述包含2’-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分的核苷的所述糖部分为2’-o-(n-甲基乙酰胺)修饰糖部分。实施方案38：如实施方案21-37中任一项所述的寡聚化合物，其中每个所述2’-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分的n-烷基是相同的n-烷基。实施方案39：如实施方案21-38中任一项所述的寡聚化合物，其中每个所述2’-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分为2’-o-(n-甲基乙酰胺)糖部分。实施方案40：如实施方案21-39中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的每个核苷的每个糖部分为2’-o-(n-甲基乙酰胺)修饰糖部分。实施方案41：如实施方案1-40中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸由16-23个连接核苷组成。实施方案42：如实施方案1-40中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸由18-20个连接核苷组成。实施方案43：如实施方案1-41中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸由16个核苷组成。实施方案44：如实施方案1-41中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸由17个核苷组成。实施方案45：如实施方案1-41中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸由18个核苷组成。实施方案46：如实施方案1-41中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸由19个核苷组成。实施方案47：如实施方案1-41中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸由20个核苷组成。实施方案48：如实施方案1-47中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸包含至少一个修饰核苷间键合。实施方案49：如实施方案1-48中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸包含至少一个硫代磷酸酯核苷间键合。实施方案50：如实施方案49所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的每个核苷间键合选自硫代磷酸酯核苷间键合和磷酸酯核苷间键合。实施方案51：如实施方案50所述的寡聚化合物，其中所述磷酸酯核苷间键合为磷酸二酯核苷间键合。实施方案52：如实施方案1-50中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的每个核苷间键合为硫代磷酸酯核苷间键合。实施方案53：如实施方案1-52中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸包含至少一个修饰核碱基。实施方案54：如实施方案1-53中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸包含至少一个5-甲基胞嘧啶。实施方案55：如实施方案1-54中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的每个核碱基选自胸腺嘧啶、5-甲基胞嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤、尿嘧啶和鸟嘌呤。实施方案56：如实施方案1-55中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。实施方案57：如实施方案1-56中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的每个核碱基选自胸腺嘧啶、5-甲基胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤。实施方案58：如实施方案1-57中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸与所述smn2前体mrna至少70％互补。实施方案59：如实施方案1-57中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸与所述smn2前体mrna至少75％互补。实施方案60：如实施方案1-57中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸与所述smn2前体mrna至少80％互补。实施方案61：如实施方案1-57中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸与所述smn2前体mrna至少85％互补。实施方案62：如实施方案1-57中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸与所述smn2前体mrna至少90％互补。实施方案63：如实施方案1-57中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸与所述smn2前体mrna至少95％互补。实施方案64：如实施方案1-57中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸与所述smn2前体mrna至少100％互补。实施方案65：如实施方案1-64中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸与所述smn2前体mrna的内含子7互补。实施方案66：如实施方案1-64中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸与所述smn2前体mrna的iss-n1互补。实施方案67：如实施方案1-64中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的核碱基序列包括选自seqid号1、2或3的序列。实施方案68：如实施方案1-64中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的核碱基序列包括选自seqid号12-239中任一个的序列。实施方案69：如实施方案1-64中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸的核碱基序列由选自seqid号1、2、3或12-239中任一个的序列组成。实施方案70：如实施方案1-64所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸与所述smn2前体mrna的外显子7互补。实施方案71：如实施方案1-64所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸与所述smn2前体mrna的内含子6互补。实施方案72：如实施方案1-64中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸与所述smn2前体mrna的外显子7中的外显子剪接增强子互补。实施方案73：如实施方案1-64中任一项所述的寡聚化合物，其中所述修饰寡核苷酸与所述smn2前体mrna的外显子7中的异常外显子剪接沉默子互补。实施方案74：如实施方案1-73中任一项所述的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物包含缀合基团。实施方案75：如实施方案74所述的寡聚化合物，其中所述缀合基团包括脂质或亲脂性基团。实施方案76：如实施方案75所述的寡聚化合物，其中所述脂质或亲脂性基团选自：胆固醇、c10-c26饱和脂肪酸、c10-c26不饱和脂肪酸、c10-c26烷基、三甘油酯、生育酚或胆酸。实施方案77：如实施方案76所述的寡聚化合物，其中所述脂质或亲脂性基团为饱和烃链或不饱和烃链。实施方案78：如实施方案75-77中任一项所述的寡聚化合物，其中所述脂质或亲脂性基团为c16脂质。实施方案79：如实施方案75-77中任一项所述的寡聚化合物，其中所述脂质或亲脂性基团为c18脂质。实施方案80：如实施方案75-77中任一项所述的寡聚化合物，其中所述脂质或亲脂性基团为c16烷基。实施方案81：如实施方案75-77中任一项所述的寡聚化合物，其中所述脂质或亲脂性基团为c18烷基。实施方案82：如实施方案76所述的寡聚化合物，其中所述脂质或亲脂性基团为胆固醇。实施方案83：如实施方案76所述的寡聚化合物，其中所述脂质或亲脂性基团为生育酚。实施方案84：如实施方案76所述的寡聚化合物，其中所述脂质或亲脂性基团为饱和c16。实施方案85：如实施方案74-84中任一项所述的寡聚化合物，其中所述缀合基团在所述修饰寡核苷酸的5’端处连接至所述修饰寡核苷酸。实施方案86：如实施方案74-85中任一项所述的寡聚化合物，其中所述缀合基团在所述修饰寡核苷酸的3’端处连接至所述修饰寡核苷酸。实施方案87：如实施方案74-86中任一项所述的寡聚化合物，其中所述缀合基团包括可裂解接头。实施方案88：如实施方案87所述的寡聚化合物，其中所述可裂解接头包含一个或多个连接核苷。实施方案89：如实施方案1-73中任一项所述的寡聚化合物，其由所述修饰寡核苷酸组成。实施方案90：如实施方案74-88中任一项所述的寡聚化合物，其由所述修饰寡核苷酸和所述缀合基团组成。实施方案91：如实施方案1-90中任一项所述的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物调节所述smn2前体mrna的剪接。实施方案92：如实施方案1-91中任一项所述的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物为单链的。实施方案93：如实施方案1-91中任一项所述的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物与互补寡聚化合物配对以形成双链化合物。实施方案94：如实施方案93所述的寡聚化合物，其中所述互补寡聚化合物包含缀合基团。实施方案95：一种药物组合物，其包含如实施方案1-94中任一项所述的寡聚化合物和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。实施方案96：一种调节smn2前体mrna的剪接的方法，其包括使细胞、组织或器官与如实施方案1-95中任一项所述的寡聚化合物或组合物接触。实施方案97：一种促进外显子7在细胞、组织或器官中的smn2mrna中的包含的方法，其包括使所述细胞、组织或器官与如实施方案1至91中任一项所述的寡聚化合物或如实施方案95所述的组合物接触。实施方案98：如实施方案96或97所述的方法，其中所述细胞、组织或器官是在动物体内。实施方案99：如实施方案96或97所述的方法，其中所述细胞、组织或器官是在人体内。实施方案100：一种治疗患者的脊髓性肌萎缩的方法，其包括向有需要的患者施用如实施方案1至94中任一项所述的寡聚化合物或如实施方案95所述的组合物。实施方案101：一种治疗患者的i型脊髓性肌萎缩的方法，其包括向有需要的患者施用如实施方案1至94中任一项所述的寡聚化合物或如实施方案95所述的组合物。实施方案102：一种治疗患者的ii型脊髓性肌萎缩的方法，其包括向有需要的患者施用如实施方案1至94中任一项所述的寡聚化合物或如实施方案95所述的组合物。实施方案103：一种治疗患者的iii型脊髓性肌萎缩的方法，其包括向有需要的患者施用如实施方案1至94中任一项所述的寡聚化合物或如实施方案95所述的组合物。实施方案104：一种治疗患者的iv型脊髓性肌萎缩的方法，其包括向有需要的患者施用如实施方案1至94中任一项所述的寡聚化合物或如实施方案95所述的组合物。实施方案105：如实施方案100-104中任一项所述的方法，其中所述寡聚化合物施用至中枢神经系统。实施方案106：如实施方案105所述的方法，其中所述寡聚化合物鞘内施用。实施方案107：如实施方案100-104中任一项所述的方法，其中所述寡聚化合物全身性地施用。实施方案108：如实施方案107所述的方法，其中所述寡聚化合物皮下施用。实施方案109：如实施方案107所述的方法，其中所述寡聚化合物肌内施用。实施方案110：如实施方案100-109中任一项所述的方法，其中所述寡聚化合物施用至中枢神经系统并且全身性地施用。实施方案111：如实施方案100-110中任一项所述的方法，其中所述寡聚化合物与第二化合物共施用。实施方案112：如实施方案111所述的方法，其中所述第二化合物选自小分子和寡聚化合物。实施方案113：如实施方案112所述的方法，其中所述第二化合物是根据实施方案1-94所述寡聚化合物。实施方案114：如实施方案111-113中任一项所述的方法，其中所述第二化合物施用至csf。实施方案115：如实施方案114所述的方法，其中所述第二化合物鞘内施用。实施方案116：如实施方案111-115中任一项所述的方法，其中所述第二化合物是包含第二修饰寡核苷酸的第二寡聚化合物，所述第二修饰寡核苷酸具有包含修饰糖部分的至少一个修饰核苷。实施方案117：如实施方案116所述的方法，其中所述第二寡聚化合物的所述第二修饰寡核苷酸的所述修饰核苷的所述修饰糖部分选自2'-ome和2'-moe。实施方案118：如实施方案116-117中任一项所述的方法，其中所述第二修饰寡核苷酸的每个核苷包含修饰糖部分。实施方案119：如实施方案118所述的方法，其中所述第二寡核苷酸的所述修饰糖部分为2'-moe糖部分。实施方案120：如实施方案111或112所述的方法，其中所述第二化合物是包含吗啉代寡核苷酸的寡聚化合物。实施方案121：如实施方案111-120中任一项所述的方法，其中所述第二寡聚化合物具有seqidno:1的核碱基序列。实施方案122：如实施方案121所述的方法，其中所述第二寡聚化合物具有isis396443的核碱基序列和化学修饰基序。实施方案123：如实施方案111-122中任一项所述的方法，其中所述第二寡聚化合物由所述修饰寡核苷酸组成。实施方案124：如实施方案111-123中任一项所述的方法，其中所述第二化合物在施用如实施方案1至94中任一项所述的寡聚化合物或如实施方案95所述的组合物之前施用。实施方案125：如实施方案111-123中任一项所述的方法，其中所述第二化合物在施用如实施方案1至94中任一项所述的寡聚化合物或如实施方案95所述的组合物之后施用。实施方案126：如实施方案111-123中任一项所述的方法，其中所述第二化合物的施用频率小于如实施方案1至94中任一项所述的寡聚化合物或如实施方案95所述的组合物的施用。实施方案127：一种在疗法中使用的如实施方案1至94中任一项所述的寡聚化合物或如实施方案95所述的组合物。实施方案128：如实施方案1至94中任一项所述的寡聚化合物或如实施方案95所述的组合物在制备用于治疗i型脊髓性肌萎缩的药物中的用途。实施方案129：如实施方案1至94中任一项所述的寡聚化合物或如实施方案95所述的组合物在制备用于治疗ii型脊髓性肌萎缩的药物中的用途实施方案130：如实施方案1至94中任一项所述的寡聚化合物或如实施方案95所述的组合物在制备用于治疗iii型脊髓性肌萎缩的药物中的用途。实施方案131：如实施方案1至94中任一项所述的寡聚化合物或如实施方案95所述的组合物在制备用于治疗iv型脊髓性肌萎缩的药物中的用途。实施方案132：如实施方案1至95中任一项所述的寡聚化合物在制备用于治疗脊髓性肌萎缩的药物中的用途。实施方案133：一种方法，其包括(i)全身性地施用包括如实施方案1-73中任一项所述的寡聚化合物的化合物和(ii)向cns施用包括如实施方案1-73中任一项所述的寡聚化合物的化合物。实施方案134：一种方法，其包括(i)全身性地施用包括如实施方案1-73中任一项所述的寡聚化合物或组合物的化合物，和(ii)向cns施用包含修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰寡核苷酸具有至少一个修饰核苷，所述修饰核苷包含选自2’-ome和2’-moe的修饰糖部分。实施方案135：一种方法，其包括(i)全身性地施用包括如实施方案74-94中任一项所述的寡聚化合物的化合物和(ii)向cns施用包括如实施方案1-73中任一项所述的寡聚化合物的化合物。一种方法，其包括(i)全身性地施用包括如实施方案74-94中任一项所述的寡聚化合物的化合物，和(ii)向cns施用包含具有至少一个修饰核苷的修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰核苷包含选自2’-ome和2’-moe的修饰糖部分。实施方案136：一种方法，其包括(i)全身性地施用具有至少一个修饰核苷和缀合物的修饰寡核苷酸，所述修饰核苷包含选自2'-ome和2'-moe的修饰糖部分，和(ii)向cns施用包括如实施方案1-73中任一项所述的寡聚化合物的化合物。实施方案137：一种方法，其包括(i)全身性地施用具有至少一个修饰核苷和缀合基团的修饰寡核苷酸，所述修饰核苷包含选自2'-ome和2'-moe的修饰糖部分，和(ii)向cns施用包含具有至少一个修饰核苷的修饰寡核苷酸的化合物，所述修饰核苷包含选自2’-ome和2’-moe的修饰糖部分。实施方案138：如实施方案137所述的方法，其中所述缀合基团包括选自以下项的脂质或亲脂性基团：胆固醇、c10-c26饱和脂肪酸、c10-c26不饱和脂肪酸、c10-c26烷基、甘油三酯、生育酚和胆酸。实施方案139：如实施方案1-138中任一项所述的化合物或方法，其中所述smn2前体mrna是选自seqidno:10、11或240中的任一个的核苷碱基序列。具体的实施方式应了解上文一般性描述与下文详述两者均仅具有示例性和说明性且不限制如所要求的实施方案。在本文中，除非另外确切说明，否则单数的使用包括复数。如本文所使用，除非另外说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式诸如“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。本文所用的章节标题仅出于组织目的，并且不应解释为限制所述主题。本申请中引用的所有文献或文献的部分(包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、论文以及genbank和ncbi参考序列记录)关于本文所论述的文献部分明确地以引用方式特此并入以及以引用方式特此整体并入。除非另外指明，否则以下术语具有以下含义：如本文所用，“smn2前体mrna”意指从编码人smn2的dna转录的rna序列，包括所有外显子、内含子和非翻译区。在某些实施方案中，编码smn2的dna包括从核苷酸19939708_至19967777截短的genbank登录号nt_006713.14中提供的人smn2基因组序列，其作为seqidno:240以引用的方式并入本文。在某些实施方案中，smn2前体-mrna包含seqidno:10。seqidno:10的核苷酸1-60表示内含子6的一部分，seqidno:10的核苷酸61-114表示外显子7，seqidno:10的核苷酸115-174表示内含子7的一部分。如本文所用，“iss-n1”意指内含子7中的内含子剪接沉默结构域。在某些实施方案中，iss-n1包含seqidno:11的核苷碱基序列。如本文所用，“2'-脱氧核糖核苷”意指包含2'-h(h)呋喃糖基糖部分的核苷，如在天然存在的脱氧核糖核酸(dna)中发现的。在某些实施方案中，2’-脱氧核糖核苷可包含修饰核碱基或可包含rna核碱基(尿嘧啶)。如本文所用，“2'-取代核苷”或“2-修饰核苷”意指包含2'-取代或2’-修饰的糖部分的核苷。如本文所用，关于糖部分的“2'-取代的”或“2-修饰的”意指包含不同于h或oh的至少一个2'-取代基的糖部分。如本文所使用，“反义活性”意指可归因于反义化合物与其靶核酸的杂交的任何可检测和/或可测量的变化。在某些实施方案中，反义活性是相比于在反义化合物不存在下的靶核酸水平或靶蛋白质水平，由这种靶核酸编码的靶核酸或蛋白质的量或表达的减少。如本文所用，“反义化合物”意指包含反义寡核苷酸和选择的一个或多个附加特征(诸如缀合基团或末端基团)的化合物。如本文所用，“反义寡核苷酸”意指具有与靶核酸至少部分互补的核碱基序列的寡核苷酸。如本文所用，关于治疗的“改善”意指相对于在不存在治疗下的相同症状的至少一种症状的改善。在某些实施方案中，改善是症状的严重程度缓频率的降低、或延迟症状的发作、或减缓症状的严重程度或频率的进展。如本文所用，“双环核苷”或“bna”意指包含双环糖部分的核苷。如本文所用，“双环糖”或“双环糖部分”意指包含两个环的修饰糖部分，其中第二环通过连接第一环中的两个原子的桥形成，从而形成双环结构。在某些实施方案中，双环糖部分的第一个环是呋喃糖基部分。在某些此类实施方案中，呋喃糖基部分是核糖基化部分。在某些实施方案中，双环糖部分不包括呋喃糖基部分。如本文所用，“支链基团”意指具有至少3个能够与至少3个基团形成共价键的位置的原子团。在某些实施方案中，支链基团提供多个反应位点，以用于通过缀合接头和/或可裂解部分将系接配体连接至寡核苷酸。如本文所用，“细胞靶向部分”是指与缺乏细胞靶向部分的寡聚化合物相比，导致至特定细胞类型的摄取和/或至特定组织的分布改善的缀合基团或缀合基团的一种部分。如本文所用，“可裂解部分”意指在生理条件下例如在细胞、动物或人体内被裂解的键或原子团。如本文所用，关于寡核苷酸的“互补”是指这种寡核苷酸或其一个或多个区的至少70％的核碱基和另一个核酸或其一个或多个区的核碱基在寡核苷酸和另一核酸的核碱基序列沿相对方向比对时能够与彼此氢键合。互补核碱基意指能够彼此形成氢键的核碱基。互补核碱基匹配包括腺嘌呤(a)和胸腺嘧啶(t)、腺嘌呤(a)和尿嘧啶(u)、胞嘧啶(c)和鸟嘌呤(g)、5-甲基胞嘧啶(mc)和鸟嘌呤(g)。互补寡核苷酸和/或核酸不必需在每个核苷上均具有核碱基互补性。相反，容忍一些错配。如本文所用，关于寡核苷酸的“完全互补”或“100％互补”是指此类寡核苷酸在寡核苷酸的每个核苷处与另一寡核苷酸或核酸互补。如本文所用，“缀合基团”是指直接或间接连接至寡核苷酸的原子团。缀合基团包括缀合部分和将缀合部分连接至寡核苷酸的缀合接头。如本文所用，“缀合接头”意指包含将缀合部分连接至寡核苷酸的至少一个键的原子团。如本文所用，“缀合部分”意指通过缀合接头连接至寡核苷酸的原子团。如本文所用，寡核苷酸背景下的“连续”是指彼此紧邻的核苷、核碱基、糖部分或核苷间键合。例如，“连续核碱基”意指序列中彼此紧邻的核碱基。如本文所用，“双链反义化合物”意指包含彼此互补并形成双链体的两种寡聚化合物的反义化合物，并且其中两种所述寡聚化合物中的一种包括反义寡核苷酸。如本文所用，关于修饰寡核苷酸的“完全修饰的”意指每个糖部分被修饰的修饰寡核苷酸。关于修饰寡核苷酸的“均匀修饰的”意指每个糖部分是相同的完全修饰寡核苷酸。例如，均匀修饰的寡核苷酸的核苷可以各自具有2'-moe修饰但不同的核碱基修饰，并且核苷间键合可以不同。如本文所用，“间隔体(gapmer)”意指包含具有位于具有一个或多个包含修饰糖部分的核苷的外部区之间的未修饰糖部分的多个核苷的内部区的寡核苷酸，其中与内部区相邻的外部区的核苷各自包含修饰糖部分。内部区可称为“缺口”且外部区可称为“翼”。如本文所用，“杂交”意指互补寡核苷酸和/或核酸分子的配对或退火。虽然不限于具体机制，但杂交的最常见机制涉及氢键合，所述氢键合可以是互补核碱基之间的watson-crick、hoogsteen或反向hoogsteen氢键合。如本文所用，“抑制表达或活性”是指相对于未治疗或对照样品的表达或活性降低或阻断表达或活性，并且不一定指示完全消除表达或活性。如本文所用，术语“核苷间键合”意指在寡核苷酸中的相邻核苷之间形成共价键的基团或键。如本文所用，“修饰核苷间键合”意指除了天然存在的磷酸核苷间键合之外的任何核苷间键合。非磷酸键合在本文中被称为修饰核苷间键合。“硫代磷酸酯键合”意指修饰磷酸酯键合，其中非桥联氧原子之一被硫原子置换。硫代磷酸酯核苷间键合为修饰核苷间键合。修饰核苷间键合包括包含无碱基核苷的键合。如本文所用，“无碱基核苷”意指未直接连接至核碱基的寡核苷酸或寡聚化合物中的糖部分。在某些实施方案中，无碱基核苷与寡核苷酸中的一个或两个核苷相邻。如本文所用，“isis396443”意指具有以下结构的寡核苷酸：tesmcesaesmcestestestesmcesaestesaesaestesgesmcestesgesge其中“mc”指示5-甲基胞嘧啶；“e”指示2'-moe修饰；“c”指示胞苷，“t”指示胸苷，“a”指示腺苷，“g”指示鸟苷，并且“s”指示硫代磷酸酯键合。isis396443在本领域中也被称为nusinersen和ionis-smnrx。如本文所用，“接头-核苷”意指将寡核苷酸直接或间接连接至缀合部分的核苷。接头-核苷位于寡聚化合物的缀合接头内。接头-核苷不被认为是寡聚化合物的寡核苷酸部分的一部分，即使它们与寡核苷酸接续。如本文所用，“非双环修饰糖”或“非双环修饰糖部分”意指包含不形成糖的两个原子之间的桥以形成第二环的修饰诸如取代基的修饰糖部分。如本文所用，“连接核苷”为以连续顺序连接的核苷(即，在那些连接核苷之间不存在另外的核苷)。如本文所用，“错配”或“非互补”意指当第一寡聚化合物和第二寡聚化合物比对时，第一寡核苷酸的核碱基与第二寡核苷酸或靶核酸的对应核碱基不互补。如本文所用，“moe”意指甲氧基乙基。”2’-moe”意指呋喃糖基环的2’位处的-och2ch2och3基团。如本文所用，“基序”意指寡核苷酸中的未修饰和/或修饰糖部分、核碱基和/或核苷间键合的模式。如本文所用，“天然存在的”意指存在于自然界中。如本文所用，“核碱基”意指天然存在的核碱基或修饰核碱基。如本文所用，“天然存在的核碱基”为腺嘌呤(a)、胸腺嘧啶(t)、胞嘧啶(c)尿嘧啶(u)和鸟嘌呤(g)。如本文所用，修饰核碱基是能够与至少一种天然存在的核碱基配对的原子团。通用碱基是可以与五种未修饰核碱基中的任何一种配对的核碱基。如本文所用，“核碱基序列”意指连续核碱基在核酸或寡核苷酸中的顺序，与任何糖或核苷间键合修饰无关。如本文所用，“核苷”意指包含核碱基和糖部分的化合物。核碱基和糖部分各自独立地是未修饰或修饰的。如本文所用，“修饰核苷”意指包含修饰核碱基部分和/或修饰糖部分的化合物。如本文所用，“2’-o-(n-烷基乙酰胺)”意指呋喃糖基环的2’位处的–o-ch2-c(o)-nh-烷基。如本文所用，“2’-o-(n-甲基乙酰胺)”或“2’-nma”意指呋喃糖基环的2’位处的–o-ch2-c(o)-nh-ch3。如本文所用，“寡聚化合物”意指由寡核苷酸和任选的一个或多个附加特征(诸如缀合基团或末端基团)组成的化合物。如本文所用，“寡核苷酸”意指通过核苷间键合连接的连接核苷链，其中每个核苷和核苷间键合可以是修饰的或未修饰的。除非另外指明，否则寡核苷酸由8-50个连接核苷组成。如本文所用，“修饰寡核苷酸”意指这样的寡核苷酸，其中至少一个核苷或核苷间键合经修饰。如本文所用，“未修饰寡核苷酸”意指这样的寡核苷酸，所述寡核苷酸不包含任何核苷修饰或核苷间修饰。如本文所用，“药学上可接受的载体或稀释剂”意指适合用于向动物施用的任何物质。某些所述载体使得药物组合物能够配制成例如由受试者经口摄取的片剂、丸剂、糖衣药丸、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆、浆料、混悬液及锭剂。在某些实施方案中，药学上可接受的载体或稀释剂为无菌水、无菌盐水或无菌缓冲溶液。如本文所用，“药学上可接受的盐”意指化合物诸如寡聚化合物的生理上和药学上可接受的盐，即保留了母体化合物的所需生物活性并且不赋予其不希望的毒理学效应的盐。如本文所用，“药物组合物”意指适用于对受试者施用的物质的混合物。例如，药物组合物可包含反义化合物和无菌水性溶液。在某些实施方案中，药物组合物在对某些细胞系的自由吸收测定中展示活性。如本文所用，“磷部分”意指包含磷原子的原子团。在某些实施方案中，磷部分包含单-、二-或三磷酸酯或硫代磷酸酯。如本文所用，“磷酸二酯核苷间键合”意指与修饰寡核苷酸的两个相邻核苷共价键合的磷酸酯基团。如本文所用，“前体转录物”意指经历加工以形成转录物的加工或成熟形式的编码或非编码rna。前体转录物包括但不限于前体mrna、长的非编码rna、pri-mirna和内含子rna。如本文所用，关于前体转录物的“加工”意指前体转录物的转化以形成对应的加工转录物。前体转录物的加工包括但不限于前体转录物的加工位点处的核酸酶裂解事件。如本文所用，“前药”意指呈身体外的形式的治疗剂，所述形式在体内或其细胞内转化为不同的形式。通常，前药在身体内的转化通过存在于细胞或组织的酶(例如内源性酶或病毒酶)或化学物质的作用和/或通过生理条件来促进。如本文所用，“rnai化合物”意指至少部分地通过risc或ago2来调节靶核酸和/或由靶核酸编码的蛋白质的反义化合物。rnai化合物包括但不限于双链sirna、单链rna(ssrna)和微rna，包括微rna模拟物。在某些实施方案中，rnai化合物调节靶核酸的量、活性和/或剪接。术语rnai化合物不包括通过rna酶h起作用的反义寡核苷酸。如本文所用，关于反义化合物的术语“单链的”意指由与第二寡聚化合物不配对形成双链体的一种寡聚化合物组成的这种化合物。关于寡核苷酸的“自互补”意指与自身至少部分地杂交的寡核苷酸。由一种寡聚化合物组成的化合物是一种单链化合物，其中寡聚化合物的寡核苷酸是自身互补的。单链反义或寡聚化合物可以能够与互补寡聚化合物结合形成双链体。如本文所用，“拼接”意指前体mrna经加工形成对应mrna的过程。剪接包括但不限于从前体mrna中去除内含子并将外显子连接在一起。如本文所用，“糖部分”是指未修饰糖部分或修饰糖部分。如本文所用，“未修饰糖部分”意指如在rna中发现的2’-oh(h)呋喃糖基部分(“未修饰rna糖部分”)，或如在dna中发现的2’-h(h)部分(“未修饰dna糖部分”)。未修饰糖部分在1'、3'和4'位各有一个氢，在3'位有一个氧，并且在5'位有两个氢。如本文所用，“修饰糖部分”或“修饰糖”意指修饰呋喃糖基糖部分或糖替代物。如本文所用，“修饰呋喃糖基糖部分”意指包含替代未修饰糖部分的至少一个氢的非氢取代基的呋喃糖基糖部分。在某些实施方案中，修饰呋喃糖基糖部分为2’-取代的糖部分。此类修饰呋喃糖基糖部分包括双环糖和非双环糖。如本文所用，“糖替代物”意指具有除呋喃糖基部分之外的可以将核碱基连接到寡核苷酸中的另一基团，诸如核苷间键合、共轭基团或末端基团的部分的修饰糖部分。包含糖替代物的修饰核苷可以被掺入到寡核苷酸内的一个或多个位置中并且此类寡核苷酸能够与互补寡聚化合物或核酸杂交。如本文所用，“靶前体转录物”意指寡核苷酸被设计为与之杂交的前体转录物。在某些实施方案中，靶前体转录物是靶前体mrna。如本文所用，“靶加工转录物”意指由加工对应的靶前体转录物而产生的rna。在某些实施方案中，靶加工转录物是靶mrna。如本文所用，“靶前体mrna”意指寡核苷酸被设计为与之杂交的前体mrna。如本文所用，“靶mrna”意指由对应的靶前体mrna的剪接产生的mrna。如本文所用，“末端基团”意指与寡核苷酸的末端共价连接的化学基团或原子团。脊髓性肌萎缩sma是以脊髓运动神经元变性为特征的遗传疾病。sma是由smn1基因的两个功能拷贝的纯合丢失引起的。然而，smn2基因有可能编码与smn1相同的蛋白质，从而克服了sma患者的遗传缺陷。smn2在外显子7的+6位置含有翻译沉默突变(c→t)，这导致外显子7在smn2转录物中的低效包含。因此，缺乏外显子7的smn2的主要形式是不稳定的且非活性的。因此，能够调节smn2剪接使得含有外显子7的smn2转录物的百分比增加的治疗性化合物可用于治疗sma。在某些实施方案中，具有一个或多个2'-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分的修饰的核苷酸对调节smn2前体mrna具有增强的药理学活性，包括增加含有外显子7的smn2转录物的百分比。在某些实施方案中，具有一个或多个2'-o-(n-甲基乙酰胺)修饰糖部分的修饰的核苷酸对调节smn2前体mrna具有增强的药理学活性，包括增加含有外显子7的smn2转录物的百分比。虽然sma通常以脊髓运动神经元的变性为特征，但是smn2在遍布身体的细胞(包括肌细胞)中普遍表达。在某些实施方案中，肌细胞中改善的smn活性提供治疗益处。在某些实施方案中，具有一个或多个2'-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分的修饰寡核苷酸具有增强的至遍布身体的组织(包括肌肉组织)的细胞分布。在某些实施方案中，具有一个或多个2'-o-(n-甲基乙酰胺)修饰糖部分的修饰寡核苷酸具有增强的至遍布身体的组织(包括肌肉组织)的细胞分布。在某些实施方案中，具有一个或多个2'-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分的修饰寡核苷酸包含缀合物，所述缀合物可进一步增强细胞分布和/或药理学活性。在某些实施方案中，缀合物增强了至肌肉组织的分布。在某些实施方案中，缀合物是脂质。在某些实施方案中，具有一个或多个2'-o-(n-甲基乙酰胺)修饰糖部分的修饰寡核苷酸包含缀合物，所述缀合物可进一步增强细胞分布和/或药理学活性。在某些实施方案中，缀合物增强了至肌肉组织的分布。在某些实施方案中，缀合物是脂质。在下面的非限制性表中举例说明了靶向smn2前体mrna的某些核碱基序列。下表中的任何核碱基序列可以用6个或更多个2'-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分修饰。下表中的任何核碱基序列可以用6个或更多个2'-o-(n-甲基乙酰胺)修饰糖部分修饰。下表中的任何核碱基序列可以用6个或更多个2'-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分修饰并且可以包含缀合部分。下表中的任何核碱基序列可以用6个或更多个2'-o-(n-甲基乙酰胺)修饰糖部分修饰并且可以包含缀合部分。靶向smn2前体mrna的核碱基序列靶向smn2前体mrna的某些含有nma的寡聚化合物上表中的下标：“x”表示选自硫代磷酸酯核苷间键合或磷酸酯核苷间键合的核苷间键合，“n”表示2'-o-(n-甲基乙酰胺)修饰的核苷。上标：c之前的“m”表示5-甲基半胱氨酸。在某些实施方案中，本公开提供修饰寡核苷酸，其包含选自以下项中的任一项的序列：seqidno:1、2、3、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264或265。在某些实施方案中，本公开提供修饰寡核苷酸，其由选自以下项中的任一项的序列组成：seqidno:1、2、3、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264或265。在某些实施方案中，本公开提供修饰寡核苷酸，其包含选自以下项中的任一项的序列：seqidno:1、2、3、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264或265；并且其中修饰寡核苷酸的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个核苷包含2’-o-(n-甲基乙酰胺)修饰糖部分。在某些实施方案中，本公开提供修饰寡核苷酸，其由选自以下项中的任一项的序列组成：seqidno:1、2、3、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264或265；并且其中修饰寡核苷酸的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个核苷包含2’-o-(n-甲基乙酰胺)修饰糖部分。某些组合施用在某些实施方案中，包含本文所述化合物的第一药剂与一种或多种第二药剂共同施用。在某些实施方案中，这样的第二药剂可用于治疗与本文描述第一药剂相同的疾病、病症或病状。在某些实施方案中，第二药剂与第一药剂共同施用以产生组合效果。在某些实施方案中，第二药剂与第一药剂共同施用以产生协同效果。在某些实施方案中，与在药剂作为独立疗法施用时达到治疗或预防效果所需要的剂量相比，第一药剂和第二药剂的共同施用允许使用较低剂量。在某些实施方案中，本公开提供将第一反义化合物施用至csf中与全身性递送第二反义化合物组合。全身性施用和csf施用可以同时、单独或依序进行。在某些实施方案中，受试者在csf中接受第一剂量的反义化合物，随后全身性地接受第二剂量的反义化合物。在某些实施方案中，施用至csf中的反义化合物是isis396443。在某些实施方案中，施用至csf中的反义化合物是具有一个或多个2'-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分的修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，施用至csf中的反义化合物是具有一个或多个2'-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分的未缀合的修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，全身性地施用的反义化合物是具有一个或多个2'-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分的修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，全身性地施用的反义化合物是具有一个或多个2'-o-(n-甲基乙酰胺)修饰糖部分的修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，全身性地施用的反义化合物是具有一个或多个2'-o-(n-烷基乙酰胺)修饰糖部分和缀合基团的修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，全身性地施用的反义化合物是具有一个或多个2'-o-(n-甲基乙酰胺)修饰糖部分和缀合基团的修饰寡核苷酸。施用可以任何顺序并伴有变化频率发生。例如，受试者可接受具有一个或多个2'-o-(n-烷基乙酰胺)或2'-o-(n-甲基乙酰胺)修饰糖部分的修饰寡核苷酸的全身性剂量，随后接受到csf中的反义化合物(例如isis396443)的剂量。可替代地，受试者可在接受到csf中的反义化合物(例如isis396443)的剂量之后，接受具有一个或多个2'-o-(n-烷基乙酰胺)或2'-o-(n-甲基乙酰胺)修饰糖部分的修饰寡核苷酸的全身性剂量。可替代地，受试者可同时地接受反义化物(例如isis396443)的csf剂量和具有一个或多个2'-o-(n-烷基乙酰胺)或2'-o-(n-甲基乙酰胺)修饰糖部分的修饰寡核苷酸的全身性剂量。到csf中的施用和全身性施用可以不同时间点并伴有不同频率发生。例如，受试者可接受具有一个或多个2'-o-(n-烷基乙酰胺)或2'-o-(n-甲基乙酰胺)修饰糖部分的修饰寡核苷酸的全身性施用，并且每四个月一次地或每六个月一次地接受到csf中的反义化合物(例如isis396443)的csf施用。在反义化合物(例如isis396443)的csf剂量和具有一个或多个2'-o-(n-烷基乙酰胺)或2'-o-(n-甲基乙酰胺)修饰糖部分的修饰寡核苷酸的全身性剂量单独、连续或依序施用的某些实施方案中，此类剂量的施用可间隔各种持续时间，诸如每日一次、每周一次或每月一次。i.某些寡核苷酸在某些实施方案中，本发明提供由连接核苷组成的寡核苷酸。寡核苷酸可以是未修饰寡核苷酸(未修饰rna或dna)或可以是修饰寡核苷酸。相对于未修饰rna或dna，修饰寡核苷酸包含至少一种修饰(即，包含至少一个修饰核苷(其包含修饰糖部分和/或修饰核碱基)和/或至少一个修饰核苷间键合)。a.某些修饰核苷修饰核苷包含修饰糖部分或修饰核碱基或修饰糖部分和修饰核碱基两者。1.某些糖部分在某些实施方案中，修饰糖部分为非双环修饰糖部分。在某些实施方案中，修饰的糖部分为双环或三环糖部分。在某些实施方案中，修饰的糖部分为糖替代物。此类糖替代物可包含对应于修饰糖部分的其他类型那些取代的一个或多个取代。在某些实施方案中，修饰糖部分为非双环修饰糖部分，其包含具有一个或多个无环取代基，包括但不限于在2’、4’和/或5’位处的取代基的呋喃糖基环。在某些实施方案中，非双环修饰糖部分的一个或多个无环取代基是支链的。适用于非双环修饰糖部分的2'-取代基的实例包括但不限于：2’-o-(n-烷基乙酰胺)，例如2’-o-(n-甲基乙酰胺)。例如，参见u.s.6,147,200和prakash等人.,org.lett.,5,403-6(2003)。“2’-o-(n-甲基乙酰胺)”或“2’-nma”修饰核苷在下面示出：在某些实施方案中，2’-取代基选自：2’-f、2'-och3(“ome”或“o-甲基”)、2'-o(ch2)2och3(“moe”)、卤素、烯丙基、氨基、叠氮基、sh、cn、ocn、cf3、ocf3、o-c1-c10烷氧基、o-c1-c10取代烷氧基、o-c1-c10烷基、o-c1-c10取代烷基、s-烷基、n(rm)-烷基、o-烯基、s-烯基、n(rm)-烯基、o-炔基、s-炔基、n(rm)-炔基、o-亚烷基-o-烷基、炔基、烷芳基、芳烷基、o-烷芳基、o-芳烷基、o(ch2)2sch3、o(ch2)2on(rm)(rn)或och2c(＝o)-n(rm)(rn)，其中每个rm和rn独立地为h、氨基保护基或取代或未取代的c1-c10烷基，以及cook等人,u.s.6,531,584；cook等人,u.s.5,859,221；和cook等人,u.s.6,005,087中描述的2’取代基。这些2'-取代基的某些实施方案可被独立地选自以下各项的一个或多个取代基进一步取代：羟基、氨基、烷氧基、羧基、苯甲基、苯基、硝基(no2)、巯基、硫代烷氧基、硫代烷基、卤素、烷基、芳基、烯基和炔基。适用于非双环修饰糖部分的4'-取代基的实例包括但不限于烷氧基(例如甲氧基)、烷基和在manoharan等人,wo2015/106128中所述的那些。适用于非双环修饰糖部分的5'-取代基的实例包括但不限于：5’-甲基(r或s)、5'-乙烯基和5’-甲氧基。在某些实施方案中，非双环修饰糖包含多于一个的非桥连糖取代基，例如2'-f-5'-甲基糖部分和migawa等人,wo2008/101157和rajeev等人,us2013/0203836.)中描述的修饰糖部分和修饰核苷。在某些实施方案中，2'-取代的核苷或2'-非双环修饰核苷包含含有选自以下各项的非桥连2'-取代基的糖部分：f、nh2、n3、ocf3、och3、o(ch2)3nh2、ch2ch＝ch2、och2ch＝ch2、och2ch2och3、o(ch2)2sch3、o(ch2)2on(rm)(rn)、o(ch2)2o(ch2)2n(ch3)2和n-取代乙酰胺(och2c(＝o)-n(rm)(rn))，其中每个rm和rn独立地为h、氨基保护基或取代或未取代的c1-c10烷基。在某些实施方案中，每个rm和rn独立地为h或c1-c3烷基。在某些实施方案中，每个rm和rn独立地为h或甲基。在某些实施方案中，2'-取代的核苷或2'-非双环修饰核苷包含含有选自以下各项的非桥连2'-取代基的糖部分：f、ocf3、och3、och2ch2och3、o(ch2)2sch3、o(ch2)2on(ch3)2、o(ch2)2o(ch2)2n-(ch3)2和och2c(＝o)-n(h)ch3。在某些实施方案中，2'-取代的核苷或2'-非双环修饰核苷包含含有选自以下各项的非桥连2'-取代基的糖部分：f、och3、och2ch2och3和och2c(＝o)-n(h)ch3。包含修饰糖部分(诸如非双环修饰糖部分)的核苷可以根据核苷的糖部分上的取代基位置来引用。例如，包含2'-取代的或2-修饰的糖部分的核苷被称为2'-取代的核苷或2-修饰的核苷。某些修饰的糖部分包含桥联糖取代基，所述桥联糖取代基形成第二个环，从而产生双环糖部分。在某些所述实施方案中，双环糖部分在4'呋喃糖环原子与2'呋喃糖环原子之间包含桥联。这种4'至2'桥接糖取代基的实例包括但不限于：4'-ch2-2'、4'-(ch2)2-2'、4'-(ch2)3-2'、4'-ch2-o-2'(“lna”)、4'-ch2-s-2'、4'-(ch2)2-o-2'(“ena”)、4'-ch(ch3)-o-2'(当呈s构型时称之为“限制性乙基”或“cet”)、4’-ch2-o-ch2-2’、4’-ch2-n(r)-2’、4'-c-h(ch2och3)-o-2'(“限制性moe”或“cmoe”)及其类似物(seth等人,u.s.7,399,845、bhat等人,u.s.7,569,686、swayze等人,u.s.7,741,457和swayze等人,u.s.8,022,193)、4'-c(ch3)(ch3)-o-2’及其类似物(seth等人,u.s.8,278,283)、4'-ch2-n(och3)-2'及其类似物(参见例如prakash等人,u.s.8,278,425)、4'-ch2-o-n(ch3)-2'(参见例如allerson等人,u.s.7,696,345和allerson等人,u.s.8,124,745)、4'-ch2-c-(h)(ch3)-2'(参见例如zhou等人,j.org.chem.,2009,74,118-134)、4'-ch2-c-(＝ch2)-2'及其类似物(参见，seth等人,u.s.8,278,426)、4’-c(rarb)-n(r)-o-2’、4’-c(rarb)-o-n(r)-2’、4'-ch2-o-n(r)-2’和4'-ch2-n(r)-o-2'，其中每个r、ra和rb独立地为h、保护基或c1-c12烷基(参见例如imanishi等人,u.s.7,427,672)。在某些实施方案中，此类4'至2'桥独立地包含1至4个独立地选自以下各项的连接基团：-[c(ra)(rb)]n-、-[c(ra)(rb)]n-o-、-c(ra)＝c(rb)-、-c(ra)＝n-、-c(＝nra)-、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-o-、-si(ra)2-、-s(＝o)x-和-n(ra)-；其中:x为0、1或2；n为1、2、3或4；每个ra和rb独立地为h、保护基c1-c12烷基、取代的c1-c12烷基、c2-c12烯基、取代的c2-c12烯基、c2-c12炔基、取代的c2-c12炔基、c5-c20芳基、取代的c5-c20芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、c5-c7脂环族基、取代的c5-c7脂环族基、卤素、oj1、nj1j2、sj1、n3、cooj1、酰基(c(＝o)-h)、取代的酰基、cn、磺酰基(s(＝o)2-j1)或次硫酰基(sulfoxyl)(s(＝o)-j1)；并且每个j1和j2独立地为h、c1-c12烷基、取代的c1-c12烷基、c2-c12烯基、取代的c2-c12烯基、c2-c12炔基、取代的c2-c12炔基、c5-c20芳基、取代的c5-c20芳基、酰基(c(＝o)-h)、取代的酰基、杂环基、取代的杂环基、c1-c12氨基烷基、取代的c1-c12氨基烷基或保护基。另外的双环糖部分在本领域中是已知的，参见例如：freier等人,nucleicacidsresearch,1997,25(22),4429-4443；albaek等人,j.org.chem.,2006,71,7731-7740；singh等人,chem.commun.,1998,4,455-456；koshkin等人,tetrahedron,1998,54,3607-3630；kumar等人,bioorg.med.chem.lett.,1998,8,2219-2222；singh等人,j.org.chem.,1998,63,10035-10039；srivastava等人,j.am.chem.soc.,20017,129,8362-8379；wengel等人,u.s.7,053,207；imanishi等人,u.s.6,268,490；imanishi等人u.s.6,770,748；imanishi等人,u.s.re44,779；wengel等人,u.s.6,794,499；wengel等人,u.s.6,670,461；wengel等人,u.s.7,034,133；wengel等人,u.s.8,080,644；wengel等人,u.s.8,034,909；wengel等人,u.s.8,153,365；wengel等人,u.s.7,572,582；和ramasamy等人,u.s.6,525,191；torsten等人,wo2004/106356；wengel等人,wo1999/014226；seth等人,wo2007/134181；seth等人,u.s.7,547,684；seth等人,u.s.7,666,854；seth等人,u.s.8,088,746；seth等人,u.s.7,750,131；seth等人,u.s.8,030,467；seth等人,u.s.8,268,980；seth等人,u.s.8,546,556；seth等人,u.s.8,530,640；migawa等人,u.s.9,012,421；seth等人,u.s.8,501,805；以及美国专利公布号allerson等人,us2008/0039618和migawa等人,us2015/0191727。在某些实施方案中，双环糖部分和掺入所述双环糖部分的核苷通过异构构型进一步定义。例如，lna核苷(在本文所述的)可呈α-l构型或呈β-d构型。已将α-l-亚甲基氧基(4’-ch2-o-2’)或α-l-lna双环核苷掺入到显示反义活性的反义寡核苷酸中(frieden等人，nucleicacidsresearch,2003,21,6365-6372)。在本文中，双环核苷的一般描述包括两种异构构型。当在本文例示的实施方案中鉴定特定双环核苷(例如lna或cet)的位置时，它们呈β-d构型，除非另有规定。在某些实施方案中，修饰糖部分包含一个或多个非桥接糖取代基和一个或多个桥接糖取代基(例如，5’-取代的糖和4’-2’桥接的糖)。在某些实施方案中，修饰的糖部分为糖替代物。在某些此类实施方案中，糖部分的氧原子例如被硫、碳或氮原子代替。在某些此类实施方案中，所述修饰糖部分还包含如本文所述的桥接取代基和/或非桥接取代基。例如，某些糖替代物包含4’-硫原子和2'-位(参见，例如，bhat等人,u.s.7,875,733和bhat等人,u.s.7,939,677)和/或5’位处的取代。在某些实施方案中，糖替代物包含具有除了5个原子以外的环。例如，在某些实施方案中，糖替代物包含六元四氢吡喃(“thp”)。所述四氢吡喃可被进一步修饰或取代。包含此类修饰四氢吡喃的核苷包括但不限于己糖醇核酸(“hna”)、anitol核酸(“ana”)、甘露醇核酸(“mna”)(参见例如leumann,cj.bioorg.&med.chem.2002,10,841-854)、氟代hna:(“f-hna”，参见例如swayze等人,u.s.8,088,904；swayze等人,u.s.8,440,803；swayze等人,u.s.8,796,437；和swayze等人,u.s.9,005,906；f-hna也可称为f-thp或3'-氟代四氢呋喃)和具有下式的包含另外的修饰thp化合物的核苷：其中，独立地，对于所述修饰thp核苷中的每一种：bx为核碱基部分；t3和t4各自独立地为将修饰thp核苷连接至寡核苷酸的其余部分的核苷间连接基团或者t3和t4中的一个为将修饰thp核苷连接至寡核苷酸的其余部分的核苷间连接基团并且t3和t4中的另一个是h、羟基保护基、连接的缀合基团或5’或3'-末端基团；q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7各自独立地为h、c1-c6烷基、取代的c1-c6烷基、c2-c6烯基、取代的c2-c6烯基、c2-c6炔基或取代的c2-c6炔基；并且r1中r2的每一个独立地选自：氢、卤素、取代或未取代的烷氧基、nj1j2、sj1、n3、oc(＝x)j1、oc(＝x)nj1j2、nj3c(＝x)nj1j2和cn，其中x为o、s或nj1，并且每个j1、j2和j3独立地为h或c1-c6烷基。在某些实施方案中，提供了修饰的thp核苷，其中q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7各自为h。在某些实施方案中，q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7中的至少一者不是h。在某些实施方案中，q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7中的至少一者是甲基。在某些实施方案中，提供了修饰的thp核苷，其中r1和r2中的一者为f。在某些实施方案中，r1为f并且r2为h，在某些实施方案中，r1为甲氧基并且r2为h，并且在某些实施方案中，r1为甲氧基乙氧基并且r2为h。在某些实施方案中，糖替代物包含具有多于5个原子和多于一个杂原子的环。例如，包含吗啉代糖部分的核苷以及它们在寡聚化合物中的用途已有所报道(参见例如：braasch等人,biochemistry,2002,41,4503-4510；和summerton等人,u.s.5,698,685；summerton等人,u.s.5,166,315；summerton等人,u.s.5,185,444；和summerton等人,u.s.5,034,506)。如在此所用，术语“吗啉代”意指具有以下结构的糖替代物：在某些实施方案中，可例如通过添加或改变来自以上吗啉代结构的各种取代基来修饰吗啉代。所述糖替代物在本文中称为“修饰的吗啉代”。在某些实施方案中，糖替代物包含无环部分。包含此类无环糖替代物的核苷和寡核苷酸的实例包括但不限于：肽核酸(“pna”)、无环丁基核酸(参见，例如，kumar等人,org.biomol.chem.,2013,11,5853-5865)以及manoharan等人,wo2011/133876中所述的核苷和寡核苷酸。许多可用于修饰核苷中的其他双环和三环糖和糖替代物环体系也为本领域中已知的。2.某些修饰核碱基在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含含有未修饰核碱基的一个或多个核苷。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含含有修饰核碱基的一个或多个核苷。在某些实施方案中，修饰核碱基选自：5-取代的嘧啶、6-氮杂嘧啶、烷基或炔基取代的嘧啶、烷基取代的嘌呤以及n-2、n-6和o-6取代的嘌呤。在某些实施方案中，修饰核碱基选自：2-氨基丙基腺嘌呤、5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、6-n-甲基鸟嘌呤、6-n-甲基腺嘌呤、2-丙基腺嘌呤、2-硫尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶、5-丙炔基(-c≡c-ch3)尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶(azouracil)、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-核糖基尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、8-卤代、8-氨基、8-硫醇、8-硫代烷基、8-羟基、8-氮杂和其他8-取代的嘌呤、5-卤代、具体地是5-溴代、5-三氟甲基、5-卤代尿嘧啶和5-卤代胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤、7-甲基腺嘌呤、2-f-腺嘌呤、2-氨基腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、3-脱氮鸟嘌呤、3-脱氮腺嘌呤、6-n-苯甲酰基腺嘌呤、2-n-异丁酰基鸟嘌呤、4-n-苯甲酰基胞嘧啶、4-n-苯甲酰基尿嘧啶、5-甲基4-n-苯甲酰基胞嘧啶、5-甲基-4-n-苯甲酰基尿嘧啶、通用碱基、疏水碱基、混杂碱基、大小扩大的碱基和氟化碱基。另外的修饰核碱基包括三环嘧啶，诸如1,3-二氮杂吩噁嗪-2-酮、1,3-二氮杂吩噻嗪-2-酮和9-(2-氨基乙氧基)-1,3-二氮杂吩噁嗪-2-酮(g-夹钳)。修饰核碱基还可包括其中嘌呤或嘧啶碱基被其它杂环例如7-脱氮-腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、2-氨基吡啶和2-吡啶酮替代的那些。另外的核碱基包括merigan等人,u.s.3,687,808中公开的那些；theconciseencyclopediaofpolymerscienceandengineering,kroschwitz,j.i.编,johnwiley&sons,1990,858-859；englisch等人,angewandtechemie,国际版,1991,30,613；sanghvi,y.s.，第15章,antisenseresearchandapplications,crooke,s.t.和lebleu,b.编,crcpress,1993,273-288中公开的那些；以及第6和15章,antisensedrugtechnology,crookes.t.编,crcpress,2008,163-166和442-443中公开的那些。教导某些上述修饰核碱基以及其他修饰核碱基的制备的出版物包括但不限于manoharan等人,us2003/0158403；manoharan等人,us2003/0175906；dinh等人,u.s.4,845,205；spielvogel等人,u.s.5,130,302；rogers等人,u.s.5,134,066；bischofberger等人,u.s.5,175,273；urdea等人,u.s.5,367,066；benner等人,u.s.5,432,272；matteucci等人,u.s.5,434,257；gmeiner等人,u.s.5,457,187；cook等人,u.s.5,459,255；froehler等人,u.s.5,484,908；matteucci等人,u.s.5,502,177；hawkins等人,u.s.5,525,711；haralambidis等人,u.s.5,552,540；cook等人,u.s.5,587,469；froehler等人,u.s.5,594,121；switzer等人,u.s.5,596,091；cook等人,u.s.5,614,617；froehler等人,u.s.5,645,985；cook等人,u.s.5,681,941；cook等人,u.s.5,811,534；cook等人,u.s.5,750,692；cook等人,u.s.5,948,903；cook等人,u.s.5,587,470；cook等人,u.s.5,457,191；matteucci等人,u.s.5,763,588；froehler等人,u.s.5,830,653；cook等人,u.s.5,808,027；cook等人,6,166,199；和matteucci等人,u.s.6,005,096。b.某些修饰核苷间键合在所述实施方案中，修饰寡核苷酸的核苷可使用任何核苷间键合连接在一起。通过磷原子的存在或不存在来定义两大类核苷间连接基团。代表性含磷的核苷间键合包括但不限于磷酸酯，其含有磷酸二酯键(“p＝o”)(也被称为未修饰或天然存在的键合)、磷酸三酯、甲基膦酸酯、氨基磷酸酯和硫代磷酸酯(“p＝s”)以及二硫代磷酸酯(“hs-p＝s”)。代表性的不含磷的核苷间连接基团包括但不限于亚甲基甲基亚氨基(ch2-n(ch3)-o-ch2-)、硫二酯、硫羰氨基甲酸酯(-o-c(＝o)(nh)-s-)；硅氧烷(-o-sih2-o-)；和n,n'-二甲基肼(-ch2-n(ch3)-n(ch3)-)。与天然存在的磷酸酯键合相比，修饰核苷间键合可用来改变(通常为增加)寡核苷酸的核酸酶抗性。在某些实施方案中，具有手性原子的核苷间键合可制备为外消旋混合物或制备为单独的对映异构体。代表性手性核苷间键合包括但不限于烷基膦酸酯和硫代磷酸酯。制备含磷和不含磷核苷间键合的方法是本领域技术人员熟知的。中性核苷间键合包括但不限于磷酸三酯、甲基膦酸酯、mmi(3'-ch2-n(ch3)-o-5')、酰胺-3(3'-ch2-c(＝o)-n(h)-5')、酰胺-4(3'-ch2-n(h)-c(＝o)-5')、甲乙缩醛(formacetal)(3'-o-ch2-o-5')、甲氧基丙基和硫代甲乙缩醛(3'-s-ch2-o-5’)。另外的中性核苷间键合包括非离子键合，其包括硅氧烷(二烷基硅氧烷)、羧酸酯、羧酰胺、硫化物、磺酸酯和酰胺(参见例如：carbohydratemodificationsinantisenseresearch；y.s.sanghvi和p.d.cook编,acssymposiumseries580；第3和4章,40-65)。另外的中性核苷间键合包括含有混合n、o、s和ch2组成部分的非离子键合。c.某些基序在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含含有修饰糖的一个或多个修饰核苷。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含含有修饰核碱基的一个或多个修饰核苷。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含一个或多个修饰核苷间键合。在此类实施方案中，修饰寡核苷酸的修饰、未修饰和不同修饰的糖部分、核碱基和/或核苷间键合限定模式或基序。在某些实施方案中，糖部分、核碱基和核苷间键合的模式各自彼此独立。因此，修饰寡核苷酸可通过其糖基序、核碱基修饰基序和/或核苷间键合基序来描述(如本文所用，核碱基基序描述对核碱基的修饰，而与核碱基的序列无关)。1.某些糖基序在某些实施方案中，寡核苷酸包含以限定的模式或糖基序沿着寡核苷酸或其区布置的一种或多种类型的修饰糖部分和/或未修饰糖部分。在某些情况下，此类糖基序包括但不限于本文论述的任何糖修饰。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含具有间隔体基序的区或由所述区组成，所述间隔体糖基序包含两个外部区或“翼”以及中心区或内部区或“缺口”。间隔体基序的三个区(5’-翼、缺口和3’-翼)形成连续的核苷序列，其中每个翼的核苷的至少一些糖部分不同于缺口的核苷的至少一些糖部分。确切来说，每个翼的核苷的至少最接近缺口的糖部分(5’-翼的最3’核苷和3’-翼的最5’核苷)是修饰糖部分并且不同于邻近缺口核苷的为非修饰糖部分的糖部分，从而限定了翼与缺口之间的边界(即翼/缺口接合区)。在某些实施方案中，缺口内的糖部分彼此相同。在某些实施方案中，缺口包括一个或多个核苷，所述核苷具有不同于缺口的一个或多个其它核苷的糖部分的糖部分。在某些实施方案中，两翼的糖基序彼此相同(对称的间隔体)。在某些实施方案中，5'-翼的糖基序不同于3'-翼的糖基序(不对称的间隔体)。在某些实施方案中，间隔体的翼包含1-5个核苷。在某些实施方案中，间隔体的翼包含2-5个核苷。在某些实施方案中，间隔体的翼包含3-5个核苷。在某些实施方案中，间隔体的核苷全部是修饰核苷。在某些实施方案中，间隔体的缺口包含7-12个核苷。在某些实施方案中，间隔体的缺口包含7-10个核苷。在某些实施方案中，间隔体的缺口包含8-10个核苷。在某些实施方案中，间隔体的缺口包含10个核苷。在某些实施方案中，间隔体的缺口的每个核苷均为未修饰的2’-脱氧核苷。在某些实施方案中，间隔体是脱氧间隔体。在此类实施方案中，每个翼/缺口接合区的缺口侧上的核苷是未修饰的2'-脱氧核苷，并且每个翼/缺口接合区的翼侧上的核苷是修饰核苷。在某些此类实施方案中，缺口的每个核苷均为未修饰的2’-脱氧核苷。在某些此类实施方案中，每个翼的每个核苷均为修饰核苷。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含具有完全修饰的糖基序的区或由所述区组成。在此类实施方案中，修饰寡核苷酸的完全修饰的区的每个核苷包含修饰糖部分。在某些此类实施方案中，整个修饰寡核苷酸中的每个核苷包含修饰糖部分。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含具有完全修饰的糖基序的区或由所述区组成，其中完全修饰的区内的每个核苷包含相同的修饰糖部分(在本文中称之为均匀修饰糖部分)。在某些实施方案中，完全修饰的寡核苷酸是均匀修饰的寡核苷酸。在某些实施方案中，均匀修饰的寡核苷酸的每个核苷包含相同的2'-修饰。在某些实施方案中，均匀修饰的寡核苷酸中的每个核苷包含2’-o-(n-烷基乙酰胺)基团。在某些实施方案中，均匀修饰的寡核苷酸中的每个核苷包含2’-o-(n-甲基乙酰胺)基团。2.某些核碱基基序在某些实施方案中，寡核苷酸包含以限定的模式或基序沿着寡核苷酸或其区布置的修饰和/或未修饰核碱基。在某些实施方案中，每个核碱基均为修饰的。在某些实施方案中，没有一个核碱基为修饰的。在某些实施方案中，每个嘌呤或每个嘧啶均为修饰的。在某些实施方案中，每个腺嘌呤均为修饰的。在某些实施方案中，每个鸟嘌呤均为修饰的。在某些实施方案中，每个胸腺嘧啶均为修饰的。在某些实施方案中，每个尿嘧啶均为修饰的。在某些实施方案中，每个胞嘧啶均为修饰的。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸中的一些或所有胞嘧啶核碱基为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸包含修饰核碱基的嵌段。在某些所述实施方案中，嵌段处于寡核苷酸的3’-末端。在某些实施方案中，嵌段在寡核苷酸的3’-端的3个核苷内。在某些所述实施方案中，嵌段处于寡核苷酸的5’-端处。在某些实施方案中，嵌段在寡核苷酸的5’-端的3个核苷内。在某些实施方案中，具有间隔体基序的寡核苷酸包含含有修饰核碱基的核苷。在某些此类实施方案中，包含修饰核碱基的一个核苷位于具有间隔体基序的寡核苷酸的中心缺口中。在某些此类实施方案中，所述核苷的糖部分为2’-脱氧核糖基部分。在某些实施方案中，修饰核碱基为选自：2-硫代嘧啶和5-丙炔嘧啶。3.某些核苷间键合基序在某些实施方案中，寡核苷酸包含以限定的模式或基序沿着寡核苷酸或其区布置的修饰和/或未修饰核苷间键合。在某些实施方案中，基本上每个核苷间连接基团为磷酸酯核苷间键合(p＝o)。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的每个核苷间连接基团为硫代磷酸酯(p＝s)。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的每个核苷间连接基团独立地选自硫代磷酸酯和磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的糖基序是间隔体并且缺口内的核苷间键合全部是修饰的。在某些此类实施方案中，翼中的一些或所有核苷间键合是未修饰的磷酸酯键合。在某些实施方案中，末端核苷间键合是修饰的。d.某些长度在某些实施方案中，寡核苷酸(包括修饰寡核苷酸)可以具有本各种长度范围中的任何一个。在某些实施方案中，寡核苷酸由x至y个连接核苷组成，其中x表示范围内的最小核苷数并且y表示范围内的最大核苷数。在某些此类实施方案中，x和y各自独立地选自8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49和50；前提条件是x≤y。例如，在某些实施方案中，寡核苷酸由12至13、12至14、12至15、12至16、12至17、12至18、12至19、12至20、12至21、12至22、12至23、12至24、12至25、12至26、12至27、12至28、12至29、12至30、13至14、13至15、13至16、13至17、13至18、13至19、13至20、13至21、13至22、13至23、13至24、13至25、13至26、13至27、13至28、13至29、13至30、14至15、14至16、14至17、14至18、14至19、14至20、14至21、14至22、14至23、14至24、14至25、14至26、14至27、14至28、14至29、14至30、15至16、15至17、15至18、15至19、15至20、15至21、15至22、15至23、15至24、15至25、15至26、15至27、15至28、15至29、15至30、16至17、16至18、16至19、16至20、16至21、16至22、16至23、16至24、16至25、16至26、16至27、16至28、16至29、16至30、17至18、17至19、17至20、17至21、17至22、17至23、17至24、17至25、17至26、17至27、17至28、17至29、17至30、18至19、18至20、18至21、18至22、18至23、18至24、18至25、18至26、18至27、18至28、18至29、18至30、19至20、19至21、19至22、19至23、19至24、19至25、19至26、19至29、19至28、19至29、19至30、20至21、20至22、20至23、20至24、20至25、20至26、20至27、20至28、20至29、20至30、21至22、21至23、21至24、21至25、21至26、21至27、21至28、21至29、21至30、22至23、22至24、22至25、22至26、22至27、22至28、22至29、22至30、23至24、23至25、23至26、23至27、23至28、23至29、23至30、24至25、24至26、24至27、24至28、24至29、24至30、25至26、25至27、25至28、25至29、25至30、26至27、26至28、26至29、26至30、27至28、27至29、27至30、28至29、28至30或29至30个连接核苷组成e.某些修饰寡核苷酸在某些实施方案中，以上修饰(糖、核碱基、核苷间键合)掺入到修饰寡核苷酸中。在某些实施方案中，修饰寡核苷酸的特征在于其修饰基序和总长度。在某些实施方案中，所述参数各自彼此独立。因此，除非另外指明，否则具有间隔体糖基序的寡核苷酸的每个核苷间键合均可为修饰或未修饰的并且可以或可以不遵循糖修饰的间隔体修饰模式。例如，糖间隔体的翼区内的核苷间键合可为彼此相同或不同的，并且可与糖基序的缺口区的核苷间键合相同或不同。同样，此类糖间隔体寡核苷酸可包含一个或多个独立于糖修饰的间隔体模式的修饰核碱基。此外，在某些情况下，通过总长度或范围被通过两个或更多个区(例如，具有指定糖修饰的核苷的区)的长度或长度范围来描述寡核苷酸，在这种情况下，针对每个范围有可能选择导致寡核苷酸总长度超出指定范围之外的数。在这种情况下，两个要素都必须得到满足。例如，在某些实施方案中，修饰寡核苷酸由15-20个连接核苷组成，并且具有由三个区a、b和c组成的糖基序，其中区a由具有特定糖基序的2-6个连接核苷组成，区b由具有特定糖基序的6-10个连接核苷组成，并且区c由具有特定糖基序的2-6个连接核苷组成。此类实施方案不包括这样的修饰寡核苷酸，其中a和c各自由6个连接核苷组成，b由10个连接核苷组成(虽然这些核苷数在a、b和c的要求内允许)，因为这种寡核苷酸的总长度为22，超过了修饰寡核苷酸的总长度的上限(20)。在本文中，如果寡核苷酸的描述没有提及一个或多个参数，那么这个参数不受限制。因此，仅被描述为具有糖间隔体基序而没有进一步描述的修饰寡核苷酸可具有任何长度、核苷间键合基序和核碱基基序。除非另外指明，否则所有修饰与核碱基序列无关。f.核碱基序列在某些实施方案中，寡核苷酸(未修饰或修饰的寡核苷酸)进一步由其核碱基序列描述。在某些实施方案中，寡核苷酸具有与第二寡核苷酸或鉴定的参考核酸诸如靶前体转录物互补的核碱基序列。在某些此类实施方案中，寡核苷酸的区具有与第二寡核苷酸或鉴定的参考核酸诸如靶前体转录物互补的核碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸的区或整个长度的核苷碱基序列与第二寡核苷酸或核酸诸如靶前体转录物至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或100％互补。ii.某些寡聚化合物在某些实施方案中，本发明提供寡聚化合物，其由寡核苷酸(修饰的或未修饰的)和任选的一个或多个缀合基团和/或末端基团组成。缀合基团由一个或多个缀合部分和将缀合部分连接至寡核苷酸的缀合接头组成。缀合基团可连接至寡核苷酸的任一端或两端和/或连接在任何内部位置处。在某些实施方案中，缀合基团连接至修饰寡核苷酸的核苷的2’-位。在某些实施方案中，连接至寡核苷酸的任一端或两端的缀合基团是末端基团。在某些此类实施方案中，缀合基团或末端基团连接在寡核苷酸的3'和/或5'-端。在某些此类实施方案中，缀合基团(或末端基团)连接在寡核苷酸的3'-端。在某些实施方案中，缀合基团连接在寡核苷酸的3’-端附近。在某些实施方案中，缀合基团(或末端基团)连接在寡核苷酸的5'-端。在某些实施方案中，缀合基团连接在寡核苷酸的5’-端附近。末端基团的实例包括但不限于缀合基团、封端基团、磷酸酯部分、保护基团、无碱基核苷、修饰或未修饰的核苷以及独立修饰或未修饰的两个或更多个核苷。a.某些缀合物基团在某些实施方案中，寡核苷酸与一个或多个缀合基团共价连接。在某些实施方案中，缀合基团改变所连接的寡核苷酸的一种或多种特性，包括但不限于药效学、药物代谢动力学、稳定性、结合、吸收、组织分布、细胞分布、细胞摄取、电荷和清除率。在某些实施方案中，缀合基团在所连接的寡核苷酸上赋予新特性，例如能够检测寡核苷酸的荧光团或报道基团。先前已经描述了某些缀合基团和缀合部分，例如：胆固醇部分(letsinger等人,proc.natl.acad.sci.usa,1989,86,6553-6556),cholicacid(manoharan等人,bioorg.med.chem.lett.,1994,4,1053-1060)、硫醚，例如己基-s-三苯甲基硫醇(manoharan等人,ann.n.y.acad.sci.,1992,660,306-309；manoharan等人,bioorg.med.chem.lett.,1993,3,2765-2770)、硫代胆固醇(oberhauser等人,nucl.acidsres.,1992,20,533-538)、脂族链例如,十二烷基二醇(do-decan-diol)一烷基残基(saison-behmoaras等人,emboj.,1991,10,1111-1118；kabanov等人,febslett.,1990,259,327-330；svinarchuk等人,biochimie,1993,75,49-54)、磷脂例如双-十六烷基-rac-甘油或三乙基-铵1,2-二-o-十六烷基-rac-甘油-3-h-膦酸酯(manoharan等人,tetrahedronlett.,1995,36,3651-3654；shea等人,nucl.acidsres.,1990,18,3777-3783)、聚胺或聚乙二醇链(manoharan等人,nucleosides&nucleotides,1995,14,969-973)或金刚烷乙酸、棕榈基部分(mishra等人,biochim.biophys.acta,1995,1264,229-237)、十八烷基胺或己氨基-羰基-氧基胆固醇部分(crooke等人,j.pharmacol.exp.ther.,1996,277,923-937)、生育酚基团(nishina等人,moleculartherapynucleicacids,2015,4,e220；和nishina等人,moleculartherapy,2008,16,734-740)或galnac簇(例如wo2014/179620)。在某些实施方案中，缀合基团可以选自以下各项中的任一项：c22烷基、c20烷基、c16烷基、c10烷基、c21烷基、c19烷基、c18烷基、c15烷基、c14烷基、c13烷基、c12烷基、c11烷基、c9烷基、c8烷基、c7烷基、c6烷基、c5烷基、c22烯基、c20烯基、c16烯基、c10烯基、c21烯基、c19烯基、c18烯基、c15烯基、c14烯基、c13烯基、c12烯基、c11烯基、c9烯基、c8烯基、c7烯基、c6烯基或c5烯基。在某些实施方案中，缀合基团可选自以下项中的任一项：c22烷基、c20烷基、c16烷基、c10烷基、c21烷基、c19烷基、c18烷基、c15烷基、c14烷基、c13烷基、c12烷基、c11烷基、c9烷基、c8烷基、c7烷基、c6烷基和c5烷基，其中烷基链具有一个或多个不饱和键。1.缀合部分缀合部分包括但不限于嵌入剂、报道分子、聚胺、聚酰胺、肽、碳水化合物(例如galnac)、维生素部分、聚乙二醇、硫醚、聚醚、胆固醇、硫代胆固醇、胆酸部分、叶酸、脂质、亲脂性基团、磷脂、生物素、吩嗪、菲啶、蒽醌、金刚烷、吖啶、荧光素、若丹明、香豆素、荧光团和染料。在某些实施方案中，缀合部分包括活性药物，例如阿司匹林、华法林(warfarin)、苯基丁氮酮、布洛芬、舒洛芬、芬布芬、酮洛芬、(s)-(+)-普拉洛芬、卡洛芬、丹酰基肌氨酸、2,3,5-三碘苯甲酸、芬戈莫德(fingolimod)、氟灭酸、亚叶酸、苯并噻二嗪、氯噻嗪、二氮杂卓、吲哚美辛(indo-methicin)、巴比妥酸盐、头孢菌素、磺胺药、抗糖尿病剂、抗菌剂或抗生素。2.缀合接头缀合部分通过缀合接头连接至寡核苷酸。在某些寡聚化合物中，缀合接头是单一化学键(即缀合部分通过单键直接连接到寡核苷酸)。在某些寡聚化合物中，缀合部分通过包含一个或多个缀合接头部分的更复杂的缀合接头连接至寡核苷酸，所述缀合接头部分是构成缀合接头的亚单位。在某些实施方案中，缀合接头包含链结构诸如烃基链，或重复单元诸如乙二醇、核苷或氨基酸单元的寡聚物。在某些实施方案中，缀合接头包含选自以下各项的一个或多个基团：烷基、氨基、氧代、酰胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚和羟基氨基。在某些此类实施方案中，缀合接头包含选自以下各项的基团：烷基、氨基、氧代、酰胺和醚基。在某些实施方案中，缀合接头包含选自烷基和酰胺基的基团。在某些实施方案中，缀合接头包含选自烷基和醚基的基团。在某些实施方案中，缀合接头包含至少一个磷部分。在某些实施方案中，缀合接头包含至少一个磷酸酯基团。在某些实施方案中，缀合接头包含至少一个中性连接基团。在某些实施方案中，缀合接头(包括上述缀合接头)是双官能连接部分，例如本领域已知可用于将缀合基因连接至母体化合物诸如本文提供的寡核苷酸的那些。一般来讲，双官能连接部分包含至少两个官能团。一个官能团被选择来结合母体化合物上的特定位点，并且另一个被选择来结合缀合基团。在双官能连接部分中使用的官能团的实例包括但不限于用于与亲核基团反应的亲电子试剂和用于与亲电子基团反应的亲核试剂。在某些实施方案中，双官能连接部分包含选自以下各项的一个或多个基团：氨基、羟基、羧酸、硫醇、烷基、烯基和炔基。缀合接头的实例包括但不限于吡咯烷、8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(ado)、4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯(smcc)和6-氨基己酸(ahex或aha)。其他缀合接头包括但不限于取代或未取代的c1-c10烷基、取代或未取代的c2-c10烯基或取代或未取代的c2-c10炔基，其中优选取代基的非限制性列表包括羟基、氨基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基、硫醇、硫代烷氧基、卤素、烷基、芳基、烯基和炔基。在某些实施方案中，缀合接头包含1-10个接头-核苷。在某些实施方案中，此类接头-核苷是修饰核苷。在某些实施方案中，此类接头-核苷包含修饰糖部分。在某些实施方案中，接头-核苷是未修饰的。在某些实施方案中，接头-核苷包含选自以下各项的任选保护的杂环碱基：嘌呤、取代的嘌呤、嘧啶或取代的嘧啶。在某些实施方案中，可裂解部分是选自以下各项的核苷：尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、4-n-苯甲酰基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、4-n-苯甲酰基-5-甲基胞嘧啶、腺嘌呤、6-n-苯甲酰基腺嘌呤、鸟嘌呤和2-n-异丁酰基鸟嘌呤。通常希望接头-核苷在到达靶组织后从寡聚化合物上裂解下来。因此，接头-核苷通常通过可裂解键彼此连接并与寡聚化合物的其余部分连接。在某些实施例中，此类可裂解键是磷酸二酯键。在本文中，接头-核苷不被认为是寡核苷酸的一部分。因此，在寡聚化合物包含由指定数目或范围的连接核苷组成并且/或者与参考核酸以指定百分比互补的寡核苷酸，并且寡聚化合物还包含含有具有接头-核苷的缀合接头的缀合基团的实施方案中，那些接头-核苷不计入寡核苷酸的长度，并且不用于确定寡核苷酸与参考核酸的互补性百分比。例如，寡聚化合物可以包含(1)由8-30个核苷组成的修饰寡核苷酸和(2)包含与修饰寡核苷酸的核苷接续的1-10个接头-核苷的缀合基团。这种寡聚化合物中连续连接的核苷的总数超过30。可替代地，寡聚化合物可以包含由8-30个核苷组成的修饰寡核苷酸并且不包含缀合基团。这种寡聚化合物中连续连接的核苷的总数不超过30。除非另外指明，否则缀合接头包含不超过10个的接头-核苷。在某些实施方案中，缀合接头包含不超过5个的接头-核苷。在某些实施方案中，缀合接头包含不超过3个的接头-核苷。在某些实施方案中，缀合接头包含不超过2个的接头-核苷。在某些实施方案中，缀合接头包含不超过1个的接头-核苷。在某些实施方案中，希望缀合基团从寡核苷酸中裂解下来。例如，在某些情况下，包含特定缀合物部分的寡聚化合物被特定的细胞类型更好地吸收，但是一旦寡聚化合物被吸收，则希望缀合基团被裂解以释放未缀合或亲本寡核苷酸。因此，某些缀合接头可以包含一个或多个可切割部分。在某些实施方案中，可裂解部分为可裂解键。在某些实施方案中，可裂解部分为包含至少一个可裂解键的原子团。在某些实施方案中，可裂解部分包含具有一个、两个、三个、四个或多于四个可裂解键的原子基团。在某些实施方案中，可裂解部分在细胞或亚细胞隔室(诸如溶酶体)内部选择性裂解。在某些实施方案中，可裂解部分通过内源性酶诸如核酸酶选择性裂解。在某些实施方案中，可裂解键选自以下各项：酰胺、聚酰胺、酯、醚、磷酸二酯的一个或两个酯、磷酸酯、氨基甲酸酯或二硫化物。在某些实施方案中，可裂解键是磷酸二酯的一个或两个酯。在某些实施方案中，可裂解部分包括磷酸酯或磷酸二酯。在某些实施方案中，可裂解部分是寡核苷酸与缀合部分或缀合基团之间的磷酸酯键合。在某些实施方案中，可裂解部分包含一个或多个接头-核苷或由一个或多个接头-核苷组成。在某些此类实施方案中，一个或多个接头-核苷通过可裂解键彼此连接并且/或者与寡聚化合物的其余部分连接。在某些实施方案中，此类可裂解键是未修饰磷酸二酯键。在某些实施方案中，可裂解部分是2'-脱氧核苷，所述2'-脱氧核苷通过磷酸酯核苷间键合连接至寡核苷酸的3’或5'-末端核苷并且通过磷酸酯或硫代磷酸酯键合共价连接至缀合接头或缀合部分的其余部分。在某些此类实施方案中，可裂解部分是2'-脱氧腺苷。3.某些细胞靶向缀合部分在某些实施方案中，缀合基团包含细胞靶向缀合部分。在某些实施方案中，缀合基团具有以下通式：其中n为1至约3，当n为1时m为0，当n为2或更大时m为1，j为1或0，并且k为1或0。在某些实施方案中，n为1，j为1并且k为0。在某些实施方案中，n为1，j为0并且k为1。在某些实施方案中，n为1，j为1并且k为1。在某些实施方案中，n为2，j为1并且k为0。在某些实施方案中，n为2，j为0并且k为1。在某些实施方案中，n为2，j为1并且k为1。在某些实施方案中，n为3，j为1并且k为0。在某些实施方案中，n为3，j为0并且k为1。在某些实施方案中，n为3，j为1并且k为1。在某些实施方案中，缀合基团包括细胞靶向部分，所述细胞靶向部分具有至少一个系接配体。在某些实施方案中，细胞靶向部分包含共价连接至支链基团的两个系接配体。在某些实施方案中，细胞靶向部分包含共价连接至支链基团的三个系接配体。在某些实施方案中，缀合基团包括具有下式的细胞靶向部分：在某些实施方案中，缀合基团包括具有下式的细胞靶向部分：其中n为选自1、2、3、4、5、6或7的整数。在某些实施方案中，n为1。在某些实施方案中，n为2。在某些实施方案中，n为3。在某些实施方案中，n为4。在某些实施方案中，n为5。在某些实施方案中，缀合基团包括具有下式的细胞靶向部分：在某些实施方案中，缀合基团包括具有下式的细胞靶向部分：在某些实施方案中，缀合基团包括具有下式的细胞靶向部分：在某些实施方案中，缀合基团包括具有下式的细胞靶向部分：在某些实施方案中，缀合基团包括具有下式的细胞靶向部分：在某些实施方案中，寡聚化合物包含本文描述为“lica-1”的缀合基团。lica-1有以下公式：在某些实施方案中，包含lica-1的寡聚化合物具有下式：其中oligo是寡核苷酸。教导某些上述缀合基团、包含缀合基团、系链、缀合接头、支链基团、配体、可裂解部分以及其他修饰的寡聚化合物的代表性美国专利、美国专利申请公布、国际专利申请公布和其他出版物包括但不限于us5,994,517、us6,300,319、us6,660,720、us6,906,182、us7,262,177、us7,491,805、us8,106,022、us7,723,509、us2006/0148740、us2011/0123520、wo2013/033230和wo2012/037254；biessen等人,j.med.chem.1995,38,1846-1852、lee等人,bioorganic&medicinalchemistry2011,19,2494-2500、rensen等人,j.biol.chem.2001,276,37577-37584、rensen等人,j.med.chem.2004,47,5798-5808、sliedregt等人,j.med.chem.1999,42,609-618和valentijn等人,tetrahedron,1997,53,759-770。在某些实施方案中，寡聚化合物包含修饰寡核苷酸和缀合基团，所述修饰寡核苷酸包含完全修饰的糖基序和所述缀合基团包含至少一个、两个或三个galnac配体。在某些实施方案中，反义化合物和寡聚化合物包含以下参考文献中任一个中出现的缀合基团：lee,carbohydrres,1978,67,509-514；connolly等人,jbiolchem,1982,257,939-945；pavia等人,intjpepproteinres,1983,22,539-548；lee等人,biochem,1984,23,4255-4261；lee等人,glycoconjugatej,1987,4,317-328；toyokuni等人,tetrahedronlett,1990,31,2673-2676；biessen等人,jmedchem,1995,38,1538-1546；valentijn等人,tetrahedron,1997,53,759-770；kim等人,tetrahedronlett,1997,38,3487-3490；lee等人,bioconjugchem,1997,8,762-765；kato等人,glycobiol,2001,11,821-829；rensen等人,jbiolchem,2001,276,37577-37584；lee等人,methodsenzymol,2003,362,38-43；westerlind等人,glycoconjj,2004,21,227-241；lee等人,bioorgmedchemlett,2006,16(19),5132-5135；maierhofer等人,bioorgmedchem,2007,15,7661-7676；khorev等人,bioorgmedchem,2008,16,5216-5231；lee等人,bioorgmedchem,2011,19,2494-2500；kornilova等人,analytbiochem,2012,425,43-46；pujol等人,angewchemieintedengl,2012,51,7445-7448；biessen等人,jmedchem,1995,38,1846-1852；sliedregt等人,jmedchem,1999,42,609-618；rensen等人,jmedchem,2004,47,5798-5808；rensen等人,arteriosclerthrombvascbiol,2006,26,169-175；vanrossenberg等人,genether,2004,11,457-464；sato等人,jamchemsoc,2004,126,14013-14022；lee等人,jorgchem,2012,77,7564-7571；biessen等人,fasebj,2000,14,1784-1792；rajur等人,bioconjugchem,1997,8,935-940；duff等人,methodsenzymol,2000,313,297-321；maier等人,bioconjugchem,2003,14,18-29；jayaprakash等人,orglett,2010,12,5410-5413；manoharan,antisensenucleicaciddrugdev,2002,12,103-128；merwin等人,bioconjugchem,1994,5,612-620；tomiya等人,bioorgmedchem,2013,21,5275-5281；国际申请wo1998/013381；wo2011/038356；wo1997/046098；wo2008/098788；wo2004/101619；wo2012/037254；wo2011/120053；wo2011/100131；wo2011/163121；wo2012/177947；wo2013/033230；wo2013/075035；wo2012/083185；wo2012/083046；wo2009/082607；wo2009/134487；wo2010/144740；wo2010/148013；wo1997/020563；wo2010/088537；wo2002/043771；wo2010/129709；wo2012/068187；wo2009/126933；wo2004/024757；wo2010/054406；wo2012/089352；wo2012/089602；wo2013/166121；wo2013/165816；美国专利4,751,219；8,552,163；6,908,903；7,262,177；5,994,517；6,300,319；8,106,022；7,491,805；7,491,805；7,582,744；8,137,695；6,383,812；6,525,031；6,660,720；7,723,509；8,541,548；8,344,125；8,313,772；8,349,308；8,450,467；8,501,930；8,158,601；7,262,177；6,906,182；6,620,916；8,435,491；8,404,862；7,851,615；公布的美国专利申请公布us2011/0097264；us2011/0097265；us2013/0004427；us2005/0164235；us2006/0148740；us2008/0281044；us2010/0240730；us2003/0119724；us2006/0183886；us2008/0206869；us2011/0269814；us2009/0286973；us2011/0207799；us2012/0136042；us2012/0165393；us2008/0281041；us2009/0203135；us2012/0035115；us2012/0095075；us2012/0101148；us2012/0128760；us2012/0157509；us2012/0230938；us2013/0109817；us2013/0121954；us2013/0178512；us2013/0236968；us2011/0123520；us2003/0077829；us2008/0108801和us2009/0203132。在某些实施方案中，本发明的化合物是单链的。在某些实施方案中，寡聚化合物与第二寡核苷酸或寡聚化合物配对以形成为双链的双链体。iii.某些反义化合物在某些实施方案中，本发明提供反义化合物，其包括含有反义寡核苷酸的寡聚化合物或由所述寡聚化合物组成，所述反义寡核苷酸具有与靶核酸的核碱基序列互补的核碱基序列。在某些实施方案中，反义化合物是单链的。此类单链反义化合物通常包括寡聚化合物或由寡聚化合物组成，所述寡聚化合物包含以下项或由以下项组成：修饰寡核苷酸和任选的缀合基团。在某些实施方案中，反义化合物是双链的。此类双链反义化合物包括具有与靶核酸互补的区的第一寡聚化合物和具有与第一寡聚化合物互补的区的第二寡聚化合物。此类双链反义化合物的第一寡聚化合物通常包含以下项或由以下项组成：修饰寡核苷酸和任选的缀合基团。这种双链反义化合物的第二寡聚化合物的寡核苷酸可以是修饰的或未修饰的。这种双链反义化合物的一种或两种寡聚化合物可以包含缀合基团。双链反义化合物的寡聚化合物可以包括非互补性突出核苷酸。在某些实施方案中，反义化合物的寡聚化合物能够与靶核酸杂交，从而产生至少一种反义活性。在某些实施方案中，反义化合物选择性地影响一种或多种靶核酸。此类选择性反义化合物包含与一种或多种靶核酸杂交的核碱基序列，从而产生一种或多种所需的反义活性并且不与一种或多种非靶核酸杂交或不以产生显著不需要的反义活性的方式与一种或多种非靶核酸杂交。在某些实施方案中，反义化合物与靶核酸的杂交导致靶前体转录物的加工例如剪接改变。在某些实施方案中，反义化合物与靶前体化合物的杂交导致对靶核酸与蛋白质或其他核酸之间的结合相互作用的抑制。在某些此类实施方案中，反义化合物与靶前体转录物的杂交导致靶核酸的翻译改变。反义活性可以直接或间接地观察。在某些实施方案中，反义活性的观察或检测包括观察或检测靶核酸或由这种靶核酸编码的蛋白质的量的变化、核酸或蛋白质的剪接变体比例的变化和/或细胞或动物的表型变化。iv.某些靶核酸在某些实施方案中，反义化合物包含或由包含与靶核酸互补的区的寡核苷酸组成。在某些实施方案中，靶核酸是编码smn2的dna，其包括从核苷酸19939708_至19967777截短的genbank登录号nt_006713.14中提供的人smn2基因组序列，其作为seqidno:240以引用的方式并入本文。在一些实施方案中，靶核酸包含seqidno:10。seqidno:10的核苷酸1-60表示smn2前体mrna的内含子6的一部分，seqidno:10的核苷酸61-114表示sm2前体mrna的外显子7，seqidno:10的核苷酸115-174表示smn2前体mrna的内含子7的一部分。在某些实施方案中，靶核酸包含含有seqidno:11的核碱基序列的iss-n1。a.与靶核酸的互补性/错配在某些实施方案中，反义化合物和/或寡聚化合物包含在寡核苷酸的整个长度上与靶核酸互补的反义寡核苷酸。在某些实施方案中，此类寡核苷酸与靶核酸99％互补。在某些实施方案中，此类寡核苷酸与靶核酸95％互补。在某些实施方案中，此类寡核苷酸与靶核酸90％互补。在某些实施方案中，此类寡核苷酸与靶核酸85％互补。在某些实施方案中，此类寡核苷酸与靶核酸80％互补。在某些实施方案中，反义寡核苷酸在寡核苷酸的整个长度上与靶核酸至少80％互补并且包含与靶核酸100％或完全互补的区。在某些所述实施方案中，具有完全互补性的区的长度为6至20个核碱基。在某些所述实施方案中，具有完全互补性的区的长度为10至18个核碱基。在某些所述实施方案中，具有完全互补性的区的长度为18至20个核碱基。在某些实施方案中，寡聚化合物和/或反义化合物相对于靶核酸包含一个或多个错配的核碱基。在某些此类实施方案中，针对靶标的反义活性通过这种错配而减少，但针对非靶标的活性减少更多的量。因此，在某些此类实施方案中，反义化合物的选择性得到改善。在某些实施方案中，错配特异性地位于具有间隔体基序的寡核苷酸内。在某些此类实施方案中，错配位于距缺口区5'端的位置1、2、3、4、5、6、7或8处。在某些此类实施方案中，错配位于距缺口区3'端的位置9、8、7、6、5、4、3、2或1处。在某些此类实施方案中，错配位于距翼区5'端的位置1、2、3或4处。在某些此类实施方案中，错配位于距翼区3'端的位置4、3、2或1处。b.对某些靶核酸的加工的调节在某些实施方案中，反义化合物包含与靶前体转录物互补的修饰寡核苷酸或由所述修饰寡核苷酸组成。在某些此类实施方案中，靶前体转录物是靶前体mrna。在某些实施方案中，使细胞与互补于靶前体转录物的化合物接触调节了靶前体转录物的加工。在某些此类实施方案中，所得的靶加工转录物具有与不存在所述化合物时产生的靶加工转录物不同的核碱基序列。在某些实施方案中，靶前体转录物是靶前体mrna并且使细胞与互补于靶前体mrna的化合物接触调节了靶前体mrna的剪接。在某些此类实施方案中，所得的靶mrna具有与不存在所述化合物时产生的靶mrna不同的核碱基序列。在某些此类实施方案中，外显子从靶mrna排除。在某些实施方案中，外显子包含在靶mrna中。在某些实施方案中，排除或包含外显子诱导或防止无义介导的靶mrna衰变、从靶mrna去除或添加过早终止密码子和/或改变靶mrna的阅读框。c.与某些靶核酸相关的某些疾病和病状在某些实施方案中，靶前体转录物与疾病或病状相关。在某些此类实施方案中，将寡聚化合物用于治疗疾病或病状，所述寡聚化合物包含与靶标前体转录物互补的修饰寡核苷酸。在某些此类实施方案中，化合物调节靶前体转录物的加工以产生有益的靶加工转录物。在某些此类实施方案中，疾病或病状与前体转录物的异常加工相关。在某些此类实施方案中，疾病或病状与前体mrna的异常剪接相关。v.某些药物组合物在某些实施方案中，本发明提供包含一种或多种反义化合物或其盐的药物组合物。在某些此类实施方案中，药物组合物包含合适的药学上可接受的稀释剂或载体。在某些实施方案中，药物组合物包含无菌盐水溶液和一种或多种反义化合物。在某些实施方案中，所述药物组合物由无菌盐水溶液和一种或多种反义化合物组成。在某些实施方案中，无菌盐水为药用级盐水。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种反义化合物和无菌水。在某些实施方案中，药物组合物由一种反义化合物和无菌水组成。在某些实施方案中，无菌水为药用级水。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种反义化合物和磷酸盐缓冲盐水(pbs)。在某些实施方案中，药物组合物由一种或多种反义化合物和无菌pbs组成。在某些实施方案中，无菌pbs为药用级pbs。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种反义化合物和一种或多种赋形剂。在某些所述实施方案中，赋形剂选自水、盐溶液、醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、羟甲基纤维素以及聚乙烯吡咯烷酮。在某些实施方案中，反义化合物可与药学上可接受的活性物质和/或惰性物质混合用于制备药物组合物或制剂。组合物和用于配制药物组合物的方法取决于许多标准，包括但不限于施用途径、疾病的程度或待施用的剂量。在某些实施方案中，包含寡聚化合物和/或反义化合物的药物组合物涵盖反义化合物的任何药学上可接受的盐、反义化合物的酯或此类酯的盐。在某些实施方案中，包含反义化合物和/或寡聚化合物的药物组合物包含一种或多种反义寡核苷酸，当向动物(包括人)施用时，所述一种或多种寡核苷酸能够(直接地或间接地)提供生物活性代谢物或其残余物。因此，例如，本公开还涉及反义化合物的药学上可接受的盐、前药、所述前药的药学上可接受的盐以及其他生物等效物。合适的药学上可接受的盐包括但不限于钠盐和钾盐。在某些实施方案中，前药包含连接至寡核苷酸的一个或多个缀合基团，其中缀合基团通过身体内的内源性核酸酶裂解。脂质部分已用于各种方法中的核酸疗法中。在某些此类方法中，将核酸诸如反义化合物引入到由阳离子脂质和中性脂质的混合物制成的预先形成的脂质体或脂质复合物(lipoplex)中。在某些方法中，在不存在中性脂质的情况下形成具有单阳离子脂质或聚阳离子脂质的dna复合物。在某些实施方案中，对脂质部分进行选择，以增加药剂至具体细胞或组织的分布。在某些实施方案中，对脂质部分进行选择，以增加药剂至脂肪组织的分布。在某些实施方案中，对脂质部分进行选择，以增加药剂至肌肉组织的分布。在某些实施方案中，药物组合物包含递送系统。递送系统的实例包括但不限于脂质体和乳剂。某些递送系统有用于制备某些药物组合物，所述药物组合物包括包含疏水化合物的那些。在某些实施方案中，使用了某些有机溶剂如二甲亚砜。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种经设计用来将一种或多种本发明药剂递送到特定组织或细胞类型的组织特异性递送分子。例如，在某些实施方案中，药物组合物包括涂覆有组织特异性抗体的脂质体。在某些实施方案中，药物组合物包含共溶剂系统。某些所述共溶剂系统包含例如苯甲醇、非极性表面活性剂、水可混溶的有机聚合物以及水相。在某些实施方案中，所述共溶剂系统用于疏水化合物。所述共溶剂系统的非限制性实例为vpd共溶剂系统，其为包含3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨酯80tm和65％w/v聚乙二醇300的无水乙醇溶液。所述共溶剂系统的比例可在不显著改变其溶解度和毒性特征的情况下明显改变。此外，共溶剂组分的身份可改变：例如，可使用其它表面活性剂替代聚山梨酯80tm；可改变聚乙二醇的分数大小；其它生物相容的聚合物可替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且其它糖或多糖可取代右旋糖。在某些实施方案中，药物组合物被制备用于经口施用。在某些实施方案中，药物组合物被制备用于经颊施用。在某些实施方案中，药物组合物被制备用于通过注射(例如，静脉内、皮下、肌肉内等)施用。在某些所述实施方案中，药物组合物包含载体并且配制在水溶液中，如水或生理上相容的缓冲液如汉克斯溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液。在某些实施方案中，包括其它成分(例如，帮助溶解或充当防腐剂的成分)。在某些实施方案中，使用适当的液体载体、悬浮剂等制备可注射悬浮液。某些注射用药物组合物以单位剂型呈现，例如在安瓿中或在多剂量容器中。某些注射用药物组合物为油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液，并且可含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。某些适用于注射用药物组合物的溶剂包括但不限于亲脂溶剂和脂肪油(如芝麻油)、合成脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)以及脂质体。可以含有水性注射悬浮液。非限制性公开并且以引用的方式并入本申请中引用的所有文献或文献的部分(包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、论文以及genbank和ncbi参考序列记录)据此明确地以引用的方式整体并入。虽然已根据某些实施方案具体描述了本发明，但以下实施例仅用以说明本文所述的化合物并且不意图限制所述化合物。虽然在要求时随附本文件的序列表将每个序列鉴定为“rna”或“dna”，但实际上，那些序列可用任何化学修饰组合来修饰。本领域技术人员将易于了解用来描述修饰寡核苷酸的像“rna”或“dna”这样的名称在某种程度上是任意的。例如，包含含有2’-oh糖部分和胸腺嘧啶碱基的核苷的寡核苷酸可被描述为具有修饰的糖的dna(dna的2’-h被2’-oh代替)或具有修饰碱基的rna(rna的尿嘧啶被胸腺嘧啶(甲基化尿嘧啶)代替)。因此，本文提供的核酸序列(包括但不限于序列表中的那些)意图涵盖含有任何组合的天然或修饰rna和/或dna的核酸，包括但不限于具有修饰核碱基的所述核酸。通过进一步举例而非限制的方式，具有核碱基序列“atcgatcg”的寡核苷酸涵盖具有所述核碱基序列(无论修饰的或未修饰的)的任何寡核苷酸，包括但不限于包含rna碱基的所述化合物，诸如具有序列“aucgaucg”的那些和具有一些dna碱基和一些rna碱基如“aucgatcg”的那些以及具有其他修饰核碱基诸如“atmcgaucg”的寡核苷酸，其中mc指示在5-位处包含甲基的胞嘧啶碱基。某些本文所述的化合物(例如饰寡核苷酸)具有一个或多个不对称中心并且因此产生对映异构体、非对映异构体和可根据绝对立体化学定义为(r)或(s)、α或β(诸如对于糖端基异构体)或定义为(d)或(l)(诸如对于氨基酸等)的其他立体异构构型。所有此类可能的异构体包括在本文提供的化合物中，包括它们的外消旋和光学纯的形式，除非另有说明。同样，除非另外指明，否则也包括所有顺式-和反式-异构体和互变异构体形式。本文所述的寡聚化合物包括手性纯或富集的混合物以及外消旋混合物。例如，具有多个硫代磷酸酯核苷间键合的寡聚化合物包括此类化合物，其中硫代磷酸酯核苷间键合的手性是受控的或是随机的。除非另外指明，否则本文所述的任何化合物(包括寡聚化合物)包括其药学上可接受的盐。本文所述的化合物包括其中一个或多个原子被指定元素的非放射性同位素或放射性同位素置换的变型。例如，本文中包含氢原子的化合物涵盖对于每个1h氢原子的所有可能的氘取代。本文化合物包含的同位素取代包括但不限于：2h或3h代替1h、13c或14c代替12c、15n代替14n、17o或18o代替16o以及33s、34s、35s或36s代替32s。在某些实施方案中，非放射性同位素取代可以赋予寡聚化合物新的特性，其有益于用作治疗或研究工具。在某些实施方案中，放射性同位素取代可使化合物适合于研究或诊断目的，诸如成像。实施例非限制性公开且以引用方式并入虽然已根据某些实施方案具体描述了本文所述的某些化合物、组合物和方法，但以下实施例仅用以说明本文所述的化合物并且不意图限制所述化合物。本申请中所述的各参考文献以引用的方式整体并入本文。实施例1：靶向smn2的修饰寡核苷酸在体外的影响在体外测试在下表中示出的包含2'-moe或2'-nma修饰的修饰寡核苷酸的对smn2中外显子7的剪接的影响。将脊髓性肌萎缩(sma)患者成纤维细胞系(gm03813：康奈尔研究所(cornellinstitute))以每孔25,000个细胞的密度铺板，并使用下表中列出的修饰寡核苷酸浓度在120v下使用电穿孔转染。大约24小时的处理期后，用dpbs缓冲液洗涤细胞并将其裂解。使用qiagenrneasy纯化提取rna，并通过qrt-pcr测量mrna水平。使用引物/探针组hsmn2vd#4_lts00216_mgb测量具有外显子7的smn2的水平；使用hsmn2va#4_lts00215_mgb测量无外显子7的smn2的水平；使用hts4210测量总smn2的水平。相对于总smn2将具有和不具有外显子7的smn2的量归一化。结果在下表中呈现为具有外显子7(+外显子7)的smn2相对于总smn2的水平和无外显子7(-外显子7)的smn2相对于总smn2的水平。如下表所示，在sma患者成纤维细胞中，与包含2'-moe修饰的修饰寡核苷酸相比，用包含2'-nma修饰的修饰寡核苷酸进行的处理表现出更大的外显子7包含(和减少的外显子7排除)。表1：靶向人smn2的修饰寡核苷酸上表中的下标：“s”表示硫代磷酸酯核苷间键合，“e”表示2’-moe修饰核苷，“n”表示2'-o-(n-甲基乙酰胺)修饰核苷。上标：c之前的“m”表示5-甲基胞嘧啶。表2：外显子7包含和排除实施例2：靶向smn2的修饰寡核苷酸在转基因小鼠内的影响iii型sma人转基因小鼠(jacksonlaboratory,barharbor,maine)的台湾品系缺乏小鼠smn并且对于人smn2是纯合的。这些小鼠已描述在hsieh-li等人,naturegenet.24,66-70(2000)中。每只小鼠在第1天接受一次盐水(pbs)或化合物396443或化合物443305的脑室内推注(icv)(参见实施例1)。每个处理组由3-4只小鼠组成。7天后，在第7天处死小鼠。从脊髓和脑提取总rna并且通过rt-qpcr分析，如实施例1中所述。对于pbs处理的对照组，将具有外显子7的smn2与总smn2的比率和无外显子7的smn2与总smn2的比率设定为1.0。所有治疗组的标准化结果呈现于下表中。如下表所示，在体内，与包含2'-moe修饰的修饰寡核苷酸相比，包含2'-nma修饰的修饰寡核苷酸表现出更大的外显子7包含(和减少的外显子7排除)。表3：外显子7包含和排除实施例3：在全身性施用之后靶向smn2的修饰寡核苷酸在转基因小鼠内的影响使台湾iii型人转基因小鼠每48小时接受一次盐水(pbs)、化合物编号396443或化合物编号443305的腹膜内(ip)注射(参见实施例1)，总四次注射。每个处理组由3-4只小鼠组成。在最后剂量之后72小时将小鼠处死。收集各种组织，包括肝脏、膈膜、四头肌和心脏，并且分离总rna。如实施例1和2中所述通过rt-qpcr测量具有和不具有外显子7的smn2和总smn2水平，不同的是用于本实验的引物/探针组是在tiziano等人,eurjhumngenet,2010中描述的那些。结果呈现在下表中。结果显示，与包含2'-moe修饰的修饰寡核苷酸相比，全身性施用包含2'-nma修饰的修饰寡核苷酸表现出更大的外显子7包含和更少的外显子7排除。表4：外显子7包含和排除表5：根据表4结果计算的ed50值(mg/kg)化合物no.肝隔膜四头肌心脏3964431327>7532443305982115实施例4：靶向smn2的修饰寡核苷酸在转基因小鼠内的影响使台湾iii型人转基因小鼠接受下表中列出的盐水(pbs)或修饰寡核苷酸的icv推注。每个处理组由3-4只小鼠组成。在最后剂量之后两周将小鼠处死。收集每只小鼠的大脑和脊髓，从每个组织分离总rna。如实施例1和2中所述通过rt-qpcr测量具有和不具有外显子7的smn2和总smn2水平，并且将结果呈现在下表中。结果显示，与包含2'-moe修饰的修饰寡核苷酸相比，包含2'-nma修饰的修饰寡核苷酸表现出更大的外显子7包含和更少的外显子7排除。表6：靶向人smn2的修饰寡核苷酸上表中的下标：“s”表示硫代磷酸酯核苷间键合，“e”表示2’-moe修饰核苷，“n”表示2'-o-(n-甲基乙酰胺)修饰核苷。上标：c之前的“m”表示5-甲基胞嘧啶。表7：外显子7包含和排除实施例5：在全身性施用之后靶向smn2的修饰寡核苷酸在转基因小鼠内的影响台湾iii型人转基因小鼠每48-72小时接受一次实施例4中列出的生理盐水(pbs)或修饰寡核苷酸的皮下注射，总共10-150mg/kg/周，持续三周。每个处理组由4只小鼠组成。在最后剂量之后72小时将小鼠处死。收集各种组织，并且从每个组织分离总rna。如实施例1和2中所述通过rt-qpcr测量具有和不具有外显子7的smn2和总smn2水平，并且将结果呈现在下表中。结果显示，与包含2'-moe修饰的修饰寡核苷酸相比，全身性施用包含2'-nma修饰的修饰寡核苷酸表现出更大的外显子7包含和更少的外显子7排除。表8：外显子7包含和排除表9：根据表9结果计算的ed50值(mg/kg)“n.d.”指示没有数据，ed50是未计算的。实施例6：在全身性施用之后包含缀合基团和靶向smn2的修饰寡核苷酸在转基因小鼠内的影响将台湾iii型人转基因小鼠通过皮下施用以下表中列出的10-300mg/kg/周的修饰寡核苷酸或单独盐水(pbs)治疗三周，并在最后剂量后48-72小时将所述小鼠处死。每组有3-4只小鼠。从各种组织提取总rna，并如实施例1和2所述进行rt-qpcr。下表中呈现的结果显示，包含c16缀合物和2'-nma修饰的寡聚化合物表现出比测试的其他化合物更大的外显子7包含和更少的外显子7排除。表10：靶向人smn2的修饰寡核苷酸上表中的下标：“s”表示硫代磷酸酯核苷间键合，“o”表示磷酸酯核苷间键合，“d”表示2’-脱氧核苷，“e”表示2’-moe修饰核苷，“n”表示2'-o-(n-甲基乙酰胺)修饰核苷。上标：c之前的“m”表示5-甲基半胱氨酸。c16-ha的结构为：表11：外显子7包含和排除实施例7：包含亲脂性缀合基团的寡聚化合物在体内的剂量应答效应下表中所述的寡聚化合物与人和小鼠malat-1转录物互补。它们对malat-1表达的影响在体内进行测试。使雄性饮食诱导的肥胖症(dio)小鼠各自接受下表中列出的寡聚化合物或单独盐水媒介物的静脉内注射(通过尾静脉)，每周一次，持续两周。每个处理组由三只或四只小鼠组成。最后一次注射后三天，将动物处死。在下文示出通过rt-qpcr分析并且使用ribogreen(thermofisherscientific,carlsbad,ca)相对于总rna进行归一化的心脏中malat-1rna表达。将各组的平均结果示出为相对于媒介物处理动物的平均结果的malat-1rna水平归一化百分比。以下数据显示，与不包含亲脂性缀合基团的母体化合物相比，包含亲脂性缀合基团的寡聚化合物在心脏中更有效。表12：体内的malat-1表达下标“k”表示cet修饰双环糖部分。对于另外的下标和上标参见上表。“c16-ha-”的结构在实施例2中示出。“ole-ha-“的结构为：实施例8：在不同施用途径之后包含亲脂性缀合基团的寡聚化合物在体内的影响体内测试了isis编号556089和812134(参见实施例9)对malat-1表达的影响。雄性野生型c57bl/6小鼠各自接受isisno.556089、isisno.812134或单独盐水媒介物的静脉内(iv)注射(通过尾静脉)或皮下(sc)注射。每个处理组由四只小鼠组成。注射后三天，将动物处死。在下文示出通过rt-qpcr从心脏分析并且使用ribogreen(thermofisherscientific,carlsbad,ca)相对于总rna进行归一化的malat-1rna表达。将各组的平均结果示出为相对于媒介物处理动物的平均结果的malat-1rna水平归一化百分比。以下数据显示，与不包含亲脂性缀合基团的母体化合物相比，包含亲脂性缀合基团的寡聚化合物在心脏中更有效。表13：体内的malat-1表达实施例9：在不同施用途径之后包含亲脂性缀合基团的寡聚化合物在体内的影响下表中列出的化合物与cd36互补，并且在体内进行测试。使雌性野生型c57bl/6小鼠各自接受化合物或单独盐水媒介物的静脉内注射或腹膜内注射，每周一次，持续三周。每个处理组由四只小鼠组成。最后一次注射后三天，将动物处死。在下文示出通过rt-qpcr从心脏和四头肌分析并且使用ribogreen(thermofisherscientific,carlsbad,ca)相对于总rna进行归一化的cd36mrna表达。将各组的平均结果示出为相对于媒介物处理动物的平均结果的cd36rna水平归一化百分比。以下数据显示，与不包含亲脂性缀合基团的母体化合物相比，包含亲脂性缀合基团的寡聚化合物在心脏和四头肌中更有效。表14：体内的cd36表达对于图例参见上表。实施例10：包含亲脂性缀合基团的寡聚化合物在体内的影响下表中所述的寡聚化合物与人和小鼠紧张性肌营养不良-蛋白激酶(dmpk)转录物互补。它们对dmpk表达的影响在体内进行测试。使野生型balb/c小鼠各自接受下表中列出的剂量下的寡聚化合物或单独盐水媒介物的静脉内注射。使每只动物每周接受一次剂量，持续3周半，总共4次剂量。每个处理组由三只或四只小鼠组成。最后一次剂量后两天，将动物处死。在下文示出通过rt-qpcr从四头肌分析并且使用ribogreen(thermofisherscientific,carlsbad,ca)相对于总rna进行归一化的dmpkmrna表达。将各组的平均结果示出为相对于媒介物处理动物的平均结果的dmpkrna水平归一化百分比。“nd”的条目意指没有数据。以下数据显示，与不包含亲脂性缀合基团的母体化合物相比，包含亲脂性缀合基团的寡聚化合物在四头肌中更有效。表15：体内的dmpk表达对于图例参见上表。“chol-teg-“和“toco-teg-“的结构分别示出在实施例1和实施例2中。“ha-chol“是下面示出的2’-修饰：“ha-c10“和“ha-c16”是下面示出的2’-修饰：其中n在“ha-c10“下标为1，并且n在“ha-c16“下标中为7。实施例11：寡聚化合物在体内的影响下表中所述的寡聚化合物与人和小鼠malat-1转录物互补。它们对malat-1表达的影响在体内进行测试。在治疗期的第0、4和10天使野生型雄性c57bl/6小鼠各自接受下表中列出的剂量下的寡聚化合物或单独盐水媒介物的皮下注射。每个处理组由三只小鼠组成。最后一次注射后四天，将动物处死。在下文示出通过rt-qpcr从心脏分析并且使用ribogreen(thermofisherscientific,carlsbad,ca)相对于总rna进行归一化的malat-1rna表达。将各组的平均结果示出为相对于媒介物处理动物的平均结果的malat-1rna水平归一化百分比。以下数据显示，与不包含亲脂性缀合基团的母体化合物相比，包含亲脂性缀合基团的化合物在心脏中更有效。表16：体内的malat-1表达对于图例参见上表。“c16-ha-”的结构在实施例2中示出。“c16-2x-c6-“和“c16-2x-c3-“的结构为：其中在“c16-2x-c6-“中m＝2；并且在“c16-2x-c3-“中m＝1；“c16-c6-“的结构为：并且“c16-c3-ab-“的结构为：序列表<110>ionis制药公司<120>用于调节smn2的化合物和方法<130>biol0304wo<150>62/363,195<151>2016-07-15<160>265<170>patentinversion3.5<210>1<211>18<212>dna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>1tcactttcataatgctgg18<210>2<211>20<212>dna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>2attcactttcataatgctgg20<210>3<211>18<212>dna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>3cactttcataatgctggc18<210>4<211>16<212>dna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>4gcattctaatagcagc16<210>5<211>19<212>dna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>5tcagcattctaatagcagc19<210>6<211>16<212>dna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>6aggatatggaaccaaa16<210>7<211>19<212>dna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>7tcaaggatatggaaccaaa19<210>8<211>16<212>dna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>8acaataaataccgagg16<210>9<211>19<212>dna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>9tcaacaataaataccgagg19<210>10<211>174<212>dna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>10atatatagctatctatatctatatagctattttttttaacttcctttattttccttacag60ggttttagacaaaatcaaaaagaaggaaggtgctcacattccttaaattaaggagtaagt120ctgccagcattatgaaagtgaatcttacttttgtaaaactttatggtttgtgga174<210>11<211>8<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>11ccagcauu8<210>12<211>20<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>12auucacuuucauaaugcugg20<210>13<211>15<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>13cuuucauaaugcugg15<210>14<211>15<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>14uuucauaaugcuggc15<210>15<211>15<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>15uucauaaugcuggca15<210>16<211>15<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>16ucauaaugcuggcag15<210>17<211>15<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>17acuuucauaaugcug15<210>18<211>15<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>18cacuuucauaaugcu15<210>19<211>15<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>19ucacuuucauaaugc15<210>20<211>14<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>20uuucauaaugcugg14<210>21<211>14<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>21cuuucauaaugcug14<210>22<211>13<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>22uucauaaugcugg13<210>23<211>13<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>23cuuucauaaugcu13<210>24<211>13<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>24uuucauaaugcug13<210>25<211>12<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>25ucauaaugcugg12<210>26<211>12<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>26uucauaaugcug12<210>27<211>12<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>27uuucauaaugcu12<210>28<211>14<212>dna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>28tttcataatgctgg14<210>29<211>14<212>dna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>29ctttcataatgctg14<210>30<211>20<212>dna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>30tggtgtcatttagtgctgct20<210>31<211>24<212>dna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>31catataatagccagtatgatagcc24<210>32<211>24<212>dna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>32tcactttcatctgttgaaacttgg24<210>33<211>16<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>33ccucuguggacaccag16<210>34<211>13<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>34uuaauuuaaggaa13<210>35<211>17<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>35uuaauuuaaggaaugug17<210>36<211>17<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>36cacuuucauaaugcugg17<210>37<211>19<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>37uuugauuuugucuaaaacc19<210>38<211>19<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>38gauuuugucuaaaacccug19<210>39<211>19<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>39uuugauuuugacuaaaacc19<210>40<211>19<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>40gauuuugucaaaaacccug19<210>41<211>19<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>41gcuauaccagcgucgucau19<210>42<211>19<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>42uagcuuuauauggauguua19<210>43<211>19<212>rna<213>artificialsequence<220><223>syntheticoligonucleotide<400>43uaaaacccuguaaggaaaa19<210>44<211>19<212>rna<213>artif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