作为HTRA1抑制剂的新型二氟酮酰胺衍生物的制作方法

本发明提供新型的式(i)的化合物

其中

r¹选自

i)c1-6-烷基，

ii)被r²⁴、r²⁵和r²⁶取代的c3-8-环烷基，

iii)卤代-c1-6-烷基，

iv)被r²⁴、r²⁵和r²⁶取代的杂环烷基-c1-6-烷基，

v)被r²⁴、r²⁵和r²⁶取代的芳基-c1-6-烷基，和

vi)被r²⁴、r²⁵和r²⁶取代的杂芳基-c1-6-烷基；

r²、r³、r⁴、r⁵、r⁷、r¹⁰和r²³独立地选自

i)h，

ii)c1-6-烷基，和

iii)c3-8-环烷基；

x选自

i)-o-，

ii)-s-，和

iii)-s(o)2-；

r⁶选自

i)被r¹²、r¹³和r¹⁴取代的芳基，

i)被r¹²、r¹³和r¹⁴取代的芳基-c1-6-烷基，

ii)被r¹²、r¹³和r¹⁴取代的杂芳基，和

iii)被r¹²、r¹³和r¹⁴取代的杂芳基-c1-6-烷基；

a选自

i)-o-，

ii)-ch2-，

iii)-s(o)2nr¹⁰-和

iv)-c(o)nr¹⁰-；

r⁸选自

i)h，和

ii)-ch2r⁹；

r⁹选自

i)h，和

ii)羟基，

iii)在氮原子上被选自以下各项的一个或两个取代基取代的氨基-c1-6-烷基：h、c1-6-烷基羰基、c1-6-烷氧基羰基、c1-6-烷基、芳基羰基和杂芳基羰基，其中芳基羰基和杂芳基羰基被r¹⁵、r¹⁶和r¹⁷取代，

iv)在氮原子上被选自以下各项的一个或两个取代基取代的氨基羰基：h、c1-6-烷基羰基、c1-6-烷氧基羰基、c1-6-烷基、芳基羰基和杂芳基羰基，其中芳基羰基和杂芳基羰基被r¹⁵、r¹⁶和r¹⁷取代，

v)在氮原子上被选自以下各项的一个或两个取代基取代的氨基羰基-c1-6-烷基：h、c1-6-烷基羰基、c1-6-烷氧基羰基、c1-6-烷基、芳基羰基和杂芳基羰基，其中芳基羰基和杂芳基羰基被r¹⁵、r¹⁶和r¹⁷取代，

vi)羧基，

vii)羧基-c1-6-烷基，

viii)c1-6-烷氧基，

ix)c1-6-卤代烷氧基，

x)c1-6-烷氧基羰基，

xi)c1-6-烷氧基羰基-c1-6-烷基，

xii)c3-8-环烷基，

xiii)被r¹⁵、r¹⁶和r¹⁷取代的芳基，

xiv)被r¹⁵、r¹⁶和r¹⁷取代的芳基-c1-6-烷基，

xv)被r¹⁵、r¹⁶和r¹⁷取代的芳基-c1-6-烷氧基，

xvi)被r¹⁵、r¹⁶和r¹⁷取代的杂芳基，

xvii)被r¹⁵、r¹⁶和r¹⁷取代的杂芳基-c1-6-烷基，和

xviii)被r¹⁵、r¹⁶和r¹⁷取代的杂芳基-c1-6-烷氧基

xix)被r¹⁵、r¹⁶和r¹⁷取代的杂环烷基，

xx)被r¹⁵、r¹⁶和r¹⁷取代的杂环烷基-c1-6-烷基，和

xxi)被r¹⁵、r¹⁶和r¹⁷取代的杂环烷基-c1-6-烷氧基；

r¹¹选自

i)在氮原子上被r²¹和r²²取代的氨基-c1-6-烷基，

ii)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的c3-8-环烷基，

iii)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的c3-8-环烷基-c1-6-烷基，

iv)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的c3-8-环烷基(卤代)-c1-6-烷基，

v)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的芳基，

vi)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的芳基-c1-6-烷基，

vii)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的芳基-c3-8-环烷基，

viii)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的芳基-杂环烷基

ix)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的芳基(卤代)-c1-6-烷基，

x)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的芳基(卤代)-c3-8-环烷基，

xi)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的芳基(卤代)-杂环烷基，

xii)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的芳氧基-c1-6-烷基，

xiii)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的芳氧基-c3-8-环烷基，

xiv)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的芳氧基-杂环烷基，

xv)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的芳氧基(卤代)-c3-8-环烷基，

xvi)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的芳氧基(卤代)-杂环烷基

xvii)芳氧基(卤代)-c1-6-烷基，

xviii)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的杂环烷基，

xix)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的杂环烷基-c1-6-烷基，

xx)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的杂环烷基-c3-8-环烷基，

xxi)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的杂环烷基(卤代)-c3-8-环烷基，

xxii)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的杂环烷基(卤代)-c1-6-烷基，

xxiii)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的杂芳基，

xxiv)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的杂芳基-c1-6-烷基，

xxv)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的杂芳基-c3-8-环烷基，

xxvi)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的杂芳基(卤代)-c3-8-环烷基，

xxvii)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的杂芳基(卤代)-c1-6-烷基，

xxviii)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的杂芳氧基-c1-6-烷基，

xxix)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的杂芳氧基-c3-8-环烷基，

xxx)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的杂芳氧基(卤代)-c3-8-环烷基，和xxxi)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的杂芳氧基(卤代)-c1-6-烷基；

r¹²、r¹³、r¹⁴、r¹⁵、r¹⁶、r¹⁷、r¹⁸、r¹⁹、r²⁰、r²⁴、r²⁵和r²⁶独立地选自

i)h，

ii)氰基，

iii)卤素，

iv)氧代，

v)c1-6-烷基，

vi)在氮原子上被独立地选自以下各项的两个取代基取代的氨基：h、c1-6-烷基、c1-6-烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基，

vii)在氮原子上被独立地选自以下各项的两个取代基取代的氨基-c1-6-烷基：h、c1-6-烷基、c1-6-烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基，

viii)c1-6-烷基，

ix)卤代-c1-6-烷基，

x)c3-8-环烷基，

xi)c1-6-烷氧基羰基-c1-6-烷基，

xii)羧基-c1-6-烷基，

xiii)c1-6-烷氧基羰基-c1-6烷基氨基羰基-c1-6烷基，

xiv)羧基-c1-6-烷基氨基羰基-c1-6烷基，

xv)c1-6-烷氧基，

xvi)卤代-c1-6-烷氧基，

xvii)c1-6-烷氧基羰基-c1-6-烷氧基，

xviii)羧基-c1-6-烷氧基，

xix)c1-6-烷氧基羰基-c1-6-烷基氨基羰基-c1-6-烷氧基，

xx)羧基-c1-6-烷基氨基羰基-c1-6-烷氧基，和

xxi)杂环烷基；

r²¹和r²²独立地选自

i)h，

ii)c1-6-烷氧基羰基，

iii)羧基-c1-6-烷基，

iv)芳基羰基，和

v)杂芳基羰基；

或药用盐。

属于在进化上保守的htra蛋白家族的丝氨酸蛋白酶htra1的抑制具有用于保护和治疗由人眼中的视网膜或光感受器细胞的退化而引起的组织损伤的潜能。htra1在年龄相关性黄斑变性的进展中的病理生理学相关性已被人遗传学研究有力地确认，其中htra1启动子区中的snp导致htra1转录本和蛋白水平增加。年龄相关性黄斑变性是发达国家中年龄超过65岁的个体中严重的不可逆的中心视力丧失和失明的主要病因。存在两种形式的amd：干性amd和湿性amd。湿性amd(也被称为渗出性amd)，与限定布鲁赫膜(bruch’smembrane)的分裂之后的在病理学上较后的脉络膜新生血管形成相关。由于自异常血管的渗漏所致的组织水肿损伤黄斑并且有损视力，最终导致失明。在干性amd中，眼黄斑中已经报道了玻璃疣，黄斑中的细胞死于玻璃疣的进行性累积，导致进行性视力丧失。干性amd在临床上被描述为在三个阶段出现：1)早期，2)中期，和3)晚期干性amd。干性amd也可以在疾病的任何阶段期间进展成为湿性amd。湿性amd的治疗策略存在并且目前的护理标准是lucentis(genentech/罗氏(roche))和eylea(regeneron)，即分别在玻璃体内注射的抗-vegf抗体和抗-vegf陷阱。目前没有治疗用于预防干性形式的视力丧失和用于预防干性amd至视网膜组织的局部萎缩的进展。如上所述，htra1风险等位基因以高的统计学显著性与amd发作相关联并且所述蛋白已被报道存在于玻璃疣中。这些研究和进一步的证据给出了htra1是涉及amd的病理生理学和进展的基础性因子的相关性。此概念在不同的amd疾病模型中被进一步确认，其中已证明视网膜组织中增加的htra1蛋白水平是造成胞外基质(ecm)蛋白如纤连蛋白、纤蛋白和聚集蛋白聚糖降解的原因。ecm组分的制备和分解之间的生理学平衡允许产生和保持合适的视网膜组织结构两者。据报道，此种平衡在年龄相关性黄斑变性的进展中丧失。特别地，据报道，在保持弹性层的完整性和视网膜组织的整体组织方面，纤蛋白(主要是-3，-5，-6)是布鲁赫膜的重要组分。纤蛋白5和纤蛋白3的若干变体已被报道与amd相关。纤蛋白5基因的错义突变与纤蛋白5减少的分泌相关。不同研究已经报道了，htra1蛋白酶活性是针对作为底物的纤蛋白的切割。预期htra1蛋白酶活性的直接抑制提供减少胞外基质蛋白(特别是纤蛋白和纤连蛋白)降解的保护，由此保护视网膜组织结构。对引起家族性缺血性脑小血管病的人功能丧失性突变的鉴定有力地给出了htra1的作用在保持ecm组分的生理学内稳态中的相关性。所述分子机制构成导致增加的信号水平的通过htra1的不足的tgfβ抑制的基础，其连同不足的htra1介导的多种胞外基质组分的降解确定了内膜增厚是造成缺血性小血管的原因。已知其在调节胞内信号传导途径(例如tgfβ)和调节ecm蛋白转换中的基础性作用，htra1涉及若干病理学，如眼病、类风湿性关节炎、骨关节炎、阿尔茨海默病和一些类型的癌症。

本发明的目的是式(i)的化合物及其前述盐和酯及其作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物、中间体的方法，含有所述化合物、其药用盐或酯的药物组合物、药物，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防与htra1的活性相关的疾病或病症的用途，特别是用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病和息肉状脉络膜血管病的用途。

术语“氨基”表示-nh2基团。

术语“氨基-c1-6-烷基”表示这样的c1-6-烷基，其中该c1-6-烷基的氢原子中的一个已被氨基代替。氨基-c1-6-烷基的实例是氨基甲基、氨基乙基或氨基丙基。氨基-c1-6-烷基的特别的实例是氨基甲基。

术语“氨基羰基”表示式-c(o)-r’的基团，其中r’是氨基。

术语“氨基羰基-c1-6-烷基”表示这样的c1-6-烷基，其中该c1-6-烷基的氢原子中的一个已被氨基羰基代替。氨基羰基-c1-6-烷基的实例是氨基羰基甲基、氨基羰基乙基或氨基羰基丙基。

术语“c1-6-烷氧基”表示式-o-r’的基团，其中r’是c1-6-烷基。c1-6-烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特别的实例是甲氧基。在r¹²的情况中，特别的实例是甲氧基。

术语“c1-6-烷氧基羰基”表示式-c(o)-r’的基团，其中r’是c1-6-烷氧基。c1-6-烷氧基羰基的特别的实例是其中r’是叔丁氧基的基团。

术语“c1-6-烷氧基羰基-c1-6-烷氧基”表示这样的c1-6-烷氧基，其中该c1-6-烷氧基的氢原子中的一个已被c1-6-烷氧基羰基代替。c1-6-烷氧基羰基-c1-6-烷氧基的特别的实例是其中氢原子中的一个已被叔丁氧基羰基代替的甲氧基。

术语“c1-6-烷氧基羰基-c1-6-烷基”表示这样的c1-6-烷基，其中该c1-6-烷基的氢原子中的一个已被c1-6-烷氧基羰基代替。c1-6-烷氧基羰基-c1-6-烷基的特别的实例是其中氢原子中的一个已被叔丁氧基羰基代替的甲基。

术语“c1-6-烷氧基羰基-c1-6-烷基氨基羰基-c1-6-烷氧基”表示这样的c1-6-烷氧基，其中该c1-6-烷氧基的氢原子中的一个已被c1-6-烷氧基羰基-c1-6-烷基氨基羰基代替。特别的实例是其中氢原子中的一个已被叔丁氧基羰基甲基氨基代替的甲氧基。

术语“c1-6-烷氧基羰基-c1-6-烷基氨基羰基-c1-6-烷基”表示这样的c1-6-烷基，其中该c1-6-烷基的氢原子中的一个已被c1-6-烷氧基羰基-c1-6-烷基氨基羰基代替。特别的实例是其中氢原子中的一个已被叔丁氧基羰基甲基氨基羰基代替的甲基。

术语“c1-6-烷氧基羰基-c1-6-烷基氨基羰基”表示式-c(o)-r’的基团，其中r’是c1-6-烷氧基羰基-c1-6-烷基氨基。特别的实例是其中r’是叔丁氧基羰基甲基氨基的基团。

术语“c1-6-烷氧基羰基-c1-6-烷基氨基”表示式-nh-r’的基团，其中r’是c1-6-烷氧基羰基-c1-6-烷基。特别的实例是其中r’是叔丁氧基羰基甲基的基团。

术语“c1-6-烷氧基羰基-c1-6-烷基”表示这样的c1-6-烷基，其中该c1-6-烷基的氢原子中的一个已被c1-6-烷氧基羰基代替。特别的实例是其中氢原子中的一个已被叔丁氧基羰基代替的甲基。

术语“c1-6-烷基”表示1至6个碳原子的一价直链或支链饱和烃基。c1-6-烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。特别的c1-6-烷基是甲基和异丙基。在r²的情况中，特别的实例是异丙基。

术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的一价芳族碳环单环或二环体系。芳基的实例包括苯基和萘基。特别的芳基是苯基。

术语“芳基(卤代)-c1-6-烷基”表示这样的卤代-c1-6-烷基，其中该卤代-c1-6-烷基的氢原子中的一个已被芳基代替。特别的实例是其中芳基是苯基的基团。进一步特别的实例是苯基-二氟甲基。

术语“芳基-c1-6-烷基”表示这样的-c1-6-烷基，其中该c1-6-烷基的氢原子中的一个已被芳基代替。特别的芳基-c1-6-烷基是苯基-c1-6-烷基。芳基-c1-6-烷基的进一步特别的实例是苯基甲基和苯基丙基。芳基-c1-6-烷基的进一步特别的实例是苯基甲基。

术语“芳基-c1-6-烷氧基”表示这样的-c1-6-烷氧基，其中该-c1-6-烷氧基的氢原子中的一个已被芳基代替。特别的实例是其中芳基是苯基的基团。特别的芳基-c1-6-烷氧基是苯基甲氧基。

术语“芳氧基”表示式-o-r’的基团，其中r’是芳基。芳氧基的特别的实例是其中r’是苯基的基团。

术语“芳氧基-c1-6-烷基”表示这样的c1-6-烷基，其中该c1-6-烷基的氢原子中的一个已被芳氧基代替。特别的实例是其中芳氧基是苯氧基的基团。芳氧基-c1-6-烷基的进一步特别的实例是苯氧基烷基。进一步特别的实例是苯氧基甲基。

术语“芳氧基(卤代)-c1-6-烷基”表示这样的卤代-c1-6-烷基，其中该卤代-c1-6-烷基的氢原子中的一个已被芳氧基代替。特别的实例是其中芳氧基是苯氧基的基团。

术语“芳基羰基”表示式-c(o)-r’的基团，其中r’是芳基。特别的实例是其中r’是苯基的基团。

术语“芳基(卤代)-c3-8-环烷基”表示这样的卤代-c3-8-环烷基，其中该卤代-c3-8-环烷基的氢原子中的一个已被芳基代替。特别的实例是其中芳基是苯基的基团。进一步特别的实例是苯基-二氟环丙基。

术语“芳基-c3-8-环烷基”表示这样的卤代-c3-8-环烷基，其中c3-8-环烷基的氢原子中的一个已被芳基代替。特别的实例是其中芳基是苯基的基团。进一步特别的实例是苯基环丙基。

术语“芳氧基-c3-8-环烷基”表示这样的c3-8-环烷基，其中该c3-8-环烷基的氢原子中的一个已被芳氧基代替。特别的实例是其中芳氧基是苯氧基的基团。进一步特别的实例是苯基-二氟环丙基。

术语“芳氧基(卤代)-c3-8-环烷基”表示这样的卤代-c3-8-环烷基，其中该卤代-c3-8-环烷基的氢原子中的一个已被芳氧基代替。特别的实例是其中芳氧基是苯氧基的基团。进一步特别的实例是苯氧基-二氟环丙基。

术语“芳氧基-c3-8-环烷基”表示这样的c3-8-环烷基，其中该c3-8-环烷基的氢原子中的一个已被芳氧基代替。特别的实例是其中芳氧基是苯氧基的基团。进一步特别的实例是苯氧基环丙基。

术语“二环的环体系”表示经由共同的单或双键彼此稠合的两个环(稠合(annelated)二环的环体系)，经由三个或更多个共同原子的序列彼此稠合的两个环(桥连的二环的环体系)或经由单个共同原子彼此稠合的两个环(螺二环的环体系)。二环的环体系可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。二环的环体系可以包含选自n、o和s的杂原子。

术语“羧基”表示-cooh基团。

术语“羧基-c1-6-烷氧基”表示这样的c1-6-烷氧基，其中该c1-6-烷氧基的氢原子中的一个已被羧基代替。特别的实例是羧基甲氧基。

术语“羧基-c1-6-烷基”表示这样的c1-6-烷基，其中该c1-6-烷基的氢原子中的一个已被羧基代替。特别的实例是羧基甲基。

术语“羧基-c1-6-烷基氨基羰基-c1-6烷氧基”表示这样的c1-6-烷氧基，其中该c1-6-烷氧基的氢原子中的一个已被羧基-c1-6-烷基氨基羰基代替。特别的实例是羧基甲基氨基羰基甲氧基。

术语“羧基-c1-6烷基氨基羰基-c1-6烷基”表示这样的c1-6-烷基，其中该c1-6-烷基的氢原子中的一个已被羧基-c1-6烷基氨基羰基代替。特别的实例是羧基甲基氨基羰基甲基。

术语“羧基-c1-6烷基氨基羰基”表示式-c(o)-r’的基团，其中r’是羧基-c1-6烷基氨基。特别的实例是羧基甲基氨基。

术语“羧基-c1-6烷基氨基”表示式-nh-r’的基团，其中r’是羧基-c1-6烷基。特别的实例是其中r’是羧基甲基的基团。

术语“氰基”表示-c≡n基团。

术语“c3-8-环烷基”表示3至8个环碳原子的一价饱和单环烃基。二环是指由共有两个碳原子的两个饱和碳环组成的环体系。单环的环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。特别的单环的环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。更特别的单环的环烷基是环丙基。

术语“c3-8-环烷基(卤代)-c1-6-烷基”表示这样的卤代-c1-6-烷基，其中该卤代-c1-6-烷基的氢原子中的一个已被c3-8-环烷基代替。

术语“c3-8-环烷基-c1-6-烷基”表示这样的-c1-6-烷基，其中该c1-6-烷基的氢原子中的一个已被c3-8-环烷基代替。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基丙基、2-环丙基丁基、环戊基丁基、环己基甲基、环己基乙基、二环[4.1.0]庚基甲基、二环[4.1.0]庚基乙基、二环[2.2.2]辛基甲基和二环[2.2.2]辛基乙基。环烷基烷基的特别的实例是环己基甲基、环己基乙基、二环[4.1.0]庚基甲基、二环[4.1.0]庚基乙基、二环[2.2.2]辛基甲基和二环[2.2.2]辛基乙基。环烷基烷基的进一步特别的实例是环己基乙基。

术语“卤代-c1-6-烷氧基”表示这样的c1-6-烷氧基，其中该c1-6-烷氧基的氢原子中的至少一个已被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷氧基”表示这样的烷氧基，其中该烷氧基的全部氢原子已被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷氧基的实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。特别的卤代烷氧基是二氟甲氧基。

术语“卤代-c1-6-烷基”表示这样的c1-6-烷基，其中该c1-6-烷基的氢原子中的至少一个已被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷基”表示这样的烷基，其中该烷基的全部氢原子已被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基和五氟乙基。特别的卤代烷基是三氟乙基。

术语“卤代-c3-8-环烷基”表示这样的c3-8-环烷基，其中该c3-8-环烷基的氢原子中的至少一个已被相同或不同的卤素原子代替。

术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换地使用，并且表示氟、氯、溴或碘。特别的卤素是氯。

术语“杂芳基”表示5至12个环原子的一价芳族杂环单环或二环环体系，其包含1、2、3或4个选自n、o和s的杂原子，其余的环原子是碳。杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和苯并噻吩基。特别的杂芳基是吡嗪基、吡啶基、嘧啶基和噻吩基。在取代基r¹¹的情况中，特别的杂芳基是吡嗪基、吡啶基、嘧啶基和噻吩基，更特别地是吡啶基。

术语“杂芳基(卤代)-c1-6-烷基”表示这样的卤代-c1-6-烷基，其中该卤代-c1-6-烷基的氢原子中的一个已被杂芳基代替。

术语“杂芳基-c1-6-烷基”表示这样的c1-6-烷基，其中该c1-6-烷基的氢原子中的一个已被杂芳基代替。

术语“杂芳基-c1-6-烷氧基”表示这样的c1-6-烷氧基，其中该c1-6-烷氧基的氢原子中的一个已被杂芳基代替。

术语“杂芳氧基”表示式-o-r’的基团，其中r’是杂芳基。

术语“杂芳氧基-c1-6-烷基”表示这样的c1-6-烷基，其中该c1-6-烷基的氢原子中的一个已被杂芳氧基代替。

术语“杂芳氧基(卤代)-c1-6-烷基”表示这样的卤代-c1-6-烷基，其中该卤代-c1-6-烷基的氢原子中的一个已被杂芳氧基代替。

术语“杂芳基羰基”表示式-c(o)-r’的基团，其中r’是杂芳基。特别的杂芳基羰基是其中r’是吡啶基的基团。

术语“杂芳基(卤代)-c3-8-环烷基”表示这样的卤代-c3-8-环烷基，其中该卤代-c3-8-环烷基的氢原子中的一个已被杂芳基代替。

术语“杂芳基-c3-8-环烷基”表示这样的卤代-c3-8-环烷基，其中该c3-8-环烷基的氢原子中的一个已被杂芳基代替。

术语“杂芳氧基-c3-8-环烷基”表示这样的c3-8-环烷基，其中该c3-8-环烷基的氢原子中的一个已被杂芳氧基代替。

术语“杂芳氧基(卤代)-c3-8-环烷基”表示这样的卤代-c3-8-环烷基，其中该卤代-c3-8-环烷基的氢原子中的一个已被杂芳氧基代替。

术语“杂环烷基”表示4至9个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或二环环体系，其包含1、2或3个选自n、o和s的环杂原子，其余的环原子是碳。二环表示由共有两个环原子的两个环组成的，即将两个环分开的桥是单键或是一个或两个环原子的链。单环饱和杂环烷基的实例是4,5-二氢-唑基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基。二环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。

术语“杂环烷基-c1-6-烷基”表示这样的c1-6-烷基，其中该c1-6-烷基的氢原子中的一个已被杂环烷基代替。在r¹的情况中，特别的杂环烷基-c1-6-烷基是吗啉基乙基。

术语“杂环烷基-c1-6-烷氧基”表示这样的c1-6-烷氧基，其中该c1-6-烷氧基的氢原子中的一个已被杂环烷基代替。

术语“杂环烷基(卤代)-c1-6-烷基”表示这样的卤代-c1-6-烷基，其中该卤代-c1-6-烷基的氢原子中的一个已被杂环烷基代替。

术语“杂环烷基(卤代)-c3-8-环烷基”表示这样的卤代-c3-8-环烷基，其中该卤代-c3-8-环烷基的氢原子中的一个已被杂环烷基代替。

术语“羟基”表示-oh基团。

术语“氧代”表示＝o基团。

术语“苯氧基”表示式-o-r’的基团，其中r’是苯基。

术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物学效用和性质的那些盐，它们不是在生物学或其他方面不适宜的。所述盐采用以下酸形成：无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、n-乙酰半胱氨酸等。此外，可以通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备这些盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、n-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。特别的式(i)的化合物的药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。

“药用酯”是指通式(i)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这样的化合物的实例包括生理学上可接受的且在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(i)的母体化合物的通式(i)的化合物的任何生理上可接受的等价物都在本发明的范围内。

术语“保护基团”(pg)表示这样的基团：在与其在合成化学中相关的传统含义中选择性地阻挡多官能化合物中的反应性位点以使得化学反应可以在另一个未保护的反应性位点选择性地进行的基团。可以将保护基团在合适的点移除。示例性保护基团是氨基-保护基团、羧基-保护基团或羟基-保护基团。特别的保护基团是叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、芴基甲氧基羰基(fmoc)和苄基(bn)基团。进一步特别的保护基团是叔丁氧基羰基(boc)和芴基甲氧基羰基(fmoc)基团。更特别的保护基团是叔丁氧基羰基(boc)基团。

缩写um表示微摩尔浓度且等价于符号μm。

缩写ul表示微升且等价于符号μl。

缩写ug表示微克且等价于符号μg。

式(i)的化合物可以含有数个不对称中心，并且能够以以下形式存在：光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物(诸如例如外消旋体)、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。

根据cahn-ingold-prelog规则，不对称碳原子可以为“r”或“s”构型。

取决于个体化合物及其暴露的条件，化合物i中的cf2-酮部分部分地、主要地或完全以其水合物的形式存在。因此，任何对cf2-酮部分的描述都总是描述了酮和水合物形式这两者。

此外，本发明的一个实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物及其药用盐或酯，特别是如本文中所述的根据式(i)的化合物及其药用盐，更特别是如本文中所述的根据式(i)的化合物。

本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中

r¹选自

i)卤代-c1-6-烷基，和

ii)被r²⁴、r²⁵和r²⁶取代的吗啉基-c1-6-烷基；

r²是c1-6-烷基；

r³、r⁴、r⁵、r⁷、r¹⁰和r²³是h；

x选自

i)-o-，

ii)-s-，和

iii)-s(o)2-；

r⁶是被r¹²、r¹³和r¹⁴取代的苯基-c1-6-烷基；

a选自

i)-o-，和

ii)-c(o)nr¹⁰-；

r⁸是-ch2r⁹；

r⁹选自

i)h，

ii)羟基，

iii)c1-6-烷氧基，和

iv)被r¹⁵、r¹⁶和r¹⁷取代的苯基；

r¹¹选自

i)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的苯基，

ii)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的苯基-c3-8-环烷基，

iii)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的苯基(卤代)-c1-6-烷基，

iv)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的吡啶基；

r¹²选自

i)h，和

ii)c1-6-烷氧基；

r¹³、r¹⁴、r¹⁷和r²⁰是h

r¹⁵选自

i)氰基，

ii)卤素，和

iii)c1-6-烷基；

r¹⁶、r¹⁸和r¹⁹独立地选自

i)h，和

ii)卤素；

或药用盐。

本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r¹选自

i)c1-6-烷基，和

ii)被r²⁴、r²⁵和r²⁶取代的吗啉基-c1-6-烷基。

本发明的一个更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r¹是卤代-c1-6-烷基。

本发明的一个进一步特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r¹是三氟乙基。

本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r²是c1-6-烷基。

本发明的一个更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r²是异丙基。

本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r³、r⁴、r⁵、r⁷、r¹⁰和r²³是h。

本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中x是-s(o)2-。

本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r⁶是被r¹²、r¹³和r¹⁴取代的苯基-c1-6-烷基。

本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中a选自

i)-o-，和

ii)-c(o)nr¹⁰-。

本发明的一个更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中a是-c(o)nr¹⁰-。

本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r⁸是-ch2r⁹.

本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r⁹选自

i)h，

ii)羟基，

iii)c1-6-烷氧基，和

iv)被r¹⁵、r¹⁶和r¹⁷取代的苯基。

本发明的一个更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r⁹是被r¹⁵、r¹⁶和r¹⁷取代的苯基。

本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r¹¹选自

i)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的苯基，

ii)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的苯基-c3-8-环烷基，

iii)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的苯基(卤代)-c1-6-烷基，

iv)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的吡啶基。

本发明的一个更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r¹¹选自

v)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的苯基，和

vi)被r¹⁸、r¹⁹和r²⁰取代的吡啶基。

本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r¹²选自

i)h，和

ii)c1-6-烷氧基。

本发明的一个更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r¹²是c1-6-烷氧基。

本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r¹³、r¹⁴、r¹⁷和r²⁰是h。

本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r¹⁵选自

i)氰基，

ii)卤素，和

iii)c1-6-烷基。

本发明的一个更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r¹⁵是卤素.

本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r¹⁶、r¹⁸和r¹⁹独立地选自

i)h，和

ii)卤素.

本发明的一个更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r¹⁶是h。

本发明的一个更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r¹⁸是卤素.

本发明的一个更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其中r¹⁹是h。

如本文中所述的式(i)的化合物的特别的实例选自

(2s,4r)-1-[(2s)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]丙酰基]-n-[(3s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-2-甲酰胺；

(2s,4r)-1-[(2s)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]丙酰基]-n-[(3s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-2-甲酰胺；

(2s,4r)-1-[(2s)-2-[[2-(2,5-二氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]丙酰基]-n-[(3s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-2-甲酰胺；

(2s,4r)-1-[(2s)-2-[[2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙酰基]氨基]丙酰基]-n-[(3s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-2-甲酰胺；

(2s,4r)-1-[(2s)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-[(2-甲基丙-2-基)氧基]丙酰基]-n-[(3s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-2-甲酰胺；

(2s,4r)-1-[(2s)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基丙酰基]-n-[(3s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-2-甲酰胺；

(2s,4r)-1-[(2s)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-甲氧基丙酰基]-n-[(3s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-2-甲酰胺；

n-((s)-3-(3-氰基苯基)-1-((2s,4r)-2-(((s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)己-3-基)氨基甲酰基)-4-((4-甲氧基苄基)磺酰基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)吡啶酰胺；

n-((s)-1-((2s,4r)-2-(((s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)己-3-基)氨基甲酰基)-4-((4-甲氧基苄基)磺酰基)吡咯烷-1-基)-1-氧代-3-(间甲苯基)丙-2-基)吡啶酰胺；

5-氯-n-((2s)-3-(3-氰基苯基)-1-((4r)-2-(((s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)己-3-基)氨基甲酰基)-4-((4-甲氧基苄基)磺酰基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)吡啶酰胺；

(2s,4r)-1-((r)-3-(3-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯氧基)丙酰基)-n-((s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)己-3-基)-4-((4-甲氧基苄基)磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(2s,4r)-1-((r)-3-(3-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-3-基)氧基)丙酰基)-n-((s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)己-3-基)-4-((4-甲氧基苄基)磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(2s,4r)-1-((s)-2-(3-氯苯甲酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙酰基)-n-((s)-5,5-二氟-2-甲基-6-((2-吗啉基乙基)氨基)-4,6-二氧代己-3-基)-4-((4-甲氧基苄基)磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(2s,4r)-n-((s)-5,5-二氟-2-甲基-6-((2-吗啉基乙基)氨基)-4,6-二氧代己-3-基)-1-((s)-3-(3-氟苯基)-2-(1-(2-氟苯基)环戊烷甲酰氨基)丙酰基)-4-((4-甲氧基苄基)磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

n-((s)-3-(3,4-二氯苯基)-1-((2s,4r)-2-(((s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)己-3-基)氨基甲酰基)-4-((4-甲氧基苄基)硫基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)吡啶酰胺；

n-((s)-3-(3-氯苯基)-1-((2s,4r)-2-(((s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)己-3-基)氨基甲酰基)-4-((4-甲氧基苄基)磺酰基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)吡啶酰胺；

n-((s)-1-((2s,4r)-4-(苄基磺酰基)-2-(((s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)己-3-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-(3-氯苯基)-1-氧代丙-2-基)吡啶酰胺；

(2s,4r)-1-((r)-3-(3-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯氧基)丙酰基)-n-((s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)己-3-基)-4-((4-甲氧基苄基)硫基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(2s,4r)-4-(苄基磺酰基)-1-((r)-3-(3-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-3-基)氧基)丙酰基)-n-((s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)己-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(2s,4r)-1-[(2s)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]-n-[(3s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-2-甲酰胺；

n-((s)-3-(3,4-二氯苯基)-1-((2s,4r)-2-(((s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)己-3-基)氨基甲酰基)-4-((4-甲氧基苄基)磺酰基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)吡啶酰胺；

n-((s)-3-(3-氯苯基)-1-((2s,4r)-2-(((s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)己-3-基)氨基甲酰基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基)吡啶酰胺；

及其药用盐。

用于制备如本文中所述的式(i)化合物的方法是本发明的一个目的。

合成

用于制备如本文中所述的式(i)化合物的方法是本发明的一个目的。

本发明的式(i)化合物的制备可以以顺序或会聚的合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。在反应过程中产生对映体或非对映异构体的混合物的情况下，这些对映体或非对映异构体可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法如例如手性柱上的色谱或结晶来分离。以下方法描述中使用的取代基和符号具有本文中给出的含义。

在本发明说明书中使用了以下缩写：

boc＝叔丁氧基羰基，dbu＝2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂，dce＝1,2-二氯乙烷，dcm＝二氯甲烷，diad＝偶氮二甲酸二异丙酯，dcc＝n,n’-二环己基碳二亚胺，dmap＝4-二甲基氨基吡啶，dmf＝n,n-二甲基甲酰胺，edci＝n-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亚胺盐酸盐，eq.＝当量，fmoc＝芴基甲氧基羰基，hatu＝o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，hplc＝高效液相色谱，hobt＝1-羟基苯并-三唑，huenig’s碱＝ipr2net＝n-乙基二异丙胺，lah＝氢化铝锂，pg＝保护基，rt＝室温，tbme＝叔丁基甲醚，tbtu＝o-苯并三唑-1-基-n,n,n’,n’-四甲基-脲鎓四氟硼酸盐，tea＝et3n＝三乙胺，tfa＝三氟乙酸，thf＝四氢呋喃，quant.＝定量。

通式i的化合物的合成可以根据方案1实现。适当保护(例如，使用boc-基团)的α-氨基-醛1与衍生自2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯2的reformatsky试剂反应，以在螯合控制下提供氨基-羟基-酯3(步骤a)。后者通过在高温(典型地在沸腾的甲醇中)用必需的胺4处理而转化为酰胺5(步骤b)。在boc基团的情况中使用例如dcm中的tfa或者二烷或二烷和meoh的混合物中的无水hcl的常规脱保护得到游离胺6(步骤c)，其然后可以在标准肽偶联条件下例如使用hatu或tbtu以及合适的碱例如huenig’s碱或tea，在惰性溶剂如dmf中与n-保护的-4-取代的-吡咯烷-2-甲酸7偶联，以提供中间体8(步骤d)。取决于保护基pg’的性质，在适当条件下脱保护(步骤e)后，得到化合物9(例如酸性条件如在溶剂如meoh中用在二烷中的4mhcl处理或在大约室温在dcm中用tfa处理，可以用于移除boc保护基，在大约室温在溶剂如meoh、etoh或acoet中，使用合适催化剂如pd/c、pd(oh)2的催化加氢条件可以用于移除cbz保护基等)。化合物9与n-保护的-α-氨基酸化合物10如(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸的反应，可以通过使用多种偶联试剂如tbtu、hatu、edci/hobt等中的一种和碱如huenig’s碱或三乙胺，在溶剂如n,n-二甲基甲酰胺中，优选在0℃至室温进行，得到化合物11(步骤f)。取决于保护基pg的性质，在适当条件下脱保护(步骤g)后，得到化合物12(例如酸性条件如在溶剂如meoh中用在二烷中的4mhcl处理或在大约室温在dcm中用tfa处理，可以用于移除boc保护基，在大约室温在溶剂如meoh、etoh或acoet中，使用合适催化剂如pd/c、pd(oh)2的催化加氢条件可以用于移除cbz保护基，在大约室温在溶剂如dcm中用温和碱如哌啶处理可以用于移除fmoc保护基等)。通过多种偶联试剂如tbtu、hatu、edci/hobt等中的一种和碱如huenig’s碱或三乙胺活化，在溶剂如n,n-二甲基甲酰胺中，优选在0℃至室温，化合物12与适当羧酸化合物13的反应得到化合物14(步骤h)。备选地，在碱如huenig’s碱或三乙胺存在下，在溶剂如dcm或dmf中，优选在0℃至室温，化合物12可以与合适的磺酰氯13’反应，产生化合物14(步骤h)。使用如在步骤c中对于移除叔丁氧基羰基氨基所述的条件，含有受保护氨基官能团如例如叔丁氧基羰基氨基的化合物14可以转化为相应的伯胺或仲胺化合物14。最后，化合物9的氧化例如可以使用swern’s条件(草酰氯、二甲亚砜、三乙胺，在二氯甲烷中，在-78℃至室温)进行，或者在适当的特定氧化剂如戴斯-马丁氧化剂(dess-martinperiodinane)的帮助下，在作为稳定剂的溶剂如dcm或dcm和thf的混合物中，在0℃至室温进行，产生最终的目标分子i(步骤i)。

取决于官能团的性质，在适当条件下，在r⁸、r¹⁰或r¹¹中含有叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基或叔丁氧基羰基氨基部分的化合物i可以转化为相应的醇或胺，得到改性的最终化合物i(步骤j)，(例如酸性条件如利用在溶剂如二烷或thf中的4mhcl处理可以用于移除叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基，并且在大约室温在dcm中用tfa处理可以用于移除叔丁氧基羰基氨基)。

具有外消旋倾向的起始的醛1–在r²或r³中的一个是氢的情况下–如文献中所描述的通过用lah还原由相应的weinreb酰胺制备，并且立即用于下一个步骤(j.med.chem.1992,35,4795-4808)。

方案1

在另一个合成变体中，如在方案2中所概述的，在标准肽偶联条件下，通过用偶联剂如tbtu、hatu、edci/hobt等和碱如huenig’s碱或tea在惰性溶剂如n,n-二甲基甲酰胺中处理，方案1的中间体9与羧酸10’(对于其合成，参见以下在方案7、8、9或10中)如(2s)-3-(3,4-二氯苯基)-2-(吡啶-2-羰基氨基)丙酸反应，得到11’(步骤a)。在惰性溶剂如dcm中，游离醇例如利用戴斯-马丁氧化剂的氧化，最终得到目标分子i(步骤b)。在适当氧化条件下，在x-r⁶中含有硫化苄部分的化合物i可以转化为相应的苄砜，得到改性的最终化合物i(步骤c)，(例如使用mcpba，在溶剂如dcm中，优选在0℃至室温)。

方案2

带有苄基磺酰基或苄硫基取代基的n-保护的-4-取代的-吡咯烷7可以通过本领域已知的方法制备或者如在以下通用合成程序(方案4)中所述制备。将商购可得的(2s,4s)-n-保护的-4-取代的-吡咯烷-1,2-二甲酸酯41用例如苯基甲硫醇或(4-甲氧基苯基)甲硫醇和叔丁醇钾在dmf中(对于cl：优选在-5℃至室温；对于br：在0℃至室温；对于甲磺酸酯或甲苯磺酸酯：在室温至100℃)处理，得到构型反转的化合物42(步骤a)。在使用mcpba在溶剂如dcm中优选在0℃至室温的硫化物氧化后，得到化合物43(步骤b)。酯42或43的水解可以优选地利用氢氧化锂水溶液在溶剂如thf、meoh或thf/meoh的混合物中在0℃实现，或者利用氢氧化钠在溶剂如乙醇中在0℃至室温实现，得到酸7a和7b(步骤c)。

方案4

n-保护的-4-取代的-吡咯烷7可以通过本领域已知的方法制备或者如在以下通用合成程序(方案5)中所述制备。使用苄基溴在溶剂如dmf中在碱如nah存在下，优选在0℃至室温，带有苄氧基取代基的化合物1可以与商购可得的(2s,4s)-n-保护的-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯51反应，得到构型反转的化合物52(步骤a)。备选地，在标准偶联条件下，通过使用偶联试剂如hatu和碱如huenig’s碱，在溶剂如dmf中，优选在0℃至室温，带有4-甲氧基苄氧基取代基的化合物1可以与商购可得的(2s,4r)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯53与合适羧酸羧基10’(对于其合成，参见以下方案7、8、9或10中)反应，得到构型反转的化合物54(步骤a’)。在溶剂如dcm或dce中在催化量的酸如对甲苯磺酸或三氟甲磺酸存在下，优选在0℃至室温，在(2s,4r)-n-保护的-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯54(pg’＝r¹¹acr⁷r⁸co)与2,2,2-三氯乙酰亚胺酸4-甲氧基苄酯的反应后，得到化合物52(pg’＝r¹¹acr⁷r⁸co；步骤b)。酯52的水解可以优选地利用氢氧化锂水溶液在溶剂如thf、meoh或thf/meoh的混合物中在0℃实现，或者利用氢氧化钠在溶剂如meoh或乙醇中在0℃至室温实现，得到酸7c(步骤c)。

方案5

如果方案2和5中的酸10’不是商购可得的，则可以如下进行制备：

氨基酸1在肖顿-鲍曼条件下在例如thf、dme和水的混合物中，在温和的碱如nahco3的存在下与nhs-酯2偶联，以提供所需的n-酰化氨基酸10’。结构单元2可以通过在环境温度在dcm中用1-羟基吡咯烷-2,5-二酮、edc和吡啶处理而由容易获得的酸r¹¹-cooh获得。在r⁸和/或r¹⁰含有敏感的官能团的情况下，它们不得不被保护；例如作为叔丁基二甲基甲硅烷基醚的醇，作为叔丁酯的酸，或作为boc-衍生物的胺。各个官能团后来通过用温和的酸例如稀hcl或氟离子例如thf中的tbaf处理(用于甲硅烷基醚)，或者通过用温和的酸性条件如在dcm中的tfa或者在二烷或二烷和meoh的混合物中的无水hcl处理，在最终阶段被释放出来。备选地，在碱如huenig’s碱或三乙胺存在下在溶剂如dcm或dmf中，优选在0℃至室温，氨基酸1也可以与酰氯2’反应以得到10’(方案7)。

方案7

在另一个合成变体中，如在方案8中概述的，在meoh中在室温至回流温度的温度范围内，在用乙酰氯处理后，首先将氨基酸1转化为相应的甲酯2(步骤a)。在惰性溶剂如dmf中，通过用偶联剂如tbtu、hatu、edci/hobt等和碱如huenig’s碱或tea处理，将2的胺官能团与适当酸3偶联，得到10’(步骤b)。备选地，在溶剂如dcm或dmf中优选在0℃至室温，在碱如huenig’s碱或三乙胺存在下，化合物12可以与合适的磺酰氯3’反应，产生化合物10’(步骤b)。

方案8

在另一个实施方案中，如果方案2和5中的羧酸10’不是商购可得的，则可以如下进行制备(方案9)。在典型的mitsunobu条件下，使用合适的酚衍生物101，如3,5-二氯苯酚，利用例如diad、三苯基膦，在溶剂如thf中并且在0℃至室温的温度范围内，使适当的商购可得的α-羟基取代的丙酸酯衍生物100反应，得到醚衍生物102(步骤a)。利用适当的碱，如含水或无水碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化锂水溶液，在溶剂如meoh、etoh、thf、二烷中，优选在thf/meoh的混合物中，并且在室温至溶剂的回流温度的温度范围内，酯官能团的碱性水解得到α-苯氧基取代的丙酸衍生物10’(步骤b)。

方案9

备选地，方案2和5中使用的结构单元10’可以如方案10中概述的合成。典型地在铜催化下，例如溴化二甲硫铜(copperbromidedimethylsulfide)，在惰性溶剂如thf中，在-78℃至-20℃的温度范围内，使适当的商购可得的grignard-试剂110与环氧-酯111以区域和立体选择性方式反应，得到α-羟基酯112。在典型的mitsunobu-条件，例如diad或dead和三苯基膦下，在惰性溶剂如thf中，在-20℃至室温的温度范围内，通过用酚化合物101处理后者，实现确保酯化，得到113。在112被用作高手性醇的情况下，此反应在净反转下发生。在标准条件下，例如在水、meoh或etoh以及thf的混合物中的lioh，在-20℃至室温的温度范围内，小心水解得到结构单元10’，同时没有损害立体化学完整性。

方案10

此外，本发明的一个实施方案是一种制备如以上所限定的式(i)的化合物的方法，所述方法包括式(ii)的化合物在氧化条件下的反应；

其中r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、x、a和r¹¹如上所定义。

特别地，在1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1h)-酮(戴斯-马丁氧化剂)的存在下，在溶剂如dcm中，在0℃至室温之间。

此外，本发明的一个目的是如本文中所述的根据式(i)的化合物，其用作治疗活性物质。

而且，本发明的一个目的是一种药物组合物，其包含如本文中所述的根据式(i)的化合物和治疗惰性载体。

本发明的一个目的是如本文中所述的根据式(i)的化合物用于治疗或预防眼病，特别是htra1介导的眼病，更特别是湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病或息肉状脉络膜血管病的用途。

在特别的实施方案中，式(i)的化合物或其药用盐和酯可以用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病或息肉状脉络膜血管病。

本发明还涉及如本文中所述的根据式(i)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病和息肉状脉络膜血管病。

此外，本发明的一个目的是用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病和息肉状脉络膜血管病的方法，所述方法包括给药有效量的如本文中所述的根据式(i)的化合物。

此外，本发明的一个实施方案是根据任一所述方法制备的如本文中所述的式(i)的化合物。

测定程序

用于酶测定的蛋白纯化

将包含来自氨基酸asp161至pro480的催化和pdz结构域的人htra1蛋白作为具有6xhis-sumo标签的n-端融合蛋白在bl21(de3)细胞中表达。将转化的细胞在lb培养基中在37℃培养，直至在600nm的光密度为0.6至0.8。然后，将温度降低至18℃并通过添加iptg至250mm的终浓度来诱导重组蛋白生产。发酵在18℃过夜进行。

遵循以下四步程序将蛋白纯化至均质。将40g细胞悬浮在50mmhepesph7.8，250mmnacl，10mmmgcl2，0.35％chaps，10％甘油(含20片/升的无edta完全蛋白酶抑制剂(罗氏)以及30mg/ldna酶和rna酶)中。通过在750巴单次通过匀浆机使细胞破裂，然后以20’000xg离心30分钟。将清澈的上清液施用至在50mmhepesph7.8、500mmnacl、0.35％chaps、10％甘油中平衡的三重5mlhistrap柱(gehealthcare)上。在用逐步增加的浓度的咪唑(20mm、40mm、50mm)洗涤后，将htra1融合蛋白在含500mm咪唑的相同缓冲液的10至100％的线性梯度内洗脱。将含htra1的级分汇集，浓缩，然后施用至在50mm乙醇胺ph9.6、500mmnacl、0.35％chaps、10％甘油、0.02％叠氮钠中平衡的superdexs200制备级(xk26/100–gehealthcare)柱上。为了使sumo融合蛋白断裂并释放活性htra1，将汇集的来自尺寸排阻色谱的级分与sumo蛋白酶(lifetechnologies)混合并在室温孵育约20小时。通过在50mm乙醇胺ph9.6、500mmnacl、0.35％chaps、10％甘油、0.02％叠氮钠平衡的superdexs200制备级(xk26/100–gehealthcare)柱上的色谱，将htra1从反应溶液中分离出。将含活性htra1的级分汇集并浓缩。在以上策略后，可以纯化150mg的htra1(催化结构域/pdz构建体)。如由rp-hplc和sds-page所示，获得>98％纯的蛋白质。

htra1酶抑制测定

通过观察由含荧光团的肽底物的断裂引起的荧光强度的增加来测量酶活性，荧光团的发射在完整的肽中被猝灭。

测定缓冲液：500mmtrisph8.0，200mmnacl，0.025％chaps，0.005％bsg

酶：人htra1cat-pdz，终浓度1nm

底物：mca-ile-arg-arg-val-ser-tyr-ser-phe-lys(dnp)-lys，终浓度500nm(来自innovagen，目录号：sp-5076-1，批号：89584.02)

mca＝(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基

dnp＝2,4-二硝基苯基

终体积：51μl

激发320nm，发射390nm

在将htra1蛋白酶与化合物预孵育30min后，将底物加入孔中并测量初始rfu。在室温孵育2小时后，酶活性使底物断裂，从而释放荧光mca-肽缀合物，并测量最终的rfu值。抑制剂的存在导致最终的rfu减小。

为了分析，将δrfu计算成rfu终-rfu始，然后利用下式计算抑制百分比：

pct_抑制＝100-100*(δrfu化合物-δrfu空白)/(δrfu阴性对照-δrfu空白)

其中

阴性对照是蛋白酶与底物和dmso

空白是没有蛋白酶的阴性对照

化合物是阴性对照加上所需浓度的测试化合物

使用4-点希尔(hill)-拟合等式确定ic50，其中

x＝测试化合物的浓度

a＝在效应物浓度等于0处的曲线的外推值

b＝在效应物浓度等于无穷处的曲线的外推值

c＝s形曲线的弯曲点处的浓度(ic50)

d＝在拟合曲线的弯曲点处的斜率的希尔系数

作为相反筛选，仅在2h孵育后，在所有底物被翻转时，将化合物加入至蛋白酶-底物反应混合物中，以确定给出假阳性命中的自发荧光或吸收化合物。

如本文中所述的式(i)化合物及其药用盐或酯具有0.00001μm至1000μm的ic50值，特别的化合物具有0.0001μm至500μm的ic50值，另外的特别的化合物具有0.0001μm至50μm的ic50值，更特别的化合物具有0.0001μm至5μm的ic50值。这些结果已通过使用上述酶测定获得。

式(i)化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂形式)。药物制剂可以内部给药，如经口(例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂形式)，经鼻(例如以鼻喷剂形式)，经直肠(例如以栓剂形式)或局部经眼(例如以溶液剂、软膏、凝胶或水溶性聚合物插入物形式)。然而，给药也可以经肠胃外实现，诸如肌内、静脉内或眼内(例如以无菌注射液形式)。

式(i)化合物及其药用盐可以与药物惰性的无机或有机辅剂一起加工用于制备片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂；可以使用例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等，作为用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的这种辅剂。

用于软明胶胶囊的合适的辅剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。

用于制备溶液剂和糖浆的合适的辅剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

用于注射液的合适的辅剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

用于栓剂的合适的辅剂是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。

用于局部眼制剂的合适的辅剂是例如环糊精、甘露醇或本领域中已知的许多其他载体和赋形剂。

此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外其他的在治疗上有价值的物质。

剂量可以在宽限度内变化，并且当然在每个特别的案例中将适应于个体需要。通常，在口服给药的情况下，以下应当是适宜的：约0.1mg至20mg/kg体重，优选约0.5mg至4mg/kg体重(例如约300mg/人)的日剂量，分成优选1-3个单独剂量，其可以例如由相同量构成。在局部给药的情况下，制剂可以含有0.001重量％至15重量％的药物，并且所需剂量(其可以为0.1至25mg)可以通过每日或每周的单剂量，或通过每日的多剂量(2至4)，或通过每周的多剂量给药。在肠胃外给药(如肌内、静脉内或眼内)的情况下，制剂可以含有0.001重量％至15重量％的药物，并且所需剂量(其可以为0.01至25mg)可以通过每日、每周或每月的单剂量，或通过每日的多剂量(2至4)，或通过每周或每月的多剂量给药。然而，清楚的是，当显示必要时，可以超过本文给出的上限或下限。

以下通过实施例示出本发明，实施例不具有限制性。

在制备实施例作为对映体的混合物得到的情况下，纯对映体可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法，如例如手性色谱或结晶获得。

实施例

如果没有其他说明，所有实施例和中间体在氮气氛下制备。

缩写：aq.＝含水；cas-rn＝化学文摘服务登记号(chemicalabstractsserviceregistrynumber)；hplc＝高效液相色谱；ms＝质谱；sat.＝饱和的。

实施例

中间体p-1

(2s,4r)-4-苄基磺酰基-1-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吡咯烷-2-甲酸

[a](2s,4r)-4-(苄硫基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

在烧瓶中，将在thf中的叔丁醇钾1m(1.9ml，1.9mmol)与thf(7ml)合并并将所得到的无色溶液冷却至-5℃。加入苯基甲硫醇(267μl，2.28mmol)并将反应混合物在室温搅拌15分钟。将反应冷却至0℃并逐滴加入(2s,4s)-4-氯吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(cas[169032-99-9]，0.5g，1.9mmol)在dmf(7ml)中的溶液。在0℃，将混合物在此温度搅拌30分钟，然后使其温热并在室温继续搅拌3小时。将混合物倒入饱和nh4cl水溶液中并用etoac萃取。有机层用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤。合并的有机物用na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗物料通过利用10％至80％etoac-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，得到标题化合物(0.489g，73％)，为无色油状物。

[b](2s,4r)-4-(苄基磺酰基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯

在烧瓶中，将(2s,4r)-4-(苄硫基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(0.483g，1.37mmol)与dcm(20ml)合并，并将所得到的无色溶液冷却至0℃。在0℃加入mcpba(0.711g，2.89mmol)并将反应混合物在此温度搅拌1小时。将混合物倒入饱和nahco3水溶液中并用dcm(2x25ml)萃取。有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗物料通过利用20％至70％etoac-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，得到标题化合物(0.454g，86％)，为无色油状物。ms:284.1(m-boc+h⁺)。

[c](2s,4r)-4-苄基磺酰基-1-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吡咯烷-2-甲酸

在烧瓶中，将(2s,4r)-4-(苄基磺酰基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(0.447g，1.17mmol)与thf(6ml)和甲醇(3ml)合并，并将所得到的无色溶液冷却至0℃。在0℃加入1m的lioh水溶液(1.52ml，1.52mmol)并将反应混合物在此温度搅拌2小时。将混合物用1mkhso4水溶液猝灭并用etoac(2x25ml)萃取。有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(0.426g，99％)，为无色泡沫状物。ms:368.3(m-h^-)。

中间体p-2

(2s,4r)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]-1-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吡咯烷-2-甲酸

类似于中间体p-1进行制备，但是在步骤[a]中使用(4-甲氧基苯基)甲硫醇，得到标题化合物，为无色固体；ms:300.1(m-boc+h⁺)。

中间体p-3

(2s,4r)-4-[(4-甲氧基苯基)甲硫基]-1-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吡咯烷-2-甲酸

通过(2s,4s)-4-氯吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯和(4-甲氧基苯基)甲硫醇类似于中间体p-1、步骤[a]的反应，接着是所得的(2s,4r)-4-(苄硫基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯类似于中间体p-1、步骤[c]的水解进行制备。

无色且粘稠油状物；ms:268.2(m-boc+h⁺)。

中间体b-1

(2s,4r)-n-[(3s,4r)-5,5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-2-甲酰胺

[a](s)-(3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯

向市售的(s)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3g，11.5mmol)在thf(100ml)中的溶液中，在氩气下在0℃，在3min内滴加在thf中的lialh41m(11.5ml，11.5mmol)(0->4℃)。在冷却中搅拌20min后，将反应混合物用1nkhso4溶液猝灭并且用etoac萃取；将层分液并且用etoac重新萃取水层。合并有机层，用na2so4干燥并且在真空中浓缩，以得到标题化合物，为无色液体，2.38g，将其立即用于下一个步骤。

[b](3r,4s)-4-氨基-2,2-二氟-3-羟基-5-甲基己酸乙酯

将以上制备的(s)-(3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.01g，9.99mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(3.84ml，30mmol)在thf(15ml)中的溶液滴加到活性锌(1.96g，30mmol)在thf(65ml)中的悬浮液中。此后，使反应回流2小时。移除热源并且使反应冷却至环境温度。将反应混合物倒入15ml1nkhso4中并且用etoac(2x25ml)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将粗物质通过利用0至20％etoac-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，得到1.41g的标题化合物，为无色油状物。

[c]n-[(3s,4r)-5,5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基甲酸叔丁酯

将以上制备的(3r,4s)-4-氨基-2,2-二氟-3-羟基-5-甲基己酸乙酯(0.191g，0.588mmol)、3,3,3-三氟丙-1-胺(0.333g，2.94mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.514ml，2.94mmol)的混合物在5ml的meoh中回流过夜。在真空中减少反应体积并且向剩余物中加入etoac。有机层用盐水洗涤(3x)，用na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将粗物质通过利用15至50％etoac-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，得到0.180g的标题化合物，为白色泡沫状物；ms：391.4(m-h)-。

[d](3r,4s)-4-氨基-2,2-二氟-3-羟基-5-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺

在25ml圆底烧瓶中，将以上制备的n-[(3s,4r)-5,5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.177g，0.451mmol)与1,4-二烷(6ml)合并，得到无色溶液。在0℃加入在二烷中的hcl4m(2.25ml，9mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗制反应混合物在真空中浓缩并在hv上干燥，然后直接用于下一个步骤(作为二盐酸盐计算的)。

[e](2s,4r)-2-[[(3s,4r)-5,5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基甲酰基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向(2s,4r)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]-1-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吡咯烷-2-甲酸(中间体p-2，0.390g，0.976mmol)(3r,4s)-4-氨基-2,2-二氟-3-羟基-5-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺xhcl(0.307g，0.976mmol)和hatu(0.445g，1.17mmol)在dmf(4ml)中的溶液(该溶液冷却至0℃)中加入huenig's碱(0.512ml，2.93mmol)并将反应混合物在室温搅拌1.5小时。将混合物用etoac稀释并用水和盐水洗涤。有机相用na2so4干燥，过滤并蒸发。粗物料通过利用0％至75％etoac-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，得到标题化合物(0.408g，63％)，为灰白色固体。ms:658.5(m-h)^-。

[f](2s,4r)-n-[(3s,4r)-5,5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-2-甲酰胺

向(2s,4r)-2-[[(3s,4r)-5,5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基甲酰基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.385g，0.584mmol)在meoh(1ml)中的溶液中加入在二烷中的4mhcl(0.730ml，2.92mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物蒸发至干燥并将所得的粗物料用二异丙醚研磨。将固体沉淀物滤出并在高真空下进一步干燥，得到标题化合物(0.320g，92％，hcl盐)，为无色固体。ms:560.2(m+h⁺)。

中间体b-2

(2s,4r)-n-[(3s,4r)-5,5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]-4-(苄基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺

类似于中间体b-1进行制备，但是在步骤[e]中使用(2s,4r)-4-苄基磺酰基-1-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吡咯烷-2-甲酸(中间体p-1)，得到作为盐酸盐的标题化合物，为无色固体。

中间体b-3

(2s,4r)-n-((3s,4r)-5,5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)己-3-基)-4-((4-甲氧基苄基)硫基)吡咯烷-2-甲酰胺

类似于中间体b-1进行制备，但是在步骤[e]中使用(2s,4r)-4-[(4-甲氧基苯基)甲硫基]-1-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吡咯烷-2-甲酸(中间体p-3)，得到作为盐酸盐的标题化合物，为灰白色泡沫状物。

中间体b-4

(2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基丙酰基]-n-[(3s,4r)-5,5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-2-甲酰胺

[a]n-[(2s)-1-[(2s,4r)-2-[[(3s,4r)-5,5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基甲酰基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯

向(2s,4r)-n-[(3s,4r)-5,5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(中间体b-1，0.312g，0.523mmol)、(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(0.099g，0.523mmol)和hatu(0.219g，0.576mmol)的溶液中加入huenig's碱(0.274ml，1.57mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用etoac稀释并用水和盐水洗涤。有机相用na2so4干燥，过滤并蒸发。剩余物通过利用0至85％etoac-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，得到标题化合物(0.345g，90％)，为无色固体。ms:731.4(m+h⁺)。

[b](2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基丙酰基]-n-[(3s,4r)-5,5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-2-甲酰胺

向n-[(2s)-1-[(2s,4r)-2-[[(3s,4r)-5,5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基甲酰基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(0.340g，0.465mmol)在meoh(1ml)中的溶液中加入在二烷中的4mhcl(0.582ml，2.33mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物蒸发至干燥并用二异丙醚研磨。将固体沉淀物滤出并在高真空下进一步干燥，得到标题化合物(0.304g，98％，hcl盐)，为浅绿色固体。ms:631.5(m+h⁺)。

中间体b-5

(2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基-3-[(2-甲基丙-2-基)氧基]丙酰基]-n-[(3s,4r)-5,5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-2-甲酰胺

类似于中间体b-4进行制备，但是在步骤[a]中使用(2s)-3-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸并且在步骤[b]中用二烷代替甲醇作为溶剂，得到作为盐酸盐的标题化合物，为灰白色固体。ms:703.3(m+h⁺)。

中间体b-6

(2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基-3-甲氧基丙酰基]-n-[(3s,4r)-5,5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-2-甲酰胺

类似于中间体b-4进行制备，但是在步骤[a]中使用(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-丙酸，得到作为盐酸盐的标题化合物，为无色固体。ms:761.4(m+h⁺)。

中间体c-1

(2s,4r)-n-[(1s,2r)-3,3-二氟-2-羟基-1-异丙基-4-(2-吗啉基乙基氨基)-4-氧代-丁基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-2-甲酰胺

类似于中间体b-1进行制备，但是在步骤[c]中使用2-吗啉基乙胺，得到作为二盐酸盐的标题化合物，为浅黄色泡沫状物。

中间体e-1

(2s)-3-(3,4-二氯苯基)-2-(吡啶-2-羰基氨基)丙酸

[a]吡啶-2-甲酸(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯

在烧瓶中，将吡啶-2-甲酸(0.5g，4.06mmol)与dcm(20ml)合并，得到无色溶液。在0℃，依次加入吡啶(0.985ml，12.2mmol)、edc(1.09g，5.69mmol)和1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(0.608g，5.28mmol)，移除冰浴，并且将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物用饱和nh4cl溶液猝灭并且用dcm(2x20ml)萃取。将有机层用饱和nahco3洗涤，然后用盐水洗涤。合并有机层，用na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将粗物质用ch2cl2/庚烷研磨，得到0.686g的标题化合物，为浅褐色固体。ms：221.1(m+h)⁺。

[b](2s)-3-(3,4-二氯苯基)-2-(吡啶-2-羰基氨基)丙酸

将以上制备的吡啶甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(0.250g，1.14mmol)在dme(4ml)中的溶液加入至在thf(2ml)中的(s)-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙酸(0.266g，1.14mmol)和在水(4ml)中的碳酸氢钠(0.095g，1.14mmol)的混合物，并将反应混合物在室温搅拌3h。将混合物倒入到饱和nh4cl溶液中并用etoac萃取。有机层用盐水洗涤并将溶剂在真空下蒸发。剩余物通过利用0至10％dcm-meoh梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，得到标题化合物(0.309g，80％)，为无色固体。ms:339.1(m+h)⁺。

极其类似地，使用适当的酸性结构单元分别制备中间体e-2至e-6，如在下表中总结的：

中间体e-7

(2s)-3-(3-氟苯基)-2-[[1-(2-氟苯基)环戊烷羰基]氨基]丙酸

[a](2s)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯

在烧瓶中，在冰浴冷却下将乙酰氯(1.16ml，16.4mmol)与meoh(15ml)合并，得到无色溶液。将溶液在室温搅拌15min，然后冷却至0℃。加入(2s)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸(300mg，1.64mmol)，然后将反应混合物加热至65℃并在此温度搅拌30min。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将剩余物悬浮在ch2cl2中并在真空中浓缩(3次)，得到作为盐酸盐的标题化合物(0.380g，99％)，为无色固体。将粗物料用于下一个步骤。ms:198.1(m+h⁺)。

[b](2s)-3-(3-氟苯基)-2-[[1-(2-氟苯基)环戊烷羰基]氨基]丙酸甲酯

在烧瓶中，将(2s)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯xhcl(0.380g，1.63mmol)与dmf(15ml)合并，得到无色溶液。在-10℃加入n,n-二异丙基乙胺(1.42ml，8.13mmol)和1-(2-氟苯基)环戊烷甲酸(0.339g，1.63mmol)，接着加入hatu(0.680g，1.79mmol)，并将反应混合物在-10℃搅拌1小时。将混合物用饱和nahco3水溶液猝灭并用etoac萃取。有机层用1nkhso4溶液和盐水洗涤。有机层用na2so4干燥，过滤并蒸发。粗物料通过利用10％至50％etoac-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，得到标题化合物(0.488g，78％)，为无色非晶固体。ms:388.2(m+h⁺)。

[c](2s)-3-(3-氟苯基)-2-[[1-(2-氟苯基)环戊烷羰基]氨基]丙酸

向(2s)-3-(3-氟苯基)-2-[[1-(2-氟苯基)环戊烷羰基]氨基]丙酸甲酯(0.291g，0.751mmol)在thf(3ml)、甲醇(1.5ml)中的溶液(该溶液冷却至0℃)中加入lioh(0.018g，0.751mmol)在水(1.5ml)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌6小时。混合物用tbuome萃取。水层用1nkhso4水溶液酸化并用etoac重新萃取。有机层用na2so4干燥，过滤并蒸发。将粗物料用ch2cl2/庚烷研磨。将固体沉淀物滤出并在高真空下进一步干燥，得到标题化合物(0.280g，46％)，为无色固体。ms:374.2(m+h⁺)。

中间体f-1

(2r)-3-(3-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯氧基)丙酸

[a](2s)-3-(3-氯苯基)-2-羟基-丙酸甲酯

在烧瓶中，将(s)-环氧乙烷-2-甲酸甲酯(0.4g，3.92mmol)和溴化二甲硫铜(0.2g，0.980mmol)与thf(25ml)合并并冷却至-35℃。然后，在15分钟内，逐滴加入(3-氯苯基)溴化镁(7.84ml，7.84mmol)，同时将温度保持低于-33℃。将反应混合物缓慢地温热直至-25℃。将混合物在-20℃用饱和nh4cl水溶液猝灭，并且用etoac萃取。有机层用水洗涤，用na2so4干燥，过滤并蒸发至干燥。粗物料通过利用0％至35％etoac-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，得到标题化合物(0.615g，73％)，为无色油状物。

[b](2r)-3-(3-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯氧基)丙酸甲酯

在烧瓶中，将(2s)-3-(3-氯苯基)-2-羟基-丙酸甲酯(0.611g，2.85mmol)和3,5-二氯苯酚(0.487g，2.99mmol)与thf(11ml)合并并在-10℃冷却。依次加入三苯基膦(0.971g，3.7mmol)和(e)-二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯(726μl，3.7mmol)并将反应混合物在0℃搅拌1.5小时。混合物用0.5nhcl水溶液猝灭并用etoac萃取。有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并蒸发至干燥。粗物料通过利用0％至15％etoac-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，得到标题化合物(0.763g，70％)，为浅黄色油状物。

[c](2r)-3-(3-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯氧基)丙酸

在烧瓶中，将(2r)-3-(3-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯氧基)丙酸甲酯(0.763g，2.12mmol)与thf(5ml)和meoh(2ml)合并并冷却至0℃。加入在水(1ml)中的氢氧化锂(0.127g，5.3mmol)并将反应混合物搅拌2小时。混合物用0.5nhcl水溶液猝灭并用etoac萃取。有机层用水洗涤直至ph>2，用na2so4干燥，过滤并蒸发至干燥。将剩余物从etoac/庚烷中重结晶，得到标题化合物(0.668g，91％)，为白色结晶固体。ms:343.2(m-h^-)。

中间体f-2

(2r)-3-(3-氯苯基)-2-(5-氯吡啶-3-基)氧基丙酸

类似于中间体f-1进行制备，但是在步骤[b]中使用5-氯吡啶-3-醇并且用dcm代替thf作为溶剂，得到标题化合物，为白色泡沫状物。ms:312.1(m+h⁺)。

实施例1

(2s,4r)-1-[(2s)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]丙酰基]-n-[(3s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-2-甲酰胺

[a](2s,4r)-1-[(2s)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]丙酰基]-n-[(3s,4r)-5,5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-2-甲酰胺

将(2s,4r)-1-[(2s)-2-氨基丙酰基]-n-[(3s,4r)-5,5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(中间体b-4，0.05g，0.075mmol)、3-氯苯甲酸(0.012g，0.075mmol)和hatu(0.031g，0.082mmol)在dmf(1ml)中的溶液冷却至0℃。加入huenig's碱(0.039ml，0.225mmol)并将反应混合物在此温度搅拌15分钟，然后使其温热至室温并再搅拌1小时。将混合物用etoac稀释并用水和盐水洗涤。有机相用na2so4干燥，过滤并蒸发。剩余物通过利用0至100％etoac-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，得到标题化合物(0.041g，71％)，为无色固体。ms:769.3(m+h⁺)。

[b](2s,4r)-1-[(2s)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]丙酰基]-n-[(3s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-2-甲酰胺

向(2s,4r)-1-[(2s)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]丙酰基]-n-[(3s,4r)-5,5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(0.037g，0.048mmol)在dcm(1ml)中的悬浮液中加入在dcm溶液中的15％戴斯-马丁氧化剂(0.449ml，0.216mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物用dcm稀释并用饱和nh4cl水溶液和盐水洗涤。有机相用na2so4干燥，过滤并蒸发。剩余物通过利用0-95％etoac-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，得到标题化合物(0.018g，50％)，为无色固体。ms:767.3(m+h⁺)。

类似于对于制备实施例1所述的程序，通过在步骤[a]中使用指定的中间体和羧酸，制备表1中列出的以下实施例。

表1

实施例20

(2s,4r)-1-[(2s)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-羟基丙酰基]-n-[(3s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-2-甲酰胺

向(2s,4r)-1-[(2s)-2-[[2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酰基]氨基]-3-[(2-甲基丙-2-基)氧基]丙酰基]-n-[(3s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(实施例5，0.007g，0.008mmol)在dcm(1ml)中的溶液中加入tfa(0.061ml，0.008mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，将剩余物在二异丙醚中研磨，过滤并在高真空下进一步干燥，得到标题化合物(0.006g，96％)，为无色固体。ms:833.2(m+h⁺)。

实施例21

n-[(2s)-3-(3,4-二氯苯基)-1-[(2s,4r)-2-[[(3s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基甲酰基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺

在烧瓶中，在0℃将n-[(2s)-3-(3,4-二氯苯基)-1-[(2s,4r)-2-[[(3s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基甲酰基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲硫基]吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(实施例15，0.030g，0.035mmol)与dcm(2ml)合并，得到无色溶液。然后，加入mcpba(0.019g，78μmol)，并将反应混合物在0℃搅拌2小时。将混合物倒入到饱和nahco3水溶液中并用dcm(2x10ml)萃取。有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗物料通过利用5％至65％etoac-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，得到标题化合物(0.022g，71％)，为无色泡沫状物。ms:878.4(m+h⁺)。

实施例22

n-[(2s)-3-(3-氯苯基)-1-[(2s,4r)-2-[[(3s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基甲酰基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺

[a](2s,4r)-1-[(2s)-3-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-羰基氨基)丙酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯

在0℃向(2s)-3-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-羰基氨基)丙酸(中间体e-2，0.150g，0.492mmol)和(2s,4r)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.071g，0.492mmol)在dmf(6ml)中的混合物中加入huenig's碱(0.258ml，1.48mmol)和hatu(0.225g，0.591mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌1小时。反应混合物用饱和nahco3水溶液猝灭并用etoac(2x25ml)萃取。合并的有机层用饱和nh4cl水溶液、盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗物料通过利用50％至100％etoac-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，得到标题化合物(0.156g，73％)，为浅黄色油状物。ms:432.3(m+h⁺)。

[b](2s,4r)-1-[(2s)-3-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-羰基氨基)丙酰基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡咯烷-2-甲酸甲酯

向(2s,4r)-1-[(2s)-3-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-羰基氨基)丙酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.152g，0.352mmol)在dce(5ml)中的溶液(该溶液冷却至0℃)中，加入2,2,2-三氯乙酰亚胺酸4-甲氧基苄酯(0.146ml，0.704mmol)和ptsoh(0.007g，0.035mmol)。将反应混合物加热至40℃并搅拌过夜。反应不完全，因此加入更多的2,2,2-三氯乙酰亚胺酸4-甲氧基苄酯(0.146ml，704μmol)和ptsoh(0.007g，0.035mmol)并将反应混合物在40℃再搅拌6小时。混合物用nahco3水溶液猝灭并用ch2cl2萃取。有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥并在真空中浓缩。粗物料通过利用10％至70％etoac-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，得到标题化合物(0.108g，56％)，为浅黄色胶状物。ms:552.4(m+h⁺)。

[c](2s,4r)-1-[(2s)-3-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-羰基氨基)丙酰基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡咯烷-2-甲酸

在烧瓶中，将(2s,4r)-1-[(2s)-3-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-羰基氨基)丙酰基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.105g，0.190mmol)与thf(1ml)和meoh(0.5ml)合并并冷却至0℃。加入lioh的1m水溶液(0.190ml，0.190mmol)并将反应混合物在0℃搅拌6小时。混合物用1mkhso4水溶液猝灭并用etoac萃取。有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(0.099g，97％)，为白色泡沫状物。ms:538.4(m+h⁺)。

[d]n-[(2s)-3-(3-氯苯基)-1-[(2s,4r)-2-[[(3s,4r)-5,5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基甲酰基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺

向(3r,4s)-4-氨基-2,2-二氟-3-羟基-5-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺(中间体b-1[d]，0.056g，180mmol)和(2s,4r)-1-[(2s)-3-(3-氯苯基)-2-(吡啶-2-羰基氨基)丙酰基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡咯烷-2-甲酸(0.097g，0.180mmol)在dmf(5ml)中的溶液(该溶液冷却至0℃)中加入huenig's碱(0.157ml，0.902mmol)和hatu(0.082g，0.216mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。混合物用饱和nahco3水溶液猝灭并用etoac(2x25ml)萃取。合并的有机物用饱和nh4cl水溶液、盐水洗涤，然后用na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗物料通过利用50％至100％etoac-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，得到标题化合物(0.105g，73％)，为白色泡沫状物。ms:798.5(m+h⁺)。

[e]n-[(2s)-3-(3-氯苯基)-1-[(2s,4r)-2-[[(3s)-5,5-二氟-2-甲基-4,6-二氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基甲酰基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺

在烧瓶中，将n-[(2s)-3-(3-氯苯基)-1-[(2s,4r)-2-[[(3s,4r)-5,5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基甲酰基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺(0.100g，0.125mmol)与dcm(4ml)合并并冷却至0℃。加入在dcm中的戴斯-马丁氧化剂15％(0.390ml，0.188mmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物用dcm稀释并用饱和nh4cl水溶液和盐水洗涤。有机相用na2so4干燥，过滤并蒸发。粗物料通过利用0-60％etoac-庚烷梯度洗脱的急骤色谱纯化，得到标题化合物(0.070g，70％)，为白色泡沫状物。ms:796.4(m+h⁺)。

实施例a

式(i)的化合物可以以本身已知的方式作为活性成分用于制备以下组合物的片剂：

每片剂

实施例b

式(i)的化合物可以以本身已知的方式作为活性成分用于制备以下组合物的胶囊：

每胶囊