基于人磷酸二酯酶4D变体7表达的风险评分的制作方法

癌症是其中一组细胞呈现不受控制的生长、侵入和有时转移的一类疾病。癌症的这三种恶性性质使其与良性肿瘤区分开来，良性肿瘤是自限性且不侵入或转移。前列腺癌(pca)是男性中最常见的非皮肤恶性肿瘤。由于人口老龄化，预计pca的发病率在未来将显著增加。通过确定前列腺特异性抗原(psa)的血液水平、直肠指检(dre)和经直肠超声分析(trus)的常规诊断导致非癌性、良性前列腺状况的显著过度诊断。在美国每年进行的大约100万个前列腺活组织检查中发现大约250,000个新病例，大约75％是不必要地进行的，导致患者出现许多并发症(例如尿脓毒血症、出血和尿潴留)和高成本。活检阴性的100名男性中至少有4名可能因副作用住院，10,000名活检患者中有9名有可能因目前使用的手术而处于死亡风险。在美国每年大约250,000个新检测到的pca病例中，大约200,000个病例最初被定性为局部疾病，即癌症局限于前列腺器官。这种状况在一定程度上可通过初步治疗方法治愈，例如放射治疗或通过手术(前列腺切除术)部分或完全切除前列腺。然而，这些干预通常伴有严重的副作用，特别是尿失禁和/或勃起功能障碍，这是前列腺切除术的非常常见的后果。此外，对于局部pca的常规应用的治疗是昂贵的。在美国经诊断为临床局部疾病的大约200,000名男性中，高达50％的人患有极低风险或低风险的癌症。因此，国家综合癌症网(nccn)最近修订了其pca治疗指南，扩大主动监测(as)作为这种低风险疾病患者的轻缓便利的治疗选择。通过将适当的患者转诊至as，这些患者的生活质量与经历初步治疗的男性相比显著提高，且据报道每位患者的as的5年费用明显较低。此外，在选择手术(相对于as)作为指定患者的治疗选项的情况中，根据患者肿瘤的潜在侵袭性对手术范围进行分层具有显著优势。例如，神经保留手术技术可以更普遍地应用于具有预测低风险疾病的男性，以使根治性前列腺切除术的性能力相关副作用最小化。同样，根据欧洲泌尿外科协会(eau)最新的前列腺癌指南，尽管与更有限的方法相比，扩大淋巴结清扫术手术过程复杂、耗时且与更高的并发症发生率相关，但仍建议在预测高风险癌症的情况下实施。因此，虽然较少限制的淋巴结清扫显示大约50％的淋巴结转移，但局部前列腺癌患者的治疗方案将受益于个体肿瘤的侵袭性潜力的高度准确的术前预测，以为每个病人提供最佳护理。主动治疗选择(例如手术，放射治疗等)的副作用可以通过选择主动监测作为治疗选项而避免或减少。然而，由于肿瘤在主动监测期间未得到治疗，疾病进展的可能性应该非常小以确保在主动监测下可能进展的患者仍具有从主动监测切换到主动干预的良机。确定患者疾病进展风险的传统方法倾向于将许多患者分配到主动干预类别而不是as，从而降低患者的生活质量及不必要地使这些患者受到侵入性治疗的不良副作用。因此，需要新的方法分层患者风险及向患者提供关于是否选择主动监测与主动干预的改进建议。wo2010/131194a1揭示了通过测定磷酸二酯酶4d变体pde4d7的表达水平诊断或检测恶性激素敏感性前列腺癌的方法。所述文献还揭示了使用pde指数以有效区分良性和恶性疾病，其中pde4d7的表达相对于作为内部对照的pde4d5标准化。wo2010/131195a1描述了通过确定pde4d7的表达水平诊断激素抗性和激素敏感性前列腺癌的方法。将pde4d7表达水平根据参考基因标准化，所述参考基因可以是pde4d5。在henderson,etal.,“thecampphosphodiesterase-4d7(pde4d7)isdownregulatedinandrogen-independentprostatecancercellsandmediatesproliferationbycompartmentalizingcampattheplasmamembraneofvcapprostatecancercells”britishjournalofcancer,110(5)1278-1287(2014)中，呈现了pde4d7在雄激素敏感性前列腺癌细胞中高度表达而同时在雄激素不敏感性前列腺癌细胞中显著下调的证据，提出其作为雄激素不敏感性前列腺癌的生物标记物的潜在应用以及治疗可能性。ep1471153a2描述了通过分析其调节基因表达的能力以确定化合物的生物活性的转录活性测定法。可能的靶表达产物是pde4d同工酶。在所述筛选中鉴别的化合物可以是抗体，其在乳腺癌的治疗中具有治疗价值。wo2010/059838a2描述了磷酸二酯酶-4(pde4)的抑制剂及其在治疗和预防中风、心肌梗塞、心血管炎性疾病和失调以及中枢神经系统失调中的应用。wo2004/090157a1揭示了pde4d、特别是pde4d5或pde4d7作为鉴别可用于治疗动脉粥样硬化或用于治疗再狭窄的化合物的靶标的应用。us2003/220273a1描述了调节磷酸二酯酶4d表达的反义化合物、组合物和方法，以及这些化合物用于治疗与磷酸二酯酶4d表达相关的疾病的应用。merkle,etal.,“rolesofcampandcamp-dependentproteinkinaseintheprogressionofprostatecancer:cross-talkwiththeandrogenreceptor”cellularsignalling,23(3)507-515,(2011)描述了关于camp和camp依赖性蛋白激酶在前列腺癌进展中的作用的研究。这项研究指出pde4d表达在癌组织中增高。发明简述本发明涉及用于诊断、监测或预测前列腺癌或者前列腺癌进展状态的方法。具体而言，本发明涉及基于pde4d变体例如pde4d7的表达水平对前列腺癌患者的治疗选择的风险分层方法，以及用于确定前列腺癌患者的风险评分的诊断试剂盒。pde4d7是指环腺苷一磷酸(camp)家族(4)的环核苷酸磷酸二酯酶(pde)，同种型d，变体7。根据示例实施方案的一个方面，风险分层方法包括确定由磷酸二酯酶4d变体7(pde4d7)组成的单个标记基因相对于选自如下一组参考基因的标准化基因表达谱：人次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶1(hprt1)，微管蛋白-α-1b(tuba1b)，人pumiliorna结合家族成员(pum1)和人tata盒结合蛋白(tbp)及其组合。所述方法进一步包括基于标准化基因表达谱用评分函数确定预后风险评分，所述评分函数源自从已经监测前列腺癌的多个对象获取的多个生物样品的基因表达谱。所述方法可进一步包括基于预后风险评分和第二风险确定以确定组合预后风险评分。根据另一方面，诊断试剂盒包含至少一种引物和/或探针以确定至少一种磷酸二酯酶4d(pde4d)变体的表达水平，所述至少一种pde4d变体包括pde4d7，及包含至少一种引物和/或探针以确定至少一种参考基因的基因表达水平。所述试剂盒任选包括基于确定的表达水平计算风险评分的指令。任选地，所述指令存储在计算机程序产品上，当由计算机执行时进行如下方法，包括确定所述磷酸二酯酶4d变体7(pde4d7)相对于所述至少一个参考基因的标准化基因表达谱，及基于标准化基因表达谱用评分函数确定预后风险评分。任选地，指令存储在计算机程序产品上，当由计算机执行时基于预后风险评分和第二风险确定计算组合预后风险评分。另一方面，为前列腺癌对象提供治疗建议的方法包括确定得自所述对象的生物样品的基因表达谱。基因表达谱包括磷酸二酯酶4d变体7(pde4d7)的表达水平。使用选自hprt1、tuba1b、pum1和tbp的至少一种参考基因的表达水平标准化基因表达谱。基于标准化基因表达谱确定对象的预后风险评分。根据预后风险评分将所述对象分类为pde4d7风险组。基于pde4d7风险组，为所述对象提供治疗建议。所述方法还可以包括基于对象的预后风险评分和第二风险确定确定对象的组合预后风险评分。基于组合预后风险评分，将对象分类为风险组。基于风险组，为所述对象提供治疗建议。另一方面，计算机程序产品包括存储指令的永久记录介质，当在计算机上执行时使计算机执行包括如下的方法：计算磷酸二酯酶4d变体7(pde4d7)相对于选自如下的一组参考基因的标准化基因表达谱：人次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶1(hprt1)，微管蛋白-α-1b(tuba1b)，人pumiliorna-结合家族成员(pum1)和人tata盒结合蛋白(tbp)及其组合；以及基于基因表达谱与评分函数计算对象的预后风险评分。所述评分函数可以源自从已经监测前列腺癌的多个对象获取的多个生物样品的基因表达谱。所述方法可进一步包括基于预后风险评分和第二风险确定计算组合预后风险评分。第二风险确定是除了pde4d7风险评分(预后风险评分)之外的风险确定，例如其可以基于gleason评分。优选地，第二风险确定是国家综合癌症网络(nccn)分级，例如极低风险(vlr)、低风险(lr)、预后好中等风险(fir)、预后不好中等风险(uir)和高风险(hr)中的一或多个。组合预后风险评分可以通过使用源自已经监测前列腺癌的多个对象的回归函数确定。在任何上述方面的一些实施方案中，将基因表达谱转化为指示前列腺癌的存在和/或不存在和/或前列腺癌进展状态的至少一种前列腺癌pde风险评分(预后风险评分)。pde风险评分的引入为前列腺癌诊断或预后提供了良好预测。特别地，pde4d7风险评分可用于基于这个风险评分的测量水平对患有前列腺癌的对象进行分层，指示是否将这种对象置于主动监测(as)而非对于这些对象是标准治疗的主动治疗(例如手术、放射治疗等)。基因表达谱可以进一步包括一或多种其它pde4d变体的表达水平。例如，其它pde4d变体可包括pde4d1、pde4d2、pde4d3、pde4d4、pde4d5、pde4d6、pde4d8和pde4d9中的一或多种。基因表达谱可以是来自个体的生物样品例如来自个体前列腺的活检组织的基因表达谱。基因表达谱可以是通过将至少pde4d7变体的表达水平根据至少一个参考基因的表达标准化而获得的标准化基因表达谱。所述方法可以包括在标准化至少pde4d7变体的表达水平之前确定样品中一或多种参考基因的表达水平。参考基因可以选自人次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶1(hprt1)，微管蛋白-α-1b(tuba1b)，人pumiliorna结合家族成员(pum1)和人tata盒结合蛋白(tbp)及其组合，例如至少两种、或者至少三种或者所有这些基因。预后风险评分可基于标准化的包括pde4d7的表达水平的基因表达谱。基因表达水平可以通过使用一或多种引物和/或探针和/或一或多组引物和/或探针检测mrna表达而确定。基因表达水平可以通过基于扩增的方法和/或微阵列分析和/或rna测序而确定。基因表达谱的确定可包括对从生物样品中提取的rna进行实时定量聚合酶链式反应(rt-qpcr)。在其它实施方案中，基因表达水平通过rna测序、常规pcr(使用例如凝胶电泳的终点分析)或多重pcr确定。在rt-qpcr的情况中，基因表达谱的确定可包括确定pde4d7和所述至少一个参考基因的每一个的阈值循环(ct)值。预后风险评分的确定可包括使用所述至少一个参考基因的每一个的值以标准化pde4d7值。预后风险评分的确定可包括依据标准化数值的函数，例如线性函数计算风险评分。所述函数可基于获取生物样品后患者的结果而获得。可以使用至少一种引物和/或探针进行pcr，以测量选自hprt1、tuba1b、pum1和tbp的参考基因。对象的预后风险评分可以是预定范围内的值。所述方法可进一步包括基于预后风险评分或组合预后风险评分将对象分类为预定风险组之一。基于预后风险评分或组合预后风险评分可以存在至少两个或至少三个风险组。所述方法可以进一步包括如下至少一项内容：a)基于指定的风险组为对象提出治疗方案，其中至少两个风险组与不同的潜在疗法相关联；b)在前列腺手术之前或之后计算对象的疾病进展风险预测；和c)在前列腺手术之前或之后计算对象的治疗反应预测。在提出治疗方案的情况中，提出的治疗方案可以选自：a)至少部分前列腺切除术；b)选自放射治疗、激素治疗、化疗及其组合的主动治疗；和c)观察而不进行a)或b)。所提出的治疗方案可包括：前列腺手术，前列腺切除，化疗，放射疗法，激素疗法和有限或扩大的淋巴结切除，或其组合。基于指定风险组的提出的治疗方案可以不同于仅基于第二风险确定提出的治疗方案。所述方法和试剂盒可包含包括与至少一种pde4d变体的编码序列互补及可杂交的一或多种寡核苷酸探针的核酸阵列，所述pde4d变体选自pde4d1、pde4d2、pde4d3、pde4d4、pde4d5、pde4d6、pde4d7、pde4d8和pde4d9，及可进一步包括与至少一种参考基因互补及可杂交的一或多种寡核苷酸探针，所述参考基因选自tbp、hprt1、pum1和tuba1b，用于确定如本文所定义的风险评分。示例的实施方案的另一方面涉及pde4d7变体和参考基因在风险分层中的应用。本发明的另一方面涉及用于诊断、监测或预后前列腺癌或分层前列腺癌进展风险的计算机执行方法，包括如本文所定义的方法步骤。本发明的另一方面涉及一种计算机程序产品，包括其上存储指令的永久记录介质，当在计算机上执行时使计算机执行包括如下的方法：计算磷酸二酯酶4d变体7(pde4d7)相对于选自如下的一组参考基因的标准化基因表达谱：人次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶1(hprt1)，微管蛋白-α-1b(tuba1b)，人pumiliorna-结合家族成员(pum1)和人tata盒结合蛋白(tbp)及其组合，以及基于基因表达谱与评分函数计算对象的预后风险评分，所述评分函数源自从已经进行前列腺癌监测的多个对象获取的多个生物样品的基因表达谱。所述方法进一步可包括基于预后风险评分和第二风险确定计算组合预后风险评分。附图简述图1是示例说明对前列腺癌患者的治疗选择的风险分层方法的流程图；图2示出pde4d7的标准化基因表达谱(左)和pde4d7风险评分变换(右)；图3是在对全部患者群组(包括503名患者)的多变量cox回归分析后的危险比(hr)和95％置信区间(95％ci)的forest图，其中测试的临床终点是术后生化复发(bcr)的时间；图4示出对pde4d7风险评分组进行前列腺切除术后前列腺特异性抗原(psa)复发时间的kaplanmeier分析。图中还示出了每个风险评分组每20个月时间间隔处于风险中的患者(即男性)数量以及危险比的分组比较；图5示出全部患者群组(503名患者)的多变量cox回归分析后的危险比(hr)和95％置信区间(95％ci)的forest图，其中测试的临床终点是术后生化复发(bcr)的时间；图6示出多临床术后终点的危险比和95％置信区间(95％ci)的forest图，包括生化复发、挽救性放射治疗、挽救性雄激素剥夺治疗、临床复发、前列腺癌特异性死亡率和总死亡率；图7示出nccn风险组与pde4d7风险评分组的5年生化复发(bcr)风险图；图8示出nccn风险组与pde4d7风险评分组的10年临床复发(cr)风险图；图9示出nccn风险组与pde4d7风险评分组的10年前列腺癌特异性死亡率(pcsm)风险图。图10示出nccn风险组与pde4d7风险评分组的10年风险总死亡率(om)图。图11示出nccn临床风险组与pde4d7风险组中的风险进展矩阵。图12示出nccn预后好中等风险组(128名患者)中生化复发的活组织检查gleason评分的kaplan-meier分析。活组织检查gleason评分分为gleason等级组3+3(图中下线)和3+4(图中上线)。图中还示例说明了危险比(hr)的成对风险组比较。图13示出nccn预后好中等风险组(128名患者)中生化复发的pde4d7风险评分组的kaplan-meier分析。图中还示例说明了危险比(hr)的成对风险组比较。图14示出nccn预后不好中等和高风险组(164名患者)中生化复发的活组织检查gleason评分的kaplan-meier分析。活组织检查gleason评分分为gleason等级组3+3、3+4、4+3和≥4+4。图中还示例说明了危险比(hr)的成对风险组比较。图15示出对nccn预后不好中等&高风险组(164名患者)中生化复发的pde4d7风险评分组的kaplan-meier分析。图中还示例说明了危险比(hr)的成对风险组比较。图16示出nccn&pde4d7评分逻辑回归模型的校准曲线图，其基于在对完整5年随访的449名患者群组的hosmer-lemeshow测试之后的列联表预测手术后5年生化复发。图17示出nccn&pde4d7评分逻辑回归模型的校准曲线图，其基于在对完整5年随访的449名患者群组的hosmer-lemeshow测试之后的列联表预测手术后5年生化复发。图18示出在完整5年随访的患者群组(449名患者)中nccn&pde4d7评分逻辑回归模型的术后2年生化复发(bcr)的roc分析。图19示出在完整5年随访的患者群组(449名患者)中nccn&pde4d7评分逻辑回归模型的术后5年生化复发(bcr)的roc分析。图20示出在完整10年随访的患者群组(379名患者)中nccn&pde4d7评分逻辑回归模型的术后10年生化复发(bcr)的roc分析。图21示出作为pde4d7风险评分的函数的预测风险分析每nccn组，其揭示甚至在最低nccn临床风险组内不均匀的5年进展风险(bcr)分布。图22示出在5年完全随访的患者亚组(449名患者)中的生化复发(bcr)无病存活的kaplan-meier分析的结果。基于逻辑回归模型计算5年生化复发概率p定义四个风险类别：风险组1(0至<0.25；139名患者)，风险组2(0.25至<0.5；170名患者)，风险组3(0.5至<0.75；112名患者)，风险组4(0.75至1.0；28名患者)。发明详述示例实施方案涉及识别和使用与前列腺癌具有临床相关性的感兴趣的生物标记基因(也称为标记基因或goi(感兴趣的基因))的基因表达谱、特征或模式。特别地，所述方法使用得自生物样品的核酸例如生物标记基因的转录物的基因表达分析。这些标记基因的表达分析可用于提供前列腺癌pde4d7风险评分，以对达到某些临床结果的患者风险进行分层。更具体地，本发明描述了一种基于pde4d7表达谱确定风险评分的方法，已经发现所述方法提供了一种独特方式对发生特定手术前和手术后终点包括生化复发、临床复发、前列腺癌特异性死亡率和总死亡率的患者风险进行分层。pde风险评分为与前列腺癌患者的诊断、预后和治疗相关的个性化医疗提供了非常有用的参数。pde风险评分可以单独使用或与提供患者个人疾病状态或疾病阶段信息的其它方式和方法组合使用。医生和/或病理学家可以有利地使用pde风险评分以确认在诊断、识别和预后患者的其它方法中获得的结果。因此，本发明提供的方法和方式有助于建立更好的诊断、预后等，以发现对于患者的最佳治疗，以及避免由于副作用而导致风险的不必要的手术或其它治疗，且可以节省费用。如本文所用，术语“pde4d转录物变体”或“pde4d同种型”或“pde4d变体”涉及人磷酸二酯酶pde4d的任何pde4d剪接变体，即人磷酸二酯酶pde4d基因，例如pde4d1、pde4d2、pde4d3、pde4d4、pde4d5、pde4d6、pde4d7、pde4d8和pde4d9。术语“标记物”、“标记基因”、“goi”或“pde4d变体标记物”可互换使用，涉及如上文所定义的基因、遗传单位或序列(核苷酸序列或氨基酸或蛋白质序列)，其中当与对照水平比较、当与正常组织中的表达比较时，其表达水平在恶性或良性前列腺癌细胞或组织中或者在包括这种细胞或组织或其部分或片段的任何类型的样品中增加或降低。该术语还指所述遗传单元或序列的任何表达产物，特别是pde4d变体mrna转录物、由pde4d变体转录物或其片段编码的多肽或蛋白质，以及如上文所述的其同源衍生物。特别地，术语“标记物”、“标记基因”、“goi”或“pde4d变体标记物”是指人磷酸二酯酶pde4d即人磷酸二酯酶pde4d基因的任何pde4d剪接变体，例如pde4d1、pde4d2、pde4d3、pde4d4、pde4d5、pde4d6、pde4d7、pde4d8和pde4d9。术语“磷酸二酯酶4d1”或“pde4d1”涉及人磷酸二酯酶pde4d的剪接变体1，即人磷酸二酯酶pde4d1基因，例如ncbi参考序列nm_001197222.1定义的序列，具体如seqidno:1所示核苷酸序列，其相应于上述pde4d1转录物的ncbi参考序列的序列，以及涉及例如seqidno:2所示的相应氨基酸序列，其相应于编码pde4d1多肽的ncbi蛋白质登录参考序列np_001184151.1定义的蛋白质序列。术语“磷酸二酯酶4d1”或“pde4d1”还涉及扩增子，其可以由引物对pde1d1d2_正向(seqidno:3)和pde1d1d2_反向(seqidno:4)产生，及可以通过探针seqidno:5检测。术语“磷酸二酯酶4d2”或“pde4d2”是指人磷酸二酯酶pde4d的剪接变体2，即人磷酸二酯酶pde4d2基因，例如ncbi参考序列nm_001197221.1定义的序列，具体如seqidno:6所示核苷酸序列，其相应于上述pde4d2转录物的ncbi参考序列的序列，以及涉及例如seqidno:7所示的相应氨基酸序列，其相应于编码pde4d2多肽的ncbi蛋白质登录参考序列np_001184150.1定义的蛋白质序列。术语“磷酸二酯酶4d3”或“pde4d3”是指人磷酸二酯酶pde4d的剪接变体3，即人磷酸二酯酶pde4d3基因，例如ncbi参考序列nm_006203.4定义的序列，具体如seqidno:8所示核苷酸序列，其相应于上述pde4d3转录物的ncbi参考序列的序列，以及涉及例如seqidno:9所示的相应氨基酸序列，其相应于编码pde4d3多肽的ncbi蛋白质登录参考序列np_006194.2定义的蛋白质序列。术语“磷酸二酯酶4d4”或“pde4d4”是指人磷酸二酯酶pde4d的剪接变体4，即人磷酸二酯酶pde4d4基因，例如ncbi参考序列nm_001104631.1定义的序列，具体如seqidno:10所示核苷酸序列，其相应于上述pde4d4转录物的ncbi参考序列的序列，以及涉及例如seqidno:11所示的相应氨基酸序列，其相应于编码pde4d4多肽的ncbi蛋白质登录参考序列np_001098101.1定义的蛋白质序列。术语“磷酸二酯酶4d5”或“pde4d5”是指人磷酸二酯酶pde4d的剪接变体5，即人磷酸二酯酶pde4d5基因，例如ncbi参考序列nm_001197218.1定义的序列，具体如seqidno:12所示核苷酸序列，其相应于上述pde4d5转录物的ncbi参考序列的序列，以及涉及例如seqidno:13所示的相应氨基酸序列，其相应于编码pde4d5多肽的ncbi蛋白质登录参考序列np_001184147.1定义的蛋白质序列。术语“磷酸二酯酶4d5”或“pde4d5”还涉及扩增子，其可以由引物对pde4d5_正向(seqidno:14)和pde4d5_反向(seqidno:15)产生，及可以通过探针seqidno:16检测。术语“磷酸二酯酶4d6”或“pde4d6”是指人磷酸二酯酶pde4d的剪接变体6，即人磷酸二酯酶pde4d6基因，例如ncbi参考序列nm_001197223.1定义的序列，具体如seqidno:17所示核苷酸序列，其相应于上述pde4d6转录物的ncbi参考序列的序列，以及涉及例如seqidno:18所示的相应氨基酸序列，其相应于编码pde4d6多肽的ncbi蛋白质登录参考序列np_001184152.1定义的蛋白质序列。术语“磷酸二酯酶4d7”或“pde4d7”是指人磷酸二酯酶pde4d的剪接变体7，即人磷酸二酯酶pde4d7基因，例如ncbi参考序列nm_001165899.1定义的序列，具体如seqidno:19所示核苷酸序列，其相应于上述pde4d7转录物的ncbi参考序列的序列，以及涉及例如seqidno:20所示的相应氨基酸序列，其相应于编码pde4d7多肽的ncbi蛋白质登录参考序列np_001159371.1定义的蛋白质序列。术语“磷酸二酯酶4d7”或“pde4d7”还涉及扩增子，其可以由引物对pde4d7_正向(seqidno:21)和pde4d7_反向(seqidno:22)产生，及可以通过探针seqidno:23检测。pde4d7多肽也可以用引物对pde4d7-2_正向(seqidno:24)和pde4d7_反向(seqidno:25)检测，及可以通过探针seqidno:26检测。术语“磷酸二酯酶4d8”或“pde4d8”涉及人磷酸二酯酶pde4d的剪接变体8，即人磷酸二酯酶pde4d8基因，例如ncbi参考序列nm_001197219.1定义的序列，具体如seqidno:27所示核苷酸序列，其相应于上述pde4d8转录物的ncbi参考序列的序列，以及涉及例如seqidno:28所示的相应氨基酸序列，其相应于编码pde4d8多肽的ncbi蛋白质登录参考序列np_001184148.1定义的蛋白质序列。术语“磷酸二酯酶4d9”或“pde4d9”涉及人磷酸二酯酶pde4d的剪接变体9，即人磷酸二酯酶pde4d9基因，例如ncbi参考序列nm_001197220.1定义的序列，具体如seqidno:29所示核苷酸序列，其相应于上述pde4d9转录物的ncbi参考序列的序列，以及涉及例如seqidno:30所示的相应氨基酸序列，其相应于编码pde4d9多肽的ncbi蛋白质登录参考序列np_001184149.1定义的蛋白质序列。术语“磷酸二酯酶4d9”或“pde4d9”还涉及扩增子，其可以由引物对pde4d9_正向(seqidno:31)和pde4d9_反向(seqidno:32)产生，以及可以通过探针seqidno:33检测。术语“pde4d1”、“pde4d2”、“pde4d3”、“pde4d4”、“pde4d5”、“pde4d6”、“pde4d7”、“pde4d8”和“pde4d9”还包含分别与pde4d1、pde4d2、pde4d3、pde4d4、pde4d5、pde4d6、pde4d7、pde4d8和pde4d9示出高度同源性的核苷酸序列，例如与seqidno:1、6、8、10、12、17、19、27或29所示序列分别具有至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的核酸序列，或者与seqidno:2、7、9、11、13、18、20、28或30所示序列分别具有至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的氨基酸序列，或者编码与seqidno:2、7、9、11、13、18、20、28或30所示序列具有至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的氨基酸序列的核酸序列，或者由与seqidno:1、6、8、10、12、17、19、27或29所示序列具有至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的核酸序列编码的氨基酸序列。如本文所用术语“表达水平”是指可从特定数目的细胞或特定组织部分衍生的pde4d变体转录物和/或pde4d蛋白质的量，特别是可在标准核酸(例如rna)或蛋白质提取程序中获得的pde4d变体转录物和/或pde4d变体蛋白的量。合适的提取方法为本领域技术人员已知。如本文所用，术语“对照水平”(或“对照状态”)是指这样的表达水平，其可通过使用先前从已知其状况或疾病状态例如非癌、正常或良性前列腺肿瘤、晚期前列腺癌等的一或多个对象收集和储存的样品在与测试样品相同时间和/或相似或相当条件下确定。术语“疾病状态”或“癌性疾病状态”涉及非癌细胞状态和(包括)终末癌细胞状态之间任何状态或类型的细胞或分子条件。特别地，该术语包括在(和除外)非癌细胞状态和(包括)终末癌细胞状态之间生物体中不同癌性增殖/发展阶段或肿瘤发展水平。这些发展阶段可以包括由uicc定义的恶性肿瘤的tnm(肿瘤、结节、转移)分级系统的所有阶段，例如阶段0和i至iv。该术语还包括tnm阶段0之前的阶段，例如其中本领域技术人员已知的癌症生物标记物示出修饰的表达或表达模式的发展阶段。如上所述的表达水平可以是如上文定义的pde4d变体的表达水平。或者或另外，表达水平还可以是细胞中表达的任何其它合适基因或遗传元件的表达水平，例如参考基因的表达水平或参考基因组合的表达水平，例如人次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶1(hprt1)、微管蛋白-α-1b(tuba1b)、人pumiliorna结合家族成员(pum1)和人tata盒结合蛋白(tbp)的一或多种。在一个实施方案中，表达水平是针对参考基因组合确定的。术语“癌性”是指如本文所定义的癌性疾病状态。术语“非癌性”是指既不能检测到良性也不是恶性增殖的状况。用于检测的合适手段为本领域已知。术语“前列腺癌”是指男性生殖系统前列腺的癌症，其在前列腺细胞突变并开始失控增殖时发生。通常，前列腺癌与升高水平的前列腺特异性抗原(psa)相关。在本发明的一个实施方案中，术语“前列腺癌”涉及示出psa水平高于4.0的癌症。在另一个实施方案中，该术语涉及示出psa水平高于2.0的癌症。术语“psa水平”是指血液中psa浓度，单位为ng/ml。术语“非进行性前列腺癌状态”是指个体样品未示出指示“生化复发”和/或“临床复发”的参数值。术语“进行性前列腺癌状态”是指个体样品示出指示“生化复发”和/或“临床复发”的参数值。术语“生化复发”通常是指增加的psa复发生物学值，表明样品中存在前列腺癌细胞。然而，也可以使用可用于检测存在或疑似这种存在的其它标记物。术语“临床复发”是指存在指示肿瘤细胞存在的临床迹象，例如使用体内成像测量。术语“增加的”或“增加的表达水平”或“上调的表达水平”或“表达水平的增加”(可以同义地使用)表示待分析的状态例如可源自患者样品的状态和参考点(其可以是本领域技术人员已知的可得自任何合适前列腺肿瘤或癌症阶段的正常对照水平或癌性对照水平)之间的表达水平的增加。当pde4d变体基因表达例如待分析的生物样品中的与对照水平相比相差即增加例如5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％或50％以上，或者与对照水平相比是其至少0.1倍、至少0.2倍、至少1倍、至少2倍、至少5倍、或至少10倍或更多时，表达水平被认为是“增加的”。对照水平可以是正常对照水平或如上文定义的癌性对照水平。如果与癌性对照水平进行比较，则优选与正常对照水平的另外比较。这种另外的比较使得可以确定改变的趋势，例如可以观察到表达水平增加的量级和/或可以得出相应的结论。其可以与良性前列腺肿瘤比较，或者与健康组织或来自健康个体的样品比较。如本文所用，术语“监测前列腺癌”涉及例如在治疗过程期间或在某时间段期间，通常在2个月、3个月、4个月、6个月、1年、2年、3年、5年、10年或任何其它时间段伴随诊断或检测前列腺癌疾病或失调。术语“伴随”是指上文定义的疾病状态、特别是这些疾病状态的变化可分别通过将样品中pde4d变体标记物的表达水平与如上文定义的正常对照水平、特别是得自进行性肿瘤对照、非进行性肿瘤对照或健康对照的对照表达水平或者与已确立的例如独立确立的前列腺癌细胞或细胞系或在任何定期时间段(例如每周、每2周、每月、每2、、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月、每1.5年，每2、3、4、5、6、7、8、9年或10年)、在任何时间段内(例如2周、3周、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或20年)与细胞系的表达水平进行比较而检测。产生另外的对照水平的确立的例如独立确立的前列腺癌细胞或细胞系可以源自相应于癌症发展的不同阶段的样品，例如tnm分级系统的阶段0和i至iv。在一个实施方案中，该术语涉及伴随诊断的前列腺癌，特别是进行性或非进行性前列腺癌。所述监测还可以包括检测其它基因或遗传元件例如参考基因的表达。如本文所用术语“预后前列腺癌”是指例如在一段时间内、在治疗期间或治疗后预测经诊断或检测的前列腺癌的过程或结果。该术语还指确定对象从疾病中存活或恢复的可能性，以及预测对象的预期存活时间。具体而言，预后可包括确定对象在未来一段时间内存活的可能性，例如6个月、1年、2年、3年、5年、10年或任何其它时间段。术语“诊断”和“预后”也旨在包括预测和可能性分析。因此，作为标记物的pde4d变体可因此在临床上用于做出关于治疗方式的决定，包括治疗干预或诊断标准，例如疾病监测。根据本发明，可以提供用于检查对象状况的中间结果。这种中间结果可以与其它信息组合以帮助医生、护士或其它从业者诊断对象患有该疾病。或者，本发明可用于检测源自对象组织中的癌细胞，及为医生提供有用信息以诊断对象患有该疾病。如本文所用术语“参考基因”或“对照基因”是指任何合适的基因，例如选择的生物体中任何稳定表达和连续可检测的基因、基因产物、表达产物、蛋白质或蛋白质变体。该术语还包括基因产物，例如表达的蛋白质、肽、多肽以及其修饰的变体。因此，除非另有说明，术语参考基因还包括衍生自参考基因的参考蛋白质。还包括可从参考基因衍生的所有种类的转录物及其修饰或与其相关联的次级参数。或者或另外，其它参考参数也可用于参考目的，例如代谢浓度、细胞大小等。表达可以在相同样品中进行，即pde4d变体和参考基因的水平在同一样品中测定。如果在相同样品中进行测试，则可以进行如本文所述的单一检测或多重检测方法。为了进行多重检测，可以修饰引物和/或探针寡核苷酸的浓度。此外，可以改变例如缓冲剂、离子等其它成分的浓度和存在，例如与厂商的指导相比增加或减少。在一个具体实施方案中，可以确定一种以上参考基因或稳定表达基因的表达。例如，可以确定2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、30或更多种参考基因的表达。这些测量结果可以单独计算，也可以组合以获得平均表达指数。此外，可以确定和/或使用参考基因表达的模式作为后续步骤的基础。这种模式可以基于在某些癌症、特别是前列腺癌阶段或状态中基因的已知表达行为。对象例如待诊断、监测或预后前列腺癌或前列腺癌的进展状态的患者或个体是动物，例如哺乳动物，例如人。可以如本文所述在核酸水平、蛋白质水平或活性水平确定pde4d变体的水平。优选测定pde4d变体转录物和/或蛋白质的量。此外，可以确定样品中参考基因的水平。在一个实施方案中，对从个体获得的生物样品进行如本文所述的诊断、监测、预后、风险分层和提供推荐。术语“生物样品”或“得自个体的样品”是指通过本领域技术人员已知的合适方法从个体获得的任何生物材料。使用的生物样品可以以临床可接受的方式收集，例如以保存核酸(特别是rna)或蛋白质的方式收集。生物样品可包括机体组织和/或体液，例如但不限于血液、汗液和尿液。此外，生物样品可含有源自上皮细胞的细胞提取物或者包括上皮细胞的细胞群，所述上皮细胞如癌性上皮细胞或源自怀疑是癌性的组织的上皮细胞。生物样品可含有源自腺体组织的细胞群，例如样品可源自男性个体的前列腺。另外，如果需要，可以从获得的机体组织和体液中纯化细胞，然后将其用作生物样品。在一些实施方案中，所述样品是组织样品、尿液样品、尿沉渣样品、血液样品、唾液样品、精液样品、包含循环肿瘤细胞的样品、细胞外囊泡、含有前列腺分泌的外泌体的样品，或者细胞系或癌细胞系。在一个实施方案中，可以获得和/或使用活组织检查或切除样品。这种样品可包括细胞或细胞裂解物。在一个具体实施方案中，生物样品的内容物也可以进行富集步骤。例如，样品可以与例如用磁性颗粒功能化的特异于某些细胞类型例如前列腺细胞的细胞膜或细胞器的配体接触。由磁性颗粒浓缩的材料随后可用于如上或下文所述的检测和分析步骤。此外，细胞(例如肿瘤细胞)可以通过体液或液体样品例如血液、尿液等的过滤方法而富集。这种过滤方法还可以与基于如上文所述配体特异性相互作用的富集步骤组合。前列腺癌患者的管理强烈依赖于风险分析。国家综合癌症网络(nccn)根据治疗前参数确定了五种风险类别(极低风险，vlr；低风险，lr；预后好中等风险，fir；预后不好中等风险，uir；以及高风险，hr)，如表1和表2所示。表1：根据usnccn指南概括的前列腺癌患者的临床风险分层表2：风险评估参数lrirhr活检gleason分析678-10临床阶段ct1,ct2act2b,ct2c>ct3apsa<1010-20>20对于极低、低、中、高和极高风险的每个风险组，指南中提供了几种干预选择。尽管这个患者风险评估易于执行且基于普遍可用的临床数据，但其简单性也导致其主要缺点，即将患者分类为非重叠组而不是与临床风险分组无关的每个患者的个体风险。因此，推荐的治疗对于一个患者可能是理想的，但可能不适合同一临床风险组中的另一个患者。因此，本发明的一方面是使用如pde4d7的分子标记物为临床风险描述添加正交和独立的信息，以用于更分层的治疗选择。参考图1，示例了用于前列腺癌患者的治疗选择的风险分层方法。所述方法从s100开始。在s102，从诊断患有前列腺癌的第一组患者(个体)中的每一个患者获得生物样品，所述患者在获得生物样品后已经在一段时间例如至少1年、或至少2年、或大约5年监测前列腺癌。在s104，从得自第一组患者的每个生物样品获得至少一种标记基因(例如pde4d7)的基因表达谱，例如通过对从每个生物样品提取的rna进行rt-qpcr(实时定量pcr)。示例的表达谱包括pde4d7的表达水平(例如值)，其可以使用一组参考基因例如hprt1、tuba1b、pum1和/或tbp中的每一个基因的值进行标准化。在一个实施方案中，使用的唯一标记基因是pde4d7，使用的唯一参考基因选自hprt1、tuba1b、pum1和tbp，例如这些参考基因中的至少一种或至少两种或至少三种或全部。在s106，基于得自第一组患者的至少一些生物样品获得的标记基因(pde4d7)的基因表达谱以及得自监测的相应结果，确定设定预后风险评分的评分函数。在s108，从患者(个体)获得生物样品。所述患者可以是新患者或者是第一组患者之一。在s110，例如通过对生物样品进行pcr，获得所述至少一种标记基因(例如pde4d7)的基因表达谱。基因表达谱包括磷酸二酯酶4d变体7(pde4d7)和一种或多种参考基因的基因表达水平。合适的参考基因包括hprt1、tuba1b、pum1和tbp。在一个实施方案中，使用的唯一标记基因是pde4d7，使用的唯一参考基因选自hprt1、tuba1b、pum1和tbp，例如这些参考基因中的至少一种或至少两种或至少三种或全部。标记基因和参考基因与s104中使用的相同。在步骤s104和s110中可另外或替代使用的其它参考基因包括人肌动蛋白βmrna(actb)；人60s酸性核糖体磷蛋白p0mrna(rplp0)；聚合酶(rna)ii(dna导向)多肽a，220kda(polr2a)；β-2-微球蛋白(b2m)；及氨基乙酰丙酸-δ-合酶(alas-1)。在s112，使用导出的评分函数，基于基因表达谱确定患者的预后风险评分。在s114，可以基于预后风险评分将患者分类为预定义风险组之一。在s116，基于患者的风险组，可以为例如患者或其监护人、医生或另一医护人员提供治疗建议。这可以包括以下一或多项：a)基于指定的风险组为患者提出治疗方案，其中至少两个风险组与不同的治疗方案相关联，b)计算前列腺手术之前或之后患者的疾病进展风险预测，和c)计算前列腺手术之前或之后患者的治疗反应预测。示例的治疗方案包括至少部分前列腺切除术，选自放射治疗、化疗及其组合的主动治疗，以及单独观察，即不进行前列腺切除术或主动治疗(即主动监测)。所述方法在s118结束。示例的评分函数使得新患者可以基于其监测结果被分类为已经指定第一组患者的风险组之一。每个风险组可以与各自提出的治疗方案相关联，其侵袭性有所不同。每个提出的治疗方案可以基于指定为这个风险组的第一组患者的结果，且是预测提供不超过前列腺癌发展的阈值临床风险的最小侵袭性治疗方案。在一些情况中，与其它风险分析方法的情况例如使用gleason评分相比，这使得新患者可以被指定为与较低侵袭性建议治疗方案相关的风险组。在一个实施方案中，在s104、s110的基因表达水平通过使用一或多种和/或一或多组引物和/或探针检测mrna表达而确定。在所述方法的变型中，在s112基于预后风险评分和第二风险确定另外确定患者的组合预后风险评分。在s114，可以基于组合预后风险评分(而不是基于预后风险评分)将患者分类为预定义风险组之一。第二风险确定是除了pde4d7风险评分(预后风险评分)之外的风险确定，例如其可以基于gleason评分。优选地，第二风险确定是国家综合癌症网络(nccn)分级，例如极低风险(vlr)，低风险(lr)，预后好中等风险(fir)，预后不好中等风险(uir)和高风险(hr)之一或多个。组合预后风险评分可以使用源自已经监测前列腺癌的多个对象的回归函数确定。另一方面涉及用于诊断、监测或预后前列腺癌或分层前列腺癌的进展风险的计算机执行方法，包括如图1中所述的方法步骤。在本申请的上下文中，表述“用于诊断、监测或预后前列腺癌或分层前列腺癌的进展风险的计算机执行方法”是指这样的方法，其中软件算法计算风险评分并基于此提供对分析的患者的预后，其中这种方法使用在测量本文提及的基因的基因表达水平时获得的原始数据并使用下述等式将其转化为风险评分。图1中示例的方法的一或多个步骤可以在可以在计算机上执行的计算机程序产品中实施。所述计算机程序产品可以包括其上记录(存储)控制程序的永久性计算机可读记录介质，例如磁盘、硬盘驱动器等。常见的永久性计算机可读介质形式包括例如软盘、软磁盘、硬盘、磁带或任何其它磁存储介质、cd-rom、dvd或任何其它光学介质、ram、prom、eprom、flash-eprom或其它存储芯片或盒式磁带，或者计算机可读和使用的任何其它永久性介质。或者，所述方法可以在暂时性介质中实施，例如可传输的载波，其中控制程序使用如声波或光波之类的传输介质作为数据信号呈现，例如在无线电波和红外数据通信期间产生的那些。示例方法可以在一或多个通用计算机、专用计算机、编程微处理器或微控制器和外围集成电路元件、asic或其它集成电路、数字信号处理器、硬连线电子或逻辑电路例如独立元件电路、诸如pld、pla、fpga、图形卡cpu(gpu)或pal等可编程逻辑装置上执行。通常，能执行图1所示流程图的任何能执行有限状态机的装置可用于执行风险分层方法的一或多个步骤，用于前列腺癌患者的治疗选择。如将理解的，虽然所述方法的步骤可全部是计算机执行的，但是在一些实施例中可以至少部分手动执行一或多个步骤。计算机程序指令也可以加载到计算机、其它可编程数据处理装置或其它设备上，以使得在所述计算机、其它可编程装置或其它设备上执行一系列操作步骤，以产生计算机执行过程，由此使得在计算机或其它可编程装置上执行的指令提供执行在此指定的函数/行为的过程。术语“确定标记基因或goi的水平”或“确定基因表达水平”或“确定pde4d变体的表达水平”是指确定标记基因或goi或pde4d变体的表达产物的存在或量。因此，术语“标记基因或goi的水平”是指标记基因或goi的表达产物例如转录物的存在或量，和/或标记基因或goi的存在或量的确定。确定标记基因或goi的表达产物的存在或量可以通过本领域已知的任何手段实现。确定标记基因或goi的表达产物的存在或量可以通过测量核酸实现。因此，表达水平可以通过包括检测由基因编码的mrna的方法确定。例如，标记基因或goi表达的核酸水平的测量可以通过纯化得自样品的核酸分子(例如rna或cdna)，然后与本文上述定义的特异寡核苷酸探针杂交而评估。表达水平可以通过目测或通过合适装置进行比较。检测mrna或表达产物的方法为本领域技术人员已知。或者，标记基因或goi表达的核酸水平可以在dna阵列或微阵列方法中检测。通常，将衍生自待测患者的样品核酸进行加工和标记，例如用荧光标记进行标记。随后，这种核酸分子可用于与相应于示例标记基因的固定的捕获探针的杂交方法中。进行微阵列分析的合适方法为本领域技术人员已知。在标准设置中，dna阵列或微阵列包含固定的高密度探针以检测众多基因。所述阵列上的探针与标记基因序列的一或多个部分互补。通常，cdna、pcr产物和寡核苷酸可用作探针。基于dna阵列或微阵列的检测方法通常包括以下步骤：(1)从样品中分离mrna并任选将mrna转变为cdna，随后标记该rna或cdna。分离rna、将其转变为cdna和标记核酸的方法在微阵列技术手册中描述。(2)将步骤1的核酸与标记基因的探针杂交。来自样品的核酸可以用染料标记，例如荧光染料cy3(红色)或cy5(蓝色)。通常，对照样品用不同的染料标记。(3)检测来自样品的核酸与探针的杂交，并至少定性地及更特别定量确定样品中所研究的标记基因的mrna的量。样品和对照之间表达水平的差异可以基于信号强度的差异估算。这些可以通过合适的软件测量和分析，例如但不限于例如affymetrix提供的软件。对于相应于点印在dna阵列上的所用标记基因的探针数量没有限制。此外，标记基因可以由两种或更多种探针表示，探针与基因的不同部分杂交。针对每个选择的标记基因设计探针。这种探针通常是包含5-50个核苷酸残基的寡核苷酸。较长的dna可以通过pcr或化学方法合成。合成这种寡核苷酸并将其应用于基材上的方法为微阵列领域熟知。除了标记基因之外的基因也可以点印在dna阵列上。例如，表达水平不显著改变的基因的探针可以点印在dna阵列上，以标准化测定结果或者比较多个阵列或不同测定的测定结果。在一个实施方案中，标记基因或goi表达的核酸水平可以在逆转录感兴趣的转录物之后在定量rt-pcr方法中检测，例如在实时聚合酶链反应(rt-qpcr)方法中。通常，第一步，根据本领域技术人员已知的任何合适方法将转录物逆转录成cdna分子。随后可以基于如上所述获得的dna第一链进行定量pcr或实时pcr方法。在一个实施方案中，taqman或molecularbeacon探针作为这种类型的主要基于fret的探针可用于定量pcr检测。在这两种情况下，探针用作内部探针，其与位于感兴趣靶区域侧翼的一对相反引物联合使用，例如如上文定义的一组标记基因特异性寡核苷酸。在扩增靶区段后，探针可以在所述引物位点之间的识别序列处选择性地结合产物，从而产生与靶标频率增加相关的fret信号增加。用于定量pcr方法的taqman探针可包括如上定义的大约22-30个碱基的特异寡核苷酸，其在两端用fret对标记。通常，5'末端具有较短波长的荧光团例如荧光素(如fam)，3'末端通常用较长波长的荧光猝灭剂(例如tamra)或非荧光猝灭剂化合物(例如blackholequencher)标记。在一个实施方案中，用于定量pcr的探针、特别是如上文定义的探针，在与报告染料相邻的5'末端没有鸟嘌呤(g)，以避免在探针降解之后报告荧光猝灭。用于定量pcr方法的molecularbeacon探针可以使用fret相互作用以检测和定量pcr产物，每个探针具有5'荧光标记的末端和3'猝灭剂标记的末端。这种发夹或茎-环构型的探针结构可包括具有两个短的自结合末端的茎和具有大约20-30个碱基的长内部靶特异性区域的环。也可以用于本发明中的其它检测机制针对仅由环结构组装而没有短的互补茎区域的探针。也可以使用的定量pcr的另一种基于fret的方法是基于使用结合靶上相邻位点的两个杂交探针，其中第一个探针在3'末端具有荧光供体标记，第二个探针在其5'末端具有荧光受体标记。在一个具体实施方案中，基因表达水平通过基于扩增的方法和/或微阵列分析和/或rna测序确定。示例的基因表达谱是通过根据至少一种参考基因的表达标准化至少pde4d7变体的表达水平获得的标准化基因表达谱。表3示出参考基因的详细描述，包括其转录物id(ncbirefseq)和引物对和探针的相应氨基酸序列。表3还示出每个参考基因的有义引物和反义引物以及特异性结合扩增子的探针序列。表3：示例的引物和探针核酸序列在具体的实施方案中，预后风险评分基于标准化的基因表达谱，其包括至少pde4d7的标准化表达水平。在一些实施方案中，pde4d变体无一用作参考基因。换句话说，pde4d变体不用作标准化测量的表达水平的参考基因。表达结果可以根据本领域技术人员已知的任何合适方法标准化。通常，本领域技术人员已知的这种测试或相应公式用于标准化表达数据，以使得可以区分基因表达水平的实际变化和由于测量方法导致的变化。对于微阵列，robustmulti-arrayaverage(rma)可以用作标准化方法。标准化数值可以通过使用如下算式产生：n(cqgeneofinterest)＝mean(cqrefgene)-(cqgeneofinterest)，(1)其中n(cqgeneofinteres)是选择的感兴趣基因的标准化的基因表达值(定量循环，cq)；mean(cqrefgene)是参考基因pcrcq值的算术平均值；及cqgeneofinterest是感兴趣基因的pcrcq值。在特定实施方案中，pde变体和参考基因的表达水平通过实时pcr确定，如在此并入作参考的r.h.d.“humanphosphodiesterase4d7(pde4d7)expressionisincreasedintmprss2-ergpositiveprimaryprostatecancerandindependentlyaddstoareducedriskofpost-surgicaldiseaseprogression,”brjcancer,113,1502-1511(2015)所述(后文称作2015)。参考图2，在特定实施方案中，一旦确定并标准化pde4d7表达水平，可通过使用如下算式确定预后风险评分：pde4d7风险评分＝(((pde4d7_norm+a)*b)+1)，(2)其中“pde4d7风险评分”是基于患者样品的基因表达谱的预后风险评分，pde4d7_norm是标准化的pde4d7表达值(即n(cqgeneofinterest))，a和b是变量。在特定的实施方案中，a可以是大约6-8，例如6.7167499999999，b可以是0.4-0.45，例如0.420780231744713。因此，pde4d7风险评分可以是介于1.0-5.0之间的值。然后基于pde4d7风险评分，可以将pde4d7风险评分分类或归类为至少两个风险组之一。例如，可以有两个风险组，或三个风险组，或四个风险组，或四个以上预定义的风险组。每个风险组涵盖各自(非重叠)pde4d7风险评分范围。例如，一个风险组可包括1.0-2.0的所有pde4d7风险评分，另一个风险组包括2.0-3.0风险评分，再一个风险组包括3.0-4.0风险评分，再一个风险组包括4.0-5.0风险评分。在一些实施方案中，提出的治疗方案可基于预后风险评分和第二风险确定。例如，第二风险确定可以是由组织病理学确定的gleason评分。见例如sperling,“revisionsofthegleasongradingsystemmakeitmoreaccurate,”sperlingprostatecenter,2016。第二风险确定也可以是临床定义的进展阶段(ct值)、病理学定义阶段(pt值)、活组织检查gleason评分或分组、病理学gleason评分或分组、前列腺特异性抗原测量、前列腺特异性抗原密度测量或其组合。第二风险确定可以是除了pde4d7风险评分之外的不同风险确定的组合。例如，第二风险确定可以是nccn分级，例如极低风险(vlr)、低风险(lr)、预后好中等风险(fir)、预后不好中等风险(uir)和高风险(hr)之一。在特定实施方案中，基于指定的pde4d7风险组提出的治疗方案与仅基于第二风险确定的潜在提出的治疗方案不同。也就是说，基于指定的pde4d7风险组提出的治疗方案与基于不用pde4d7风险组的第二风险确定提出的治疗方案不同。在进一步的实施方案中，pde4d7风险组确定基于第二风险确定对结果和推荐的治疗方案进行分层。换句话说，pde4d7风险评分可以将患者识别为不需要主动干预(即主动治疗)，可以替代地进行主动监测，而单独的第二风险确定指示需要主动干预。或者，pde4d7风险评分可以将患者识别为需要主动干预而不是主动监测，而单独的第二风险确定则指示尚不需要主动干预。本发明另一方面涉及包含引物和/或探针的产品，以确定选自如下一组的至少一种磷酸二酯酶4d(pde4d)变体的表达水平：pde4d7，pde4d1，pde4d2，pde4d3，pde4d4，pde4d5，pde4d6，pde4d8和pde4d9，所述产品进一步包含确定选自hprt1、tuba1b、pum1、tbp的参考基因的基因表达水平的引物和/或探针，及其组合。在一些实施方案中，提供了包含一组核酸分子的组合物，每个核酸分子包含至少一种寡核苷酸引物和/或探针序列以分析pde4d变体的基因表达，及至少一种寡核苷酸引物和/或探针序列以分析参考基因的基因表达。在一些实施方案中，提供了核酸阵列，其包含与pde4d变体的编码序列互补和可杂交的一或多种寡核苷酸探针以及与参考基因互补和可杂交的一或多种寡核苷酸探针，以确定如本文所定义的预后风险评分。“微阵列”是离散区域的线性或二维阵列，每个区域具有在通常是固体支持物例如但不限于玻璃、塑料或合成膜的表面上形成的指定区域。微阵列上离散区域的密度通过在单个固相支持物表面上待检测的固定的寡核苷酸的总数确定，例如至少大约50/cm2、至少大约100/cm2、至少大约100/cm2、至少大约500/cm2，但是在一些实施方案中低于大约1,000/cm2。所述阵列可含有总共低于大约500、大约1000、大约1500、大约2000、大约2500或者大约3000个固定的寡核苷酸。如本文所用，dna微阵列是置于芯片或其它表面上的寡核苷酸阵列或寡核苷酸，用于与来自样品的扩增或克隆的寡核苷酸杂交。由于阵列中每个特定寡核苷酸组的位置是已知的，因此可以基于其与微阵列中特定位置的结合确定样品寡核苷酸的身份。“寡核苷酸”是核苷酸(核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸)的聚合形式。这个术语仅指分子的一级结构。因此，这个术语包括双链和单链dna和rna。其还包括已知类型的修饰，包括本领域已知的标记、甲基化、“加帽”、用类似物取代一或多个天然存在的核苷酸，及核苷酸间修饰如不带电荷的键连(例如硫代磷酸酯键，二硫代磷酸酯键等)，以及未修饰形式的寡核苷酸。术语“扩增”在广义上用于表示可以用dna或rna聚合酶酶促制备扩增产物。如本文所用，“扩增”通常是指产生所需序列、特别是样品的那些序列的多个拷贝的过程。“多拷贝”是指至少2个拷贝。“拷贝”不一定意味着与模板序列具有完美序列互补性或相同性。可以进一步使用本领域已知的任何测序方法鉴定goi的序列。在适当的情况下，术语“相应”可以指核酸分子与另一核酸分子具有大量的序列相同性。大量是指至少95％、通常至少98％、更通常至少99％，序列相同性使用blast算法确定，如altschul,etal.j.mol.biol.215:403-410,(1990)所述(使用公布的默认设置，即参数w＝4，t＝17)。扩增mrna的方法通常为本领域已知，包括逆转录pcr(rt-pcr)及u.s.6,794,141和pct/us01/50340中描述的那些。可以使用的另一种方法是定量pcr(或q-pcr)。或者，可以通过本领域已知方法将rna直接标记为相应cdna。通过依赖于过表达或表达不足的基因(或表达序列)的鉴定，一个实施方案包括通过样品细胞的mrna或其扩增或克隆形式(例如dna或cdna)与独特于特定基因序列的寡核苷酸的杂交而确定表达。这种类型的寡核苷酸可含有在其它基因序列中未发现的至少大约20个、至少大约22个、至少大约24个、至少大约26个、至少大约28个、至少大约30个或至少大约32个连续碱基对的基因序列。在前一句中使用的术语“大约”是指从所述数值增加或减少1。其它实施方案可使用在其它基因序列中未发现的至少或大约50个、至少或大约100个、至少大约或150个、至少或大约200个、至少或大约250个、至少或大约300个、至少或大约350个、或者至少或大约400个碱基对的基因序列的寡核苷酸。在前一句中使用的术语“大约”是指从所述数值增加或减少10％。这种寡核苷酸也可以称为寡核苷酸探针，其能与本文所述的基因序列或其独特部分杂交。在许多情况下，杂交条件是在大约55-65℃或更高温度下，大约30％v/v至大约50％甲酰胺和大约0.01m至大约0.15m盐用于杂交以及大约0.01m至大约0.15m盐用于洗涤的严格条件，或与其等同的条件。在其它实施方案中，可用于本发明的寡核苷酸探针可以与待测定其表达的标记基因序列具有大约或95％、大约或96％、大约或97％、大约或98％或者大约或99％的相同性。如上所述，使用blast算法确定相同性。还可以基于在如上所述的严格条件或与其等同的条件下与示例方法中使用的表达的标记基因杂交的能力描述这些探针。在许多情况下，序列是由标记基因编码的mrna，这些mrna的相应cdna，和/或这些序列的扩增形式的那些序列。在一些实施方案中，寡核苷酸探针固定在阵列、其它装置上或者定位探针的各个点中。根据本发明可以使用的合适标记包括放射性同位素、核苷酸发色团、酶、底物、荧光分子、化学发光部分、磁性颗粒、生物发光部分等。因此，标记是可通过光谱、光化学、生物化学、免疫化学、电学、光学或化学手段检测的任何组合物。术语“支持物”是指常规支持物，例如珠、颗粒、浸渍片、纤维、滤器、膜和硅烷或硅酸盐支持物，例如载玻片。在一些实施方案中，产品作为试剂盒提供，用于确定患有局部前列腺癌的对象的风险评分，所述试剂盒包含a)至少一种引物和/或探针，以确定至少一种磷酸二酯酶4d(pde4d)变体的表达水平，其中所述至少一种pde4d变体包括pde4d7，b)至少一种引物和/或探针，以确定至少一种参考基因的基因表达水平，和c)基于确定的表达计算风险评分的指令，例如在纸上或磁盘上。诊断试剂盒可含有一或多种试剂，使得可以特异性检测如上文所定义的标记基因或goi。诊断试剂盒的试剂或成分可以包含在一或多个容器或单独的实体中。试剂的性质由试剂盒意图用于的检测方法决定。此外，试剂盒可包括一定量的已知核酸分子，其可用于试剂盒的校准或作为内部对照。通常，检测标记基因或goi表达产物的诊断试剂盒可包含辅助成分，如pcr缓冲液、dntp、聚合酶、离子如二价阳离子或单价阳离子、杂交溶液等。这些成分为本领域技术人员已知且可以根据所进行的检测方法而变化。另外，试剂盒可包含说明书和/或可提供关于所得结果的相关性的信息。本发明另一方面涉及一种系统，包括上述产品和/或试剂盒以及上述计算机程序产品。在特定的实施方案中，所述系统、上述产品和/或试剂盒以及上述计算机程序产品可用于治疗前列腺癌。如下实施例只是示例说明本发明的各个方面，不意图限制本发明示例实施方案的范围。实施例用于构建前列腺癌的pde4d7风险评分的基因选择和群组样品为选择基因候选物以构建pde4d7风险评分，在超过500名患者的群组中检测pde4d7表达，并与初步治疗后的纵向临床和生物学相关的患者结果进行比较。从在2000年至2004年间相继手术的550名患者切除的前列腺收集各个代表性肿瘤区域的小块活检组织(大约1mm×2mm)。这个患者群组代表根据例如美国nccn前列腺癌指南定义的所有临床风险组的混合。在去除不符合通过qpcr量化生物标记的预定质量标准的样品以及去除术后接受辅助激素治疗的患者后，共503个患者样品符合分析条件，如表4所示。表4：研究患者群组的人口统计资料表中示出患者年龄、术前psa、活检中肿瘤百分比、前列腺体积和psa密度在群组中的最小值和最大值，而中位数和iqr值在括号中示出。对于nccn风险类别，表中示出每个风险组的患者数量。在术前病理学的情况中，示出活组织检查gleason等级组以及临床分期(按患者的数量百分比)。术后病理学由病理学gleason分级组、病理学分期、前列腺切除术后手术切缘状态、精囊和盆腔淋巴结的肿瘤侵袭状态(按患者的数量百分比)表示。随访表明所有患者术后数月的平均和中位数随访时间。结果类别说明了初次治疗后的累积5年和10年生化复发(bcr)和临床复发转移(cr)。所述治疗列出了手术后5年和10年开始挽救放射治疗(srt)或抢救雄激素剥夺治疗(sadt)。死亡率以前列腺癌特异性死亡率(pcsm)以及总死亡率(om)示出。实验室方法用于定量实时pcr以测量感兴趣基因以及参考基因的引物和探针如表3所述。本文使用的所有分子生物学方法先前在2015中描述。数据分析和统计学为了能在不同实验中比较qpcr数据，将pde4d7的cq值根据参考基因的平均cq值标准化，以根据算式(1)生成标准化的pde4d7表达值，其中使用的参考基因是hprt1、tuba1b、pum1和tbp。为了确定pde4d7与临床结果的相关性，通过线性转化(算式2)将标准化的pde4d7表达转变为pde4d7风险评分，如图2所示。然后，通过合并在1-2、2-3、3-4以及4-5之间所有pde4d7风险评分定义pde4d7风险类别。然后，针对各种可用的生物学和治疗相关结果测试pde4d7风险类别。为了进行统计分析，使用medcalc软件包(medcalcsoftwarebvba，ostend，belgium)。结果参考表5，在术后针对生化复发分别完成5年和10年随访的446和347名患者群小组中评估pde4d7风险评分的差异表达。作为参考，基于已知在前列腺中表达的另外两种pde4d转录物pde4d5和pde4d9确定另外两个预后风险评分。表5：在具有完整结果和术后5年(446名患者)或10年(347名患者)随访的患者群小组中确定pde4d5、pde4d7和pde4d9的差异表达进行的mann-whitneyu检测的结果如表5所示，pde4d7风险评分在有或没有5年或10年生化复发的患者之间明显差异表达；然而，pde4d5和pde4d9都不能区分患者群组的这两个小组。这表明pde4d7风险评分在区分临床结果方面的独特能力。参考表6和图3，单变量和多变量cox回归分析表明连续pde4d7风险评分与术后生化复发(bcr)时间的非常显著的相关性(hr＝0.5；95％ci＝0.4-0.7；p＝2.5e-07)。此外，当调整为已知预后术后临床参数时，pde4d7继续为回归模型增加显著独立值(hr＝0.5；95％ci＝0.4-0.7；p＝9.7e-06)。当使用最低pde4d7风险组(即pde4d7(1-2))作为参考时，具有较高pde4d7表达水平的pde4d7风险类别与pde4d7参考风险类别相比在多变量分析中示出生化复发的风险随着时间的推移而大幅下降(pde4d7(4-5)：hr＝0.1；95％ci＝0.1-0.5；p＝1.4e-04；pde4d7(3-4)：hr＝0.3；95％ci＝0.1-0.8；p＝1.4e-02)。表6：整个患者群组(503名患者)中生化复发的临床终点的连续和分类pde4d7风险评分的单变量和多变量cox回归分析，其中在多变量分析中pde4d7风险评分通过术后临床参数调整这通过对pde4d7风险类别进行的kaplan-meier分析证实，其中psa复发的时间作为临床终点，如图4所示。pde4d7的最高风险类别包括5年bcr概率低于5％的男性，而在pde4d7风险评分最低的患者组中，psa复发的几率增加至50％以上。值得注意的是，具有最低pde4d7风险评分的患者群组中所有bcr事件发生在手术后大约3.5年内，而在此时间段之后没有进一步的事件。参考表7和图5，当也调整为已知预后术前临床参数时，确定多变量分析中pde4d7风险评分的独立值。可以看出，与连续pde4d7风险评分的术前临床数据的多变量分析比较时，观测到相似结果。表7：在整个患者群组(503名患者)中生化复发的临床终点的连续和分类pde4d7风险评分的单变量和多变量cox回归分析，其中在多变量分析中pde4d7风险评分通过术前临床参数调整参考表8和图6，示出单变量分析中连续pde4d7风险评分与手术后临床终点而非生化复发时间的相关性，终点包括：开始挽救性放疗(srt)；开始挽救性雄激素剥夺疗法(sadt)；临床复发(cr)；前列腺癌特异性死亡率(pcsm)；和总体死亡率(om)。可以看出，pde4d7与危险比在0.2-0.5之间的所有终点的时间点显著负相关。此外，经历严重临床终点如转移(cr)或由于前列腺癌引起的死亡(pcsm)的可能性随着pde4d7水平的降低而增加。此外，pde4d7风险评分似乎与总体生存率显著相关。表8：在术后至临床终点的时间，单变量分析中连续pde4d7风险评分因此，如图3、5和6可见，不仅pde4d7在肿瘤组织中的表达与bcr等生物学结果具有显著负相关性，而且在调整到已知预后术前和术后临床参数范围时，这种负相关性示出在多变量建模中提供独立值。此外，pde4d7表达水平还可以预测其它临床终点，如挽救治疗的开始时间以及与疾病进展和癌症特异性死亡相关的终点。分层-临床定义风险组中pde4d7风险评分分析参考图7-10，示出了如前列腺癌nccn指南风险组定义示例的临床定义的风险组之上的pde4d7风险评分的附加值。将四个定义的pde4d7风险组与nccn风险组比较如下事项：手术后经历终点生化复发(bcr)的5年可能性(图7)；达到终点临床复发(cr)的10年可能性(图8)；达到前列腺癌特异性死亡率(csm)终点的10年可能性(图9)；以及达到总死亡率(om)终点的10年可能性(图10)。nccn风险组包括：(1)极低风险组和低风险组(vl&lr)；(2)预后好中等风险组(fir)；(3)预后不好中等风险组(uir)；和(4)高风险组(hr)。这些nccn风险组分别与4个pde4d7风险组进行比较，所述pde4d7风险组包括：(1)pde4d7(4-5)，(2)pde4d7(3-4)，(3)pde4d7(2-3)，和(4)pde4d7(1-2)。在图7-10中可以看出，虽然风险组增加有助于增加达到所研究终点之一的概率，但低风险模式的风险分布在四个风险类别中分别不同。这特别在图9和10中示出，其中随着nccn风险组的风险增加是非常线性的并且斜率增加不是非常陡峭。相反，在两个最高pde4d7风险类别(3-4和4-5)中的转移或前列腺癌相关死亡的10年风险很小，而pde4d7风险评分较低组(2-3和1-2)的斜率增加显著增加，在最低pde4d7风险类别中达到25％最终风险水平，而在nccn高风险组中则为10-15％。nccn风险组和pde4d7风险组之间的这些差异可以帮助将前列腺癌患者诊断分层为例如可以延迟立即主动干预及代之为主动监测处理的患者，以及不应该接受主动干预治疗的患者。换句话说，pde4d7风险评分和风险组可以帮助医疗服务提供者根据pde4d7风险评分提供的其它信息向患者推荐不同或替代疗法。也就是说，pde4d7风险评分可以帮助医疗服务提供者建议患者接受主动监测，而不是接受主动干预治疗，因为基于pde4d7，患者经历一个多个特定临床终点的风险很小或者低于特定阈值，即使在根据其它临床指标将患者分类为较高风险的情况下。参考图11，示出了四个nccn风险组与所有pde4d7风险类别的所有组合的5年bcr的可能性。正如之前的分析所预期的那样，代表最高pde4d7风险类别(4-5)的患者组与极低风险和低风险的nccn临床组相比，经历测量的纵向结果之一的可能性较少，反之对于最低pde4d7风险(1-2)患者群组与nccn临床高风险组相比亦然。值得注意的是，有一组以其肿瘤内高水平pde4d7表达定义的男性患者群组，其与临床极低和低风险组相比(分别为4.2％和9.5％)术后5年内bcr风险低50％以上。当仅考虑临床极低风险组时仍然如此(分别为4.2％和6.6％；未示出)。此外，这种高pde4d7表达群组由来自所有临床风险组的男性组成，包括预后不好中等风险组和高风险组。因此，如图11所示，pde4d7风险评分可以与第二风险确定例如nccn风险组组合使用，以确定推荐或建议的治疗或处理方案。此外，pde4d7风险评分的附加信息可以帮助对患者进行分层，以提供不同的、替代的或更合适的治疗方法。例如，如图17所示，有148名患者归类于nccnuir(预后不好中等风险)和hr(高风险)风险组。仅根据这个分析，这些患者可选择立即主动干预，因为5年bcr的可能性为34.4％和46.5％。然而，考虑pde4d7风险评分，可以对这些患者以区分其5年bcr的实际风险的方式进行分层。结果，5年bcr的可能性为14.3％的14名患者、5年bcr的可能性为10％的10名患者、甚至5年bcr的可能性为28.8％的59名患者可以选择主动监测而不是主动干预治疗，从而推迟主动干预治疗的许多严重副作用并改善这些患者的生活质量。换句话说，医疗服务提供者可能会建议这24或83名患者接受主动监测而不是主动干预，即使nccn风险组会建议他们应该接受一些主动干预治疗。参考图12-15，活检gleason评分与pde4d7风险类别在非常低和低风险(vl&lr)、预后好中等风险(fir)以及预后不好中等风险和高风险(ui和hr)临床风险亚组中的影响是通过对生化和临床复发时间的kaplan-meier生存分析测量的。在vl&l风险组(未示出)的情况中，pde4d7风险类别对于将患者亚组进一步分层为不同的风险组无显著影响。这可能表明这个组中的总体风险已经非常低，因此很难进一步对这个患者群组进行进一步亚分层。换句话说，临床低风险组(psa<10ng/ml，活检gleason≤3+3；ct≤t2)是一个基因组改变很少的独特组，其未来疾病侵袭风险很小，反映在5年生化复发的可能性<10％，10年进展为转移的可能性<1％，初次治疗后10年内没有前列腺癌特异性死亡的风险。然而，如图12和13所示，当分析预后好中等风险组时，显然活检gleason对这个组未进一步显著风险分层(图12，p＝0.19)，而pde4d7风险类别清楚地定义了不同纵向风险概况的患者子集(图13，p＝0.01)。相似地，如图14所示，对预后不好中等风险和高风险患者的分析示出，虽然活检gleason评分确实对患者的临床复发结果差异进行了分层，但这个参数主要指示手术后生化复发风险高的男性。对于活检gleason评分为4+4的小组男性而言尤其如此。相反，参考图15，pde4d7风险类别将患者亚分层为两个风险组，最高pde4d7评分(3-5)在术后10年内临床复发风险极小(114例患者仅1例；0.9％)。另一方面，所述事件在最低pde4d7风险类别(6例患者中2例)中在手术后20个月内发生，表明这个患者组不仅复发风险高(33.3％)，而且在发生复发的情况中是术后快速复发。因此，将pde4d7量化为前列腺癌患者的风险评分为临床参数定义的人群风险分层增加了独立和互补价值。特别地，与所有临床风险组中单独的临床信息相比，高水平的pde4d7表达可能能够为选择风险较低的患者提供额外的决策能力。同时，低pde4d7表达可有助于对如psa复发等终点迅速失败风险极高的患者进行重新分层。此外，如本文所揭示确定的pde4d7风险评分能将患者亚分层为不同的无进展存活风险，这是通过其它风险确定不能确定的。pde4d7风险评分与第二风险确定的组合本说明书中呈现的数据表明，pde4d7风险评分提供的疾病进展风险提供了对前列腺癌亚群的新见解，因此被设为与当前临床实践标准提供的风险互补(第二风险确定)。因此假设通过计算建模组合两种风险评分可以比单独使用任何单一评分更有效地预测长期疾病结果。为了评估这个假设，选择具有完整5年结果历史的449名患者亚群组(92个事件；20.5％)，生成逻辑回归模型以预测手术后5年生化复发风险。建模证明了pde4d7风险评分的独立预测值(优势比＝0.42；95％ci＝0.28-0.63；p<1.0e-04；表3)。用于预测所有449名患者的个体5年进展风险(bcr)的回归模型的logit函数是：logit(p)＝a+(b*lr)+(c*fir)++(d*uir)+(e*hr)+(f*pde4d7_score),(3)其中lr＝nccn低风险，fir＝nccn预后好中等风险，uir＝nccn预后不好中等风险，hr＝nccn高风险，a、b、c、d、e和f是权重，pde4d7_score是连续pde4d7风险评分。在特定实施方案中，a可以是大约(-0.5)-0.5，例如0.16，b可以是大约0.0-1.0，例如0.59，c可以是大约0.0-2.0，例如1.07，d可以是大约1.0-3.0，例如2.03，e可以是大约2.0-3.0，例如2.52，以及f可以是大约(-1.5)-(-0.5)，例如-0.87。在计算回归模型时，将值1插入患者所处的nccn风险类别的logit函数中，其它nccn风险类别插入值0。例如，如果患者被归类为nccn高风险，则在hr的logit函数中插入值1，对于每一lr、fir和uir插入值0。经历预定事件的患者的概率p是：p＝1/(1+e(-logit(p))(4)概率p提供基于pde4d7风险评分和第二风险确定在此是nccn分级(在下文中也是nccn&pde4d7风险评分)的组合预后风险评分。组合预后风险评分可以被分类或归类为至少两个风险组之一。例如，可以有两个风险组，或三个风险组，或四个风险组，或四个以上预定义的风险组。每个风险组涵盖相应范围的(非重叠)概率p。例如，风险组可包括从0.0到<0.1的所有概率p，另一个风险组包括从0.1到<0.25的p，另一个风险组包括从0.25到<0.5的p，以及另一个风险组包括从0.5到<1.0的p。表9示出逻辑回归模型的进一步详情。如上所述，作为模型的输入变量，pde4d7风险评分与nccn临床风险类别组合使用：疾病进展的极低风险(vlr)、低风险(lr)、预后好中等风险(fir)、预后不好中等风险(uir)和高风险(hr)。临床风险极低组被定义为参考组，即对于属于nccn临床风险类别vlr的患者，nccn&pde4d7风险评分仅通过等式(3)的权重a(即表中“常数”的回归系数)和等式(3)的加权连续pde4d7风险得分f*pde4d7_score(表中权重f是“pde4d7_score”的回归系数)计算。逻辑回归建模的各个参数在表中示出。表中给出了构建logit(p)函数的回归系数(权重)以及优势比、95％置信区间(95％ci)和p值。此外，表中还示出标准误差和wald统计信息。表9：预测术后5年生化复发的逻辑回归模型(449名患者)回归模型的测试示出事件组和无事件组中预期事件与观察事件的良好校准：图16示出nccn和pde4d7评分逻辑回归模型的校准曲线，用于基于对完成5年随访的449名患者群组进行hosmer-lemeshow测试(卡方3.9；p＝0.87)之后的列联表预测术后5年生化复发。该图示出在整个群组的十个十分位小组中初次治疗后5年内没有psa复发的观察和预期(即逻辑回归模型预测的)患者数。确定系数为0.9336，绘制回归线y＝截距+斜率*x(直虚线)的等式详情如下：截距＝0.7006，标准误差＝3.3621，95％ci＝-7.0525-8.4537，t＝0.2084以及p＝0.8401；斜率＝0.9804，标准误差＝0.09243，95％ci＝0.7672-1.1935，t＝10.6072以及p<0.0001。曲线虚线表示95％置信区间。图17示出nccn和pde4d7评分逻辑回归模型的校准曲线，用于基于对完成5年随访的449名患者群组进行hosmer-lemeshow测试(卡方3.9；p＝0.87)之后的列联表预测术后5年生化复发。该图示出在整个群组的十个十分位小组中初次治疗后5年内具有psa复发的观察和预期(即逻辑回归模型预测的)患者数量。确定系数为0.9291，绘制的回归线y＝截距+斜率*x(直虚线)的等式详情如下：截距＝0.2083，标准误差＝1.0895，95％ci＝-2.3041-2.7207，t＝0.1912以及p＝0.8532；斜率＝0.9774，标准误差＝0.09544，95％ci＝0.7573-1.1975，t＝10.2405以及p<0.0001。曲线虚线表示95％置信区间。然后进行roc(受试者工作特征)分析以计算2年、5年和10年auc(roc曲线下面积)分别为0.779、0.749和0.748：图18示出在具有完整5年随访的449名患者群组中nccn&pde4d7评分逻辑回归模型的术后2年生化复发(bcr)的roc分析。图中示出假阳性(敏感性)对假阴性(特异性)图的roc曲线。roc分析的统计详情如下：阳性组＝47(10.47％)，阴性组＝402(89.53％)，患病率＝10.5％，auc＝0.779，标准误差＝0.0334，95％ci＝0.738-0.817，z统计量＝8.368，p(区域＝0.5)<0.0001。图19示出在具有完整5年随访的449名患者群组中nccn&pde4d7评分逻辑回归模型的术后5年生化复发(bcr)的roc分析。图中示出假阳性(敏感性)对假阴性(特异性)图的roc曲线。roc分析的统计详情如下：阳性组＝92(20.49％)，阴性组＝357(79.51％)，患病率＝未知，auc＝0.749，标准误差＝0.0284，95％ci＝0.706-0.788，z统计量＝8.739，p(区域＝0.5)<0.0001。图20示出在具有完整10年随访的379名患者群组中nccn&pde4d7评分逻辑回归模型的术后10年生化复发(bcr)的roc分析。图中示出假阳性(敏感性)对假阴性(特异性)图的roc曲线。roc分析的统计详情如下：阳性组＝134(35.36％)，阴性组245(64.64％)，患病率＝未知，auc＝0.748，标准误差＝0.0259，95％ci＝0.701-0.791，z统计量＝9.549，p(区域＝0.5)<0.0001。如图21所示，作为pde4d7风险评分的函数的每个nccn临床风险类别的预测风险分析揭示了甚至在最低nccn临床风险组内的5年进展风险(bcr)不均匀分布。在该图中，将5年预测概率p针对每个个体nccn风险类别的pde4d7风险评分作图。基于每位患者的预测风险，定义了四个风险组，在初次治疗之后低可能性的5年(<10％)或10年(<15％)bcr(图22中风险组0至<0.1)，或者具有相当大的psa失败5年术后风险(>70％)(图22中的风险组(0.5至1.0))，事件中位数风险仅为27.1个月。风险组(0.25至<0.5)的中位数风险是149.7个月，而风险组(0至<0.1)和(0.1至<0.25)未达到中位数无进展存活。当在kaplan-meier分析中使用风险组(0至<0.1)作为参考时，风险组(0.1至<0.25)、(0.25至<0.5)和(0.5-1.0)的危险比分别是2.2(95％ci1.7-3.5)、4.3(95％ci2.8-6.6)和11.5(95％ci4.6-28.8)(图22，表10)。表10：临床终点无生化无复存活的kaplanmeier生存分析中nccn和pde4d7评分逻辑回归模型的危险比表讨论为基于每个患者评估个体风险，开发了基于nccn风险组和pde4d7风险评分的回归模型。所述回归模型示出pde4d7风险评分定义了目前nccn风险类别中个体风险的广泛重叠分布。无论对个体患者确定的nccn风险组如何，较高的pde4d7风险评分定义了较低的进展风险，而较低的pde4d7风险评分表明指定患者的进展性疾病的风险较高。最近，随机前列腺癌筛查试验中的主动监测群组的长期结果已经公布。这些结果表明，具有临床低风险疾病的男性在延期治疗方案下可能具有相当大的经历进展性疾病的风险。因此，作者质疑除了具有极低风险疾病的人之外的其它人是否有资格参加期待的管理策略。最近发表的protect研究的10年结果表明该试验在主动监测臂中相似的结论。虽然对于这些结果对目前实践的有效性存在争议，但他们可能提示只有风险最低的患者在延期治疗管理期间对于任何进展才是安全的。虽然临床标准的使用使得可以选择这种风险极低但是较小患者群组(例如在我们的群组中449名患者中的62名；13.8％)，但本发明人预期添加分子标记物以扩大这个极低风险患者组(例如当pde4d7风险评分与ncc风险类别组合时，我们群组中的449个中有122个，相应于27.2％)。如在本说明书和所附权利要求中所使用的，除非上下文另有明确规定，否则单数形式的“一”也包括相应的复数形式。术语“大约”和“近似”表示本领域技术人员理解仍确保涉及的所述特征的技术效果的精度间隔。该术语通常表示与指定数值的偏差为±20％，或±15％，或±10％，或±5％。应理解，术语“包含”不是限制性的。出于本发明的目的，术语“由...组成”被认为是术语“包含”的优选实施方案。如果在下文中将一组定义为包含至少一定数量的实施方案，则这意味着还涵盖仅由这些实施方案组成的组。此外，在说明书和权利要求书中所用术语“第一”、“第二”、“第三”或“(a)”、“(b)”、“(c)”、“(d)”等用于区分相似元素，不一定用于描述顺序或时间顺序。应理解，如此使用的术语在适当情况下可互换，本文描述的本发明实施方案能以不同于本文描述或示例的顺序操作。除非在本申请上文或下文中特别指出，在关于方法或用途的步骤的情况中，术语“第一”、“第二”、“第三”或“(a)”、“(b)”、“(c)”、“(d)”等是指在步骤之间无时间或者时间间隔连贯性，即所述步骤可以同时进行，或者在这些步骤之间可能存在数秒、数分钟、数小时、数天、数周、数月或甚至数年的时间间隔。应理解，本发明不限于本文所述的特定方法、方案、蛋白质、细菌、载体、试剂等，因为这些可以变化。还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并无意图限制本发明的范围，本发明的范围仅由所附权利要求限制。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。题目为2014pf01672_序列表_st25的所附序列表以其全部内容并入本文作参考。序列表<110>皇家飞利浦有限公司<120>基于人磷酸二酯酶4d变体7表达的风险评分<130>2016pf01363<150>pct/ep2016/061886<151>2016-05-26<150>ep15169788.5<151>2015-05-29<160>73<170>patentinversion3.5<210>1<211>7801<212>dna<213>homosapiens<400>1gtggtggccgcgcacccggccgcggctgattcattcacttcaagtgccgtgcagaaggct60cggcaggcggggcgggcgtggggccgcggctccgggttggggaccgaggagatccggctg120tggaccagacgctcctctgcggggcgggcacccaagcgcgctcgccaccccctcgccatc180cgctagagccgggctcctggactgggactcgggcccgccgcacagttgaaaagtcgcata240gtggtttttccgctcgcgtcgctgtgtgaaagttggctcgccgctctttgcacgccctcc300ctggaggccgacccgagacgccaagctggagagaccgtgcctc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