本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种醋酸优力司特的制备方法。
背景技术：
醋酸优力司特(ulipristal)，化学名称为(11b)-17-(乙酰氧基)-11-[4-(二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，主要用于治疗无防护性交或避孕失败后120h内紧急避孕，具有如下结构：
醋酸优力司特公开于美国专利us4954490中，合成醋酸优力司特的方法中，通常需要多步反应，并经过多次纯化操作，导致产率严重下降。在us5929262中公开的方法如下：
在wo2004078709a1中对醋酸优力司特的合成方法进行改进，经过多步骤分离和纯化，最终产率从us5929262的约12％提高约20％。
中国发明专利cn102295674a公开醋酸优力司特的制备方法，在说明书中公开每一步均无需纯化，直接用作下一步反应，其后续经过两次纯化操作，导致总产率较低，且使用如甲醇等毒性大的有机溶剂。
技术实现要素：
本发明通过合成工艺改进，克服现有技术需要多步合成醋酸优力司特导致总产率低，纯度差的缺陷。本发明一方面提供一种醋酸优力司特的制备方法，以化合物a为起始原料，包括以下步骤：
(1)将化合物a在乙酸，有机磺酸，三氟乙酸酐条件下转化为化合物b；所述有机酸为有机磺酸，包括但不限于烷基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸；反应溶剂优选二氯甲烷。
(2)将步骤(1)制备的化合物b在乙二醇，原甲酸三乙酯，有机酸酸条件下转化为化合物c，其中有机酸包括但不限于烷基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸；反应溶剂优选二氯甲烷。
(3)将步骤(2)制备的化合物c在六氟丙酮，双氧水，碱的条件下转化为化合物d，反应溶剂优选二氯甲烷；所述的双氧水为30％wt.；碱包括有机碱，或无机碱，有机碱包括但不限于吡啶、烷基胺，优选有机碱为吡啶；无机碱包括但不限于碱金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐。
(4)将步骤(3)制备的化合物d与格氏试剂反应，制备得到化合物e，反应溶剂优选二氯甲烷。格氏试剂可事先制备，制备方法可参考现有技术的常规方法。
(5)将步骤(4)制备的化合物e在酸性条件下反应得到化合物f，所述的酸为硫酸、盐酸、硝酸；优选盐酸；反应溶剂优选二氯甲烷。
(6)对化合物f进行重结晶，得到醋酸优力司特；
其中，本发明所述的方法中步骤(1)至步骤(5)至少有一个步骤的反应产物未经过分离纯化，直接用于下一步骤的反应；步骤(1)至步骤(5)优选至少两个步骤的反应产物未经过分离纯化，直接用于下一步骤的反应；步骤(1)至步骤(5)优选至少三个步骤的反应产物未经过分离纯化，直接用于下一步骤的反应；更优选地，步骤(1)至步骤(5)的反应产物均未经过分离纯化，直接用于下一步骤的反应。
本发明所述的方法中，在步骤(6)重结晶溶剂任选自乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、正戊烷、环己烷、正庚烷或其任意组合；优选重结晶溶剂为乙酸乙酯、正己烷、正庚烷或其任意组合；更优选重结晶溶剂为乙酸乙酯、正庚烷或其组合。
本发明所述的“未经过分离纯化”是指直接将未经纯化后处理的粗产物投入下步反应，经过数步免除纯化过程后再经分离纯化获取高纯度产物。无需经过柱色谱纯化过程，而通过过滤、打浆和重结晶等操作就能获得较高产率和纯度的目标化合物。本发明的制备方法不同于一锅反应，同时也与叠缩工艺有所区别，本发明的制备方法可以显著减少反应的后处理操作，且在反应过程中提高产率的同时，反应溶剂无需更换，循环使用，明显降低溶剂损耗。
具体实施方式
实施例1化合物b制备
3l三口瓶中加入对甲苯磺酸(129.15g，750mmol，1.5eq)，氮气置换三次，氮气保护下加入二氯甲烷(750ml)和乙酸(120.1g，2mol，4eq)，降温至-15℃，滴加三氟乙酸酐(10eq)，将化合物a(157.21g，500mmol，1eq)溶于二氯甲烷(800ml)中滴加，反应15分钟，将体系倾入无水乙酸钠水溶液中。静置分层收集二氯甲烷层，水层再用二氯甲烷萃取两次，水层用饱和碳酸钠溶液(540ml)调ph至7.0-7.2，静置分层，合并有机相，无水硫酸钠(250g)干燥，过滤，浓缩至反应时加入的溶剂体积，约1.6l，得化合物b的二氯甲烷溶液直接进入下一步反应。
实施例2化合物c制备
5l三口瓶中加入上述化合物b的二氯甲烷溶液，放入20℃水浴中，氮气置换三次，依次加入乙二醇(155.2g，2.5mol，5eq)、原甲酸三甲酯(132.65g，1.25mol，2.5eq)，加入对甲苯磺酸(4.3g，25mmol，0.05eq)，反应20分钟，向体系中加入1.75l饱和碳酸氢钠溶液，静置分层，水层再用400ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，浓缩至约1.6l体积，得化合物c的二氯甲烷溶液直接用于下一步反应。
实施例3化合物d制备
5l三口瓶中加入实施例2的化合物c的二氯甲烷溶液，降温至0℃加入吡啶(7.91g，100mmol，0.2eq)、三水六氟丙酮(66g，300mmol，0.6eq)，滴加30％过氧化氢溶液(141.7g，1250mmol，2.5eq)，室温搅拌反应约16小时，向体系中加入20％五水硫代硫酸钠水溶液，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次(400ml*2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至约1.6l体积，得化合物d的二氯甲烷溶液直接用于下一步反应。
实施例4化合物e制备
格氏试剂的制备：氩气保护下干燥的3l三口瓶中加入镁屑(36.5g，1.5mol，3eq)和无水四氢呋喃(100ml)，滴加n,n-二甲基-4-溴苯胺(300.1g，1.5mol，3eq)溶于无水四氢呋喃(1.7l)的溶液，搅拌下加热至30～60℃反应液轻微回流，镁屑消失后，自然冷却至室温，氩气保护下备用。
5l三口瓶中加入实施例3的化合物d二氯甲烷溶液，加入氯化亚铜(9.9g，100mmol，0.2eq)，氩气置换三次，滴加已制备的格氏试剂，在0℃反应20分钟，将体系倾入2.5l饱和氯化铵溶液，加入800ml二氯甲烷，搅拌20分钟，静置分层，水层再用1l二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化铵洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至约1.6l体积，得到化合物e的二氯甲烷溶液。
实施例5化合物f制备：
3l三口瓶中加入实施例4的化合物e的二氯甲烷溶液，降温-10～-5℃，滴加4n盐酸溶液(1l)，反应2～3小时，反应完全后，静置分层，取有机相，加入无水乙酸钠(400g)的水(1.2l)溶液，搅拌20分钟，收集有机层，浓缩至干，得化合物f粗产物273g。
实施例6化合物f纯化
1l烧瓶中加入273g化合f粗产物和180ml乙酸乙酯，加热至70℃，滴加正庚烷(540ml)，后降温搅拌1小时，过滤，用乙酸乙酯/正庚烷洗涤滤饼，45℃真空干燥24小时，得到白色固体化合物f：95.4g，总收率40.12％，hplc纯度99.6％，最大单个杂质含量0.04％。
本发明实施例并不是用来限定本发明，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，都可以利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改，因此，凡未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化及修饰，均属于本发明技术方案的保护范围。