本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种维格列汀中间体的制备方法。
背景技术：
维格列汀，英文名vildagliptin，化学名称：(s)-1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基四氢吡咯烷。是由瑞士诺华公司(novartis)开发的一类取代的吡咯烷类化合物，是具有选择性、竞争性、可逆的二肽基酶ⅳ(dpp-ⅳ)抑制剂。该药物通过与dpp-ⅳ结合形成dpp-ⅳ复合物而抑制该酶的活性，在提高glp-1(胰高血糖素样肽-1)浓度，促使胰岛b细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖，且对体重无明显影响。可用来治疗2型糖尿病，无论是单独用药还是和其他抗糖尿病药物联合使用，均能显著降低糖基化血红蛋白水平，具有良好的耐受性且无显著不良反应，是一个具有良好应用前景的糖尿病新药。2007年9月被欧盟批准低剂量用药，在巴西和墨西哥也已经被批准。目前列汀类药物在我国尚处在临床应用的初始阶段，但近几年取得了突飞猛进的进展，市场应用前景广阔。
其中，1-(2-氯乙酰基)脯氨酸是制备维格列汀的关键中间体，目前1-(2-氯乙酰基)脯氨酸都是以l-脯氨酸和氯乙酰氯为原料，在溶剂和碱性条件下进行高温回流反应，反应后得到1-(2-氯乙酰基)脯氨酸，反应需要大量溶剂，耗损严重，并且对环境不友好，因此，开发操作简便，反应条件温和，能耗低，产率高，适合大规模生产的方法是完全必要的。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题：针对维格列汀中间体1-(2-氯乙酰基)脯氨酸都需要在溶剂条件下进行高温回流反应，反应需要大量溶剂，耗损严重，并且对环境不友好，产率低的问题，提供了一种维格列汀中间体的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
本发明合成路线如下：
具体合成步骤如下：
(1)按摩尔比1:10～15，称取l-脯氨酸和氯乙酰氯，加入三口烧瓶中，在室温下搅拌混合；
(2)搅拌混合5～10min后向三口烧瓶中加入缚酸剂，在室温下搅拌反应3～5h，反应后减压蒸馏回收多余氯乙酰氯，将反应液倒入乙酸乙酯和蒸馏水，搅拌混合后静置分层，收集有机层，减压蒸馏回收乙酸乙酯，即可得到维格列汀中间体1-(2-氯乙酰基)脯氨酸。
所述的缚酸剂和l-脯氨酸的摩尔比为2～3:1，缚酸剂为三乙胺、醋酸钠、4-二甲氨基吡啶中一种。
本发明与其他方法相比，有益技术效果是：
(1)本发明将原料l-脯氨酸和氯乙酰氯进行反应，反应时无需加入其它溶剂，氯乙酰氯不仅作为原料参与反应，还可以作为溶剂使用，可有利于反应更充分的进行，并且避免引进其它杂质，加入缚酸剂，可及时中和反应产生的盐酸，缩短反应时间，并且提高收率，产品易于提纯，安全可靠；
(2)本发明与传统方法相比，无需大量溶剂，并且在室温下反应即可，降低能耗，并且对环境友好，优化了合成1-(2-氯乙酰基)脯氨酸的反应条件，对1-(2-氯乙酰基)脯氨酸的合成具有重大意义。
附图说明
图1是1-(2-氯乙酰基)脯氨酸的核磁共振氢谱图。
图2是1-(2-氯乙酰基)脯氨酸的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
按摩尔比1:10～15，称取l-脯氨酸和氯乙酰氯，加入三口烧瓶中，在室温下搅拌混合；搅拌混合5～10min后向三口烧瓶中加入缚酸剂，缚酸剂和l-脯氨酸的摩尔比为2～3:1，在室温下搅拌反应3～5h，反应后减压蒸馏回收多余氯乙酰氯，将反应液倒入乙酸乙酯和蒸馏水，搅拌混合后静置分层，收集有机层，减压蒸馏回收乙酸乙酯，即可得到维格列汀中间体1-(2-氯乙酰基)脯氨酸。缚酸剂为三乙胺、醋酸钠、4-二甲氨基吡啶中一种。
实例1
按摩尔比1:10，称取l-脯氨酸和氯乙酰氯，加入三口烧瓶中，在室温下搅拌混合；搅拌混合5min后向三口烧瓶中加入缚三乙胺，三乙胺和l-脯氨酸的摩尔比为2:1，在室温下搅拌反应3h，反应后减压蒸馏回收多余氯乙酰氯，将反应液倒入乙酸乙酯和蒸馏水，搅拌混合后静置分层，收集有机层，减压蒸馏回收乙酸乙酯，即可得到维格列汀中间体1-(2-氯乙酰基)脯氨酸，熔点为112.3℃，纯度为99.89％，收率为92.5％。
实例2
按摩尔比1:12，称取l-脯氨酸和氯乙酰氯，加入三口烧瓶中，在室温下搅拌混合；搅拌混合7min后向三口烧瓶中加入醋酸钠，醋酸钠和l-脯氨酸的摩尔比为2.5:1，在室温下搅拌反应4h，反应后减压蒸馏回收多余氯乙酰氯，将反应液倒入乙酸乙酯和蒸馏水，搅拌混合后静置分层，收集有机层，减压蒸馏回收乙酸乙酯，即可得到维格列汀中间体1-(2-氯乙酰基)脯氨酸，熔点为112.7℃，纯度为99.92％，收率为93.0％。
实例3
按摩尔比1:15，称取l-脯氨酸和氯乙酰氯，加入三口烧瓶中，在室温下搅拌混合；搅拌混合10min后向三口烧瓶中加入4-二甲氨基吡啶，4-二甲氨基吡啶和l-脯氨酸的摩尔比为3:1，在室温下搅拌反应5h，反应后减压蒸馏回收多余氯乙酰氯，将反应液倒入乙酸乙酯和蒸馏水，搅拌混合后静置分层，收集有机层，减压蒸馏回收乙酸乙酯，即可得到维格列汀中间体1-(2-氯乙酰基)脯氨酸，熔点为113.1℃，纯度为99.92％，收率为94.8％。